ES2199559T3 - Derivados de 2''-desoxi higromicina. - Google Patents

Derivados de 2''-desoxi higromicina.

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ES2199559T3 ES99909164T ES99909164T ES2199559T3 ES 2199559 T3 ES2199559 T3 ES 2199559T3 ES 99909164 T ES99909164 T ES 99909164T ES 99909164 T ES99909164 T ES 99909164T ES 2199559 T3 ES2199559 T3 ES 2199559T3
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en la que: R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 u - OR3; o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar =O, =N- OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3 o =CR4C(O)NR3R4; cada R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterociclo de 4- 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 5, dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)j- donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y - N(R7)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un anillo de benceno, un grupo cíclico saturado C5- C8 o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; los radicales -(CH2)t de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5; y los grupos R3 anteriores, excepto H, pero que incluyen cualquier anillo condensado opcional mencionado anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R5.

Description

Derivados de 2''-desoxi higromicina.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 2''-desoxi higromicina A que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo el ser humano, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos que pueden ser usados para tratar infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves, mediante la administración de los nuevos compuestos a los mamíferos, peces y aves que requieren tal tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir de la higromicina A. La higromicina A es un producto natural obtenido por fermentación, aislado por primera vez de Streptomyces hygroscopicus en 1953. Como antibiótico, la higromicina A posee actividad contra patógenos humanos y se informa que posee una potente actividad in vitro contra Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, que provoca la disentería. Varias referencias mencionan modificaciones semisintéticas de la higromicina A, incluyendo las siguientes: la derivatización de la cetona 5'' de la higromicina A para dar la 2,4-dinitrofenilhidrazona se menciona en K. Isono et al., J. Antibiotics 1957, 10, 21 y R.L. Mann y D.O. Woolf, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 120. K. Isono et al., Ibid, también mencionan la tiosemicarbazona en 5''; la reducción de la cetona 5'' de la higromicina A al alcohol 5'' se menciona en R.L. Mann y D.O. Woolf, ibid, así como en S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 y S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; los análogos de furanosa se mencionan en B.H. Jaynes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531 y B.H. Jaynes et al., J. Antibiot. 1992, 45, 1705; los análogos de anillos aromáticos se mencionan en S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289 y C.B. Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747; los análogos de enamida se mencionan en S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; los análogos de aminociclitol se mencionan en S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015 y en S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Los derivados de higromicina de la presente invención poseen actividad contra bacterias gram-negativas y gram-positivas y protozoos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
y a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, en la que:
R^{1} es H y R^{2} es -NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -OC(O)NR^{3}R^{4} u -OR^{3};
o R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =O, =N-OR^{3}, =CR^{4}R^{3}, =CR^{4}C(O)R^{3}, =CR^{4}C(O)OR^{3} o =CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4};
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CH_{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 5, dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)_{j}- donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y -N(R^{7})-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{3} cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un anillo de benceno, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; los radicales -(CH_{2})_{t} de los grupos R^{3} anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5; y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, pero que incluyen cualquier anillo condensado opcional mencionado anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R^{5};
cada R^{4} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{10};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -NR^{7}C(O)OR^{9}, -OC(O)R^{6}, -NR^{7}SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -S(O)_{j}(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -NR^{7}(CH_{2})_{m}(ariloC_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)_{j}-, donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y -N(R^{7})-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y otro de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{5} cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{6} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; y dichos grupos R^{5} alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{7}SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{7}C(O)OR^{9}, -NR^{7}C(O)R^{6}, -(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)_{j}- donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y -N(R^{7})-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y otro de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{6} cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; y los sustituyentes de R^{6} anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada R^{7} y R^{8} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{9} se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R^{6}, excepto H.
Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =N-OR^{3}, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido, terc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometilo, terc-butoxicarbonilo, -NR^{6}R^{7}, fenilo, ciclohexilo, carboxi, aminometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y feniltio.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =N-OR^{3} y R^{3} es -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, difluorometoxi, trifluorometilo, acetamido, terc-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilamino, -NR^{6}R^{7}, fenilo, ciclohexilo, carboxi, terc-butoxicarbonilaminometilo, aminometilo, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y feniltio.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es -NR^{3}R^{4}, R^{4} es H o metilo, y R^{3} es -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 2, y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es -NR^{4}C(O)R^{3}, R^{4} es H y R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}C(O)OR^{3} o =CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H, y R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) donde t es un número entero que varía entre 0 y 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno, y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, pero que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyente seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7} y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es-OR^{3}, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) donde t es un número entero que varía entre 1 y 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ciano, trifluorometilo, benciloxi y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es H, R^{2} es -OC(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H y R^{3} es -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) donde t es un número entero que varía entre 0 y 2 y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Los compuestos específicos preferidos de fórmula 1 incluyen los seleccionados entre el grupo compuesto por
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-fenilmetiloxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-fenilmetiloxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-piridinil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[ciclohexilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,4-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima;
\newpage
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-ciclohexilfenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-aminofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[[(4-aminometil)fenil]metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-(trifluorometoxi)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-feniltio)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-(metil(fenilmetil) amino-a-L-galacto-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-fenilamino-a-L-galacto-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-5-O-[(3,4-diclorofenil) metil]-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[ (ácido 5-metil-\beta-D-eritro-hept-5-(E)-enofuranuron-1-ílico) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, éster etílico;
5-Desoxi-5-[ [3-[4-[N-(furan-2-il) metil]-(5-metil-\beta-D-eritro-hept-5-(E)-enofuranuron-1-il-amida) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[3-(fenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(2-propen-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-metilfenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-(trifluorometil)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-5-O-[(4-clorofenil) metil]-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[difenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[ (2,6-didesoxi-5-fenilcarbamato-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-5-[(3,4-diclorofenil)metil] carbamato-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-feniltiaz-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-feniltiaz-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(2,4-difluorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(2,4-difluorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(3,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(3,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(2,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(2,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(3,5-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(3,5-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-diclorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-diclorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-clorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(fenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(fenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de dichos compuestos.
En una realización más específica, la presente invención incluye los siguientes compuestos:
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima;
\newpage
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima;
y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de dichos compuestos.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre una infección bacteriana, una infección protozoaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar un trastorno seleccionado entre una infección bacteriana, una infección protozoaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "tratar", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", según se usa en este documento, se refiere al hecho de tratar, según se acaba de definir "tratar".
Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, los términos o frases "infección (infecciones) bacteriana(s)", "infección (infecciones) protozoaria(s)" y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias" incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G, Corynebacterium diphteriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitación, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloramfenicol, tetracilinas y macrólidos; infecciones sin complicaciones de piel y tejidos blandos y abscesos, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos de los grupos C-F (estreptococos de colonias pequeñas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa-negativas, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (envenenamiento de alimentos y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad diseminada del complejo de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y arteriosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones protozoarias, y los trastornos relacionados con tales infecciones, que pueden tratarse o prevenirse en animales, incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del ganado porcino relacionada con la infección por A. pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp; enfermedad entérica del ganado porcino relacionada con la infección por Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; necrosis de las pezuñas del ganado bovino relacionada con la infección por Fusobacterium spp; verrugas vellosas del ganado bovino relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis del ganado bovino relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro del ganado bovino relacionado con la infección por protozoos (es decir, neosporium); infecciones en la piel y en los tejidos blandos en perros y gatos, relacionadas con la infección por S. epidermidis, S. intermedius, estafilococos coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas y protozoarias, y trastornos relacionados con tales infecciones, que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se mencionan en J.P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26ª Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
El término "halo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen radicales lineales o ramificados. Dicho grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Se entiende que para que dicho grupo alquilo incluya un doble o triple enlace carbono-carbono, se requieren al menos dos átomos de carbono en dicho grupo alquilo.
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El término "arilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo de 4 a 10 eslabones", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, seleccionándose cada uno entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo condensados con benceno y sistemas de anillo sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 eslabones es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 eslabones es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 eslabones es quinolinilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C).
La frase "sales farmacéuticamente aceptables", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que puede usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio, de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. En este aspecto, la invención incluye las dos configuraciones E y Z del grupo -OR^{3} conectado al nitrógeno, donde R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente como un radical oxima de la fórmula =N-OR^{3}. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos tales tautómeros y mezclas de los mismos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los representados en la fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente mediante la realización de los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones indicados más adelante, mediante sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente adquirible fácilmente.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y a procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas, mediante la administración de profármacos de los compuestos de la fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres, pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos, está unido covalentemente mediante un enlace amida o éster al grupo amino, hidroxi o carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácidos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos que se producen de forma natural designados comúnmente por símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
También están incluidos otros tipos de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden transformarse en amidas o ésteres alquílicos. Los radicales amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres pueden transformarse, usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. También se incluyen los profármacos de carbamato de los grupos hidroxi y amino, como son los profármacos de carbonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la transformación de grupos hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.
La introducción selectiva de cadenas laterales de profármaco puede realizarse sobre los grupos hidroxi de la molécula de núcleo de higromicina A. Por ejemplo, la sililación exhaustiva de los seis grupos hidroxi de la higromicina A puede realizarse, por ejemplo, con cloruro de terc-butil dimetilsililo. El sometimiento del derivado hexasililo a la acción de carbonato potásico en metanol a temperatura ambiente, elimina selectivamente el grupo sililo fenólico, permitiendo una modificación selectiva adicional en esa posición.
Descripción detallada de la invención
La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en los siguientes Esquemas.
Esquema 1
2 
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Esquema 1 (continuación)
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3 
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Esquema 2
4
Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente. Haciendo referencia al Esquema 1 ilustrado anteriormente, el compuesto de partida de fórmula 2 es higromicina A que puede prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, tales como mediante fermentación de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. La metil cetona sobre el azúcar de furanosa de la molécula de higromicina A puede existir en la configuración S (higromicina A) o en la configuración R (epi-higromicina) sobre el azúcar de furanosa. Cuando se usan los protocolos publicados como un modelo para la fermentación y recuperación de la higromicina A (Patente de Estados Unidos 3.100.176; Antibiotic Chemotherapy (1953) 3:1268-1278, 1279-1282), el producto de higromicina es una mezcla aproximadamente 3:1 de higromicina A (el epímero 4''-(S)), con la metil cetona orientada en posición beta en el azúcar de furanosa, como se muestra, y epi-higromicina. Se conoce en la bibliografía (Journal Antibiotics 33(7), 695-704, 1980) que la higromicina A pura se convertirá en epi-higromicina en soluciones alcalinas. Mediante el control cuidadoso del pH por debajo de 6,9 durante la fermentación, y el pH, temperatura y la exposición del disolvente durante el proceso de purificación, el producto final recuperado puede mejorarse a una relación de 14:1 de higromicina A:epi-higromicina. Usando este material, pueden prepararse isómeros sustancialmente individuales a partir de la 4''-(S) higromicina para su uso como moldes para una modificación sintética adicional.
La higromicina A enriquecida en el epímero 4''-(S) se produce por fermentación de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388, o mutantes del mismo, en un medio con el pH controlado a menos de 6,9, preferiblemente de 6,2 a 6,7, a lo largo de todo el proceso. El medio contiene fuentes asimilables de carbono, nitrógeno y oligoelementos, como resulta sabido por los especialistas en la técnica. La fermentación se realiza a una temperatura de aproximadamente 25-35ºC, preferiblemente a aproximadamente 29ºC. La fermentación se controla mediante cromatografía, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión. La incubación se continúa hasta que el rendimiento del compuesto alcanza un máximo, generalmente durante un período de aproximadamente 3 a 10 días, preferiblemente de 4 a 6 días.
La formación de epi-higromicina se minimiza durante el proceso de fermentación mediante el uso de un tampón acuoso (en lugar de agua no tamponada) y controlando el pH de las corrientes activas hasta aproximadamente 6,0. La formación de epi-higromicina también se minimiza mediante la minimización del tiempo durante el cual el material recuperado se somete a altas temperaturas. Así pues, cuando es necesario reducir las concentraciones de disolvente, se prefiere diluir las corrientes activas con el tampón acuoso y evitar el uso de evaporación rotatoria a temperaturas elevadas. También, como medio para evitar altas temperaturas, puede usarse un columna de resina para concentrar la solución activa antes de la etapa de purificación final, con el fin de reducir el volumen de solución que requiere ebullición. La etapa de purificación final en el proceso es la concentración de los trozos de activo a sólidos usando vacío y un baño a una temperatura de aproximadamente 35-50ºC. El período en el que la solución se somete a temperaturas elevadas puede minimizarse mediante ebullición en etapas.
Los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula 4. En este proceso, el compuesto de fórmula 3 (en la que X es un grupo protector como se describe más adelante), se prepara mediante la protección de todos los grupos hidroxi de la higromicina A, con la excepción del hidroxi en el carbono 2'' (C-2''), como sus éteres de sililo, usando un reactivo apropiado tal como cloruro de trietilsililo (TESCI), cloruro de trimetilsililo (TMSCI) o cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSI). El procedimiento preferido es 10 eq. de TBDMSCI e imidazol en N,N-dimetilformamida (DMF) a una temperatura de 25-40ºC durante 12-36 horas. El compuesto de fórmula 4 después se prepara por la eliminación del grupo hidroxi usando el procedimiento de Barton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1975, 1574. El procedimiento preferido en este caso es el procedimiento de Génu-Dellac et al., Carbohydrate Res. 1991, 216, 249.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar una oxima de la fórmula =NOR^{3}, en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante tratamiento del compuesto de fórmula 4 con una hidroxilamina de la fórmula R^{3}ONH_{2}, usando la base libre o sal de la hidroxilamina, preferiblemente la base libre de la hidroxilamina. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como metanol, con la adición de una base, tal como K_{2}CO_{3}, si se usa la sal, por ejemplo la sal HCl de la hidroxilamina, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y 65ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC. Los grupos protectores después se eliminan con ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina o una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). La hidroxilamina de fórmula R^{3}ONH_{2} puede prepararse usando uno o más procedimientos descritos en Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of Pharmaceutical Science (1969) 58, 138; y Chem. Pharm. Bull (1967) 15, 345.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar la cetona de fórmula =O, pueden prepararse mediante tratamiento del compuesto de fórmula 4 con ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina o una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), preferiblemente complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} es H y R^{2} es -NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, pueden sintetizarse mediante aminación reductora en el sitio C-5'' de la cetona del compuesto de fórmula 4. La combinación de R^{4}NH_{2} y el compuesto de fórmula 4 en un disolvente inerte y el tratamiento con un agente reductor tal como NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3} (Ac es acetilo) o NaCNBH_{3} proporciona el producto con R^{3} = H. Para convertir R^{3} en un grupo distinto de H, puede realizarse una segunda aminación reductora con un aldehído apropiado (o cetona) de la fórmula R^{3}C(O)H. Esto puede continuarse por una reacción de Eschweiler-Clark para introducir un grupo metilo como el sustituyente R^{3}. Para producir un grupo amida, tal como en el que R^{1} es H y R^{2} es -NR^{4}C(O)R^{3}, puede introducirse una amina de la fórmula -NHR^{4} como se ha descrito anteriormente y después puede introducirse un radical acilo de la fórmula -C(O)R^{3} mediante el tratamiento del intermedio con una forma activada de ácido carboxílico, tal como R^{3}COCl o R^{3}C(O)OC(O)R^{3}, o mediante el uso de un agente de acoplamiento de amida tal como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1,1'-carbonil-diimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Para todos los procesos anteriores, los grupos protectores se eliminan con ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina, o una fuente de fluoruro, tal como TBAF, como etapa final.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} es H y R^{2} es -NR^{4}C(O)R^{3}, donde R^{4} es H y R^{3} es como se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante el uso de la amina primaria obtenida por aminación reductora del compuesto de fórmula 4 con un equivalente de amonio, por ejemplo, mediante el uso de acetato amónico y cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. Como alternativa, esta amina primaria puede prepararse por medio de la correspondiente azida: (1) la cetona C-5'' del compuesto de fórmula 4 se reduce, por ejemplo con borohidruro sódico; 2) el alcohol resultante se transforma en el mesilato, por ejemplo, mediante la acción de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina; 3) el mesilato se desplaza por azida, por ejemplo usando azida sódica en DMF; y 4) la azida se reduce a la amina primaria usando, por ejemplo, trifenilfosfina seguido por hidrólisis acuosa.
La reacción de la amina primaria con una forma activada de R^{3}C(O)OH, por ejemplo, R^{3}C(O)Cl o R^{3}C(O)OC(O)R^{3}, proporciona la correspondiente amida. Como alternativa, pueden usarse reactivos de acoplamiento de amida con R^{3}C(O)OH, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), cianuro de dietil fosforilo (DEPC), DCC, CDI o EEDQ. Finalmente, se retiran todos los grupos protectores usando un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina o ion fluoruro, tal como TBAF.
Para incorporar un grupo R^{4} distinto de H, la amida mencionada anteriormente puede alquilarse después de proteger cualquiera de los grupos hidroxilo libres, por ejemplo, como éteres de sililo. La alquilación puede realizarse con una base y un agente alquilante, tal como hidruro sódico y un bromuro apropiado de la fórmula R^{4}-Br. Después se realiza la desprotección de los grupos hidroxilo con un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina o ion fluoruro, tal como TBAF.
Como alternativa, puede realizarse una aminación reductora sobre el compuesto de fórmula 4 con R^{4}NH_{2}, mediado por triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. La amina secundaria resultante puede acilarse como se ha descrito anteriormente, con una forma activada de R^{3}C(O)OH, o puede hacerse reaccionar con R^{3}C(O)OH usando un reactivo de acoplamiento de amida. Después se realiza la desprotección de los grupos hidroxilo como se ha descrito anteriormente.
Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} es H y R^{2} es -OR^{3}, donde R^{3} es un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, pueden prepararse mediante alquilación del correspondiente alcohol del compuesto de fórmula 5 (en la que X es un grupo protector como se ha descrito anteriormente) en la que R^{1} es hidroxilo y R^{2} es hidrógeno. En este proceso, el radical cetona C-5'' del compuesto de fórmula 4 se reduce usando un agente reductor apropiado, tal como borohidruro sódico. El alcohol C-5'' resultante después puede alquilarse con R^{3}-Z, donde Z es un grupo saliente tal como Cl, Br, I o metanosulfonato, en presencia de una base, tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico. Los grupos protectores después se eliminan con ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina o una fuente de fluoruro, tal como TBAF.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} es H y R^{2} es -OR^{3}, donde R^{3} es un radical heterocíclico o aromático, pueden prepararse por una reacción de Mitsunobu. El alcohol C-5'', preparado como se ha descrito anteriormente, se somete a una reacción de Mitsunobu con R^{3}OH, mediada por trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. El éter resultante después se desprotege como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, cuando R^{1} es H y R^{2} es -OR^{3}, donde R^{3} es un radical heterocíclico o aromático, el alcohol
C-5'' derivado del compuesto de la fórmula puede transformarse en un grupo saliente, por ejemplo derivado de bromuro o mesilato. El grupo saliente después puede desplazarse por R^{3}OH usando una base, tal como hidruro sódico, terc-butóxido potásico o carbonato potásico.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} es H y R^{2} es -OC(O)NR^{3}R^{4} pueden prepararse mediante reacción del alcohol C-5'' derivado del compuesto de fórmula 5 como se ha descrito anteriormente, con isocianato R^{3}NCO en tolueno a temperaturas de 40ºC a 100ºC, preferiblemente de 50-80ºC. La adición de dimetilaminopiridina y trietilamina a la reacción puede ser ventajosa. El producto de esta reacción, que tiene R^{4} igual a H, puede alquilarse para dar R^{4} igual a alquilo C_{1}-C_{10} mediante el uso de una base tal como hidruro sódico y un agente alquilante tal como un bromuro de la fórmula R^{4}-Br. La desprotección de los grupos hidroxilo después puede realizarse mediante el uso de un ion fluoruro, tal como TBAF.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}C(O)R^{3}, =CR^{4}C(O)OR^{3} o =CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante los correspondientes intermedios de éster \alpha, \beta-insaturados derivados de Wittig u olefinación de Horner-Emmons Wittig de la cetona C-5'' del compuesto de fórmula 4. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar (carbetoximetileno)-trifenilfosforano o (carbetoxietilideno)trifenilfosforano con el compuesto de fórmula 4 para proporcionar el éster etílico insaturado. La hidrólisis de este éster, por ejemplo, con hidróxido sódico, proporciona el correspondiente ácido carboxílico (compuesto de fórmula 5 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CHC(O)OH). En este momento, pueden protegerse los grupos hidroxi que se han liberado en la etapa anterior, por ejemplo, como sus éteres TES o TBDMS. Para preparar los ésteres descritos anteriormente, este ácido carboxílico puede esterificarse con R^{3}OH, por ejemplo mediante la acción de DCC y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), o CDI y una base catalítica tal como etóxido sódico. Después se realiza la desprotección de los grupos hidroxilo con un ácido, tal como el ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina o ion fluoruro, tal como TBAF.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, pueden formarse mediante el tratamiento del intermedio de ácido carboxílico anterior (compuesto de fórmula 5 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CHC(O)OH) con una amina de la fórmula R^{3}NH_{2} con el uso de un agente de acoplamiento de amida, tal como DCC, CDI, EEDQ, DEPC o EDC. Sobre el derivado protegido, puede introducirse R^{4} mediante alquilación, por ejemplo, con una base tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico y un agente alquilante tal como R^{4}-X, donde X es Br, Cl o metanosulfonato. Después se realiza la desprotección de los grupos hidroxilo como se ha descrito anteriormente.
La acetona de fórmula 1 (R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}C(O)R^{3}), puede prepararse mediante reacción directa de Wittig o Horner-Emmons del compuesto de fórmula 4 con, por ejemplo, el correspondiente reactivo R^{3}C(O)CHR^{4}-PPh_{3} (Ph es fenilo) o R^{3}C(O)CHR^{4}-P=O(OEt)_{2} (Et es etilo). Como alternativa, el compuesto de fórmula 5 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CHC(O)OH puede transformarse en la amida de Weinreb, por ejemplo, mediante tratamiento con CDI y N,O-dimetilhidroxilamina. Después, esta amida puede hacerse reaccionar con R^{3}-M, donde M es un ion metálico tal como Li o MgBr, para generar la cetona. El aldehído (estructura de cetona en la que R^{3} es H) puede prepararse mediante la reacción de la amida de Weinreb con una fuente de hidruro, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) o LiAlH_{4}.
Los compuestos de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}R^{3}, donde R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse por una reacción de Wittig o de Horner-Emmons del iluro de R^{4}-CH(PPh_{3})-R^{3} o R^{4}-CH(P=O(OEt)_{2})-R^{3} con el compuesto de fórmula 4. Los grupos protectores después pueden eliminarse como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, puede utilizarse como intermedio la cetona o aldehído de fórmula 5, en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}C(O)R^{3} y =CR^{4}C(O)H, respectivamente. Estos compuestos pueden conseguirse mediante reacción de Wittig o de Horner-Emmons con una sal de trifenilfosfonio oxigenada o fosforano, tal como Ph_{3}P-C(R^{3})OMe (Me es metilo). El éter de enol resultante puede hidrolizarse con ácido suave, tal como ácido acético o HCl diluido, para producir el aldehído o cetona. Después, el aldehído o cetona puede hacerse reaccionar con un derivado organometálico R^{4}-M, donde M es, por ejemplo, Li o MgBr, para proporcionar el correspondiente alcohol, que puede deshidratarse bajo la acción de cloruro de metanolsulfonilo para producir la correspondiente olefina. La desprotección como se ha descrito anteriormente después proporciona el compuesto de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}R^{3}.
El compuesto de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}R^{3}, donde R^{4} es arilo o heteroarilo y R^{3} no es igual a hidrógeno, puede prepararse usando un procedimiento catalizado por paladio. La conversión del compuesto de fórmula 5 en la que R^{3} es -CH(COR^{3}) en un éter de enol activado, por ejemplo, el triflato de enol, proporciona un intermedio que puede acoplarse en un proceso de Suzuki o de tipo Stille catalizado por paladio, con ácidos aril o heteroaril borónicos R^{4}B(OH)_{2} o especies de aril estaño, por ejemplo, R^{4}SnMe_{3} o R^{4}SnBu_{3} (Bu es butilo), para proporcionar los derivados de arilo insaturados. La desprotección como se ha descrito anteriormente después proporciona el compuesto final.
Los compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Todos tales isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros, se consideran parte de la invención.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc.. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene el alcóxido de metal alcalino o hidróxido de metal deseado y después la evaporación de la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino o hidróxido metálico juntos, y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que la reacción se completa y el rendimiento máximo del producto final deseado.
La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos se demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de cepas de patógenos definidas.
Ensayo
El ensayo descrito a continuación emplea la metodología y los criterios de interpretación convencionales y está diseñado para proporcionar la dirección de las modificaciones químicas que pueden producir compuestos con actividad antibacteriana contra organismos susceptibles y resistentes a fármacos que incluyen, pero sin limitación, resistencia a beta-lactama, macrólidos y vancomicina. En este ensayo, se monta un panel de cepas bacterianas para incluir una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de bacterias resistentes a antibióticos. El uso de este panel permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia y espectro de actividad. El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test-Sixth Edition; Approved Standard, publicado por las pautas de The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); para comparar las cepas se usa la concentración mínima inhibidora (MIC). Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones madre.
La actividad de los compuestos de la presente invención puede evaluarse de acuerdo con la técnica de replicador de Steers, que es un procedimiento convencional de ensayo de bacterias in vitro descrito por Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307.
La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede determinarse por estudios de protección animal convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica, habitualmente realizados en roedores.
De acuerdo con un modelo in vivo, los compuestos se evalúan con respecto a la eficacia en modelos de infección bacteriana aguda en ratones. Un ejemplo de uno de tales sistemas in vivo se proporciona como se indica a continuación. Los ratones (ratones CF1 machos y hembras; 18-20 g) se asignan a jaulas tras su llegada y se dejan aclimatar durante 1-2 días antes de situarse en el estudio. La infección aguda se produce mediante la inoculación intraperitoneal de bacterias (Staphylococcus aureus, cepa 01A1095) suspendidas en mucina gástrica estéril de cerdo al 5%. El inóculo se prepara como se indica a continuación: dejando crecer el cultivo durante una noche a 37ºC en agar con sangre, recogiendo el crecimiento superficial resultante con caldo de infusión cerebrocardíaca estéril y ajustando esta suspensión a una turbidez que cuando se diluye 1:10 en mucina gástrica estéril de cerdo al 5% produce una letalidad del 100%.
Los ratones (10 por grupo) se tratan por vía subcutánea, 0,5 horas y 4 horas después de la exposición. En cada estudio se incluyen controles no tratados apropiados (infectados pero no tratados) y positivos (vancomicina o minociclina, etc.). El porcentaje de supervivencia se registra después de un período de observación de 4 días; el valor DP_{50} (mg/kg/dosis calculada para proteger el 50% de los animales infectados) se determina por el procedimiento próbit.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse por las vías oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían entre aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) y aproximadamente
200 mg/kg/día en dosis únicas o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que va a tratarse y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 3 mg/kg/día a aproximadamente 60 mg/kg/día. Sin embargo, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de mamíferos, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo en el que se va a realizar tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos diluyentes orgánicos no tóxicos, etc.. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 5,0% y aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinil pirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en etanol o propilenglicol acuoso. También puede ser ventajoso el uso de un derivado de ciclodextrina, tal como la sal de sodio de \beta-ciclodextrina sulfobutil éter (véase la patente de Estados Unidos 5.134.127). Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica, y esto puede realizarse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como el ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o por vía oral en forma de una composición de brebaje.
Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación por liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poliácido láctico, poli(ácido glicólico), copolímeros de poliácido láctico y poli(ácido glicólico), poliépsilon caprolactona, poli(ácido hidroxi butírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o copolímeros anfipáticos en bloque de hidrogeles.
La presente invención se describe y ejemplifica adicionalmente en las preparaciones y ejemplos descritos a continuación. En las preparaciones y ejemplos "ta" significa temperatura ambiente, que es una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 25ºC.
Preparación 1
Se usaron cinco (5) ml de un lote congelado (almacenado a -80ºC en 20% de glicerol/80% de medio de inóculo) del cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 para inocular 1 l de medio de inóculo de higromicina (13 g/l de cerelosa de Corn Products Corp., 7 g/l de almidón de Hubinger, 3 g/l de sólidos de macerado de maíz de Roquette, 7 g/l de Amina YTT de Sheffield Brand Products NZ, 0,002 g/l de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O de Baker, 0,7 g/l de KH_{2}PO_{4}, 1,3 g/l de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 0,7 g/l de sulfato amónico, 1 gota/matraz de despumador de Dow Chemical P2000, 2 gotas/matraz de aceite de soja de Colfax, pH 7,0 antes del tratamiento en autoclave) en un matraz Fernbach de 2,8 l. El cultivo se desarrolló durante 3 días a 29ºC con agitación a 200 rpm en un agitador de desplazamiento vertical de 2 pulgadas (5,08 cm). Este cultivo desarrollado se usó para inocular 8 l de medio de fermentación de higromicina estéril (1 g/l de carbonato cálcico Albaglos, 5 g/l de amina YTT de Sheffield Brand Products NZ, 20 g/l de almidón de Hubinger, 10 g/l de harina de Archer Daniels Midland Nutrisoy, 1 ml/l de despumante de Dow Chemical P2000, 0,002 g/l de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O de Baker, 2 ml/l de aceite de soja de Colfax, 10 g/l de cerelosa, 5 g/l de NaCl, pH 7,0 antes del tratamiento en autoclave) en un recipiente fermentador de 14 litros (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) equipado con dos impulsores Rushton de 4,75 pulgadas (12,06 cm), con una distancia de 3,75 pulgadas (9,52 cm) entre ellos. El caldo se incubó a 29ºC con una velocidad de aireación de 8 l/minuto y con agitación a 800 rpm. Para minimizar la formación de epi-higromicina, el pH se mantuvo entre 6,5 y 6,9 durante 126 horas, y después de 6,2 a 6,6 con H_{2}SO_{4} (15%) durante el resto del ensayo. La fermentación se recogió después de un total de 143 horas de incubación. En este momento, la relación entre higromicina A y epi-higromicina era de 31:1.
Seis litros de caldo de la fermentación anterior se centrifugaron a 8000 rpm durante aproximadamente 15 minutos. Después de la centrifugación, se desechó el sedimento y el sobrenadante (a pH 6,4, que según el ensayo de HPLC contenía aproximadamente 4,12 gramos de actividad de higromicina A) se introdujo en una columna rellenada con 500 gramos de resina XAD-16 (Rohm and Haas (Philadelphia, Pennsylvania)). La resina previamente se había equilibrado con dos volúmenes de lecho de fosfato disódico 25 mM, pH 6,0 ("tampón"). Después de la carga, la columna se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón y 2 volúmenes de lecho de 80/20 tampón/metanol y la actividad se eluyó con 5 volúmenes de lecho de una mezcla 50/50 de tampón/metanol. Las porciones se ensayaron por HPLC y se reunieron las porciones que contenían la mayor parte de la actividad (2,730 gramos de higromicina A).
Una parte de este eluído XAD-16 (aproximadamente 800 mg de higromicina A) se diluyó en un 10% de metanol mediante la adición de 1,8 litros de tampón y se introdujo en una columna CG-161 de 100 ml (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)) que se había equilibrado con 4 volúmenes de lecho de una mezcla 90/10 de tampón/metanol. El producto se eluyó con 6 volúmenes de lecho de una mezcla 50/50 de tampón/metanol. Las porciones se ensayaron por HPLC y se reunieron las porciones activas. Las porciones reunidas se evaporaron hasta la sequedad y según el ensayo, los sólidos tenían una pureza de aproximadamente el 65% en peso. Una pequeña parte de estos sólidos se transfirió para el ensayo.
Se mezclaron aproximadamente 500 mg de los sólidos con 500 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Las dos capas se separaron y parte de la capa acuosa se secó para obtener sólidos que, según el ensayo, tenían una pureza de aproximadamente un 52% en peso. Estos dos sólidos (Nº 34945-280-1 y 281-1) se ensayaron por RMN y TLC y se observó que contenían actividad de higromicina A. Además, la RMN demostró una relación de higromicina A/epi-higromicina de aproximadamente 15:1.
Preparación 2
Se usaron cinco (5) ml de un lote congelado (almacenado a -80ºC en 20% de glicerol/80% de medio de inóculo) del cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 para inocular 1 l de medio de inóculo de higromicina (13 g/l de cerelosa de CPC International Inc, 7 g/l de almidón de Hubinger, 3 g/l de sólidos de macerado de maíz de Roquette,
7 g/l de Amina YTT de NZ, 0,002 g/l de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O de Baker, 0,7 g/l de KH_{2}PO_{4}, 1,3 g/l de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 0,7 g/l de sulfato amónico, 1 gota/matraz de despumador de Dow Chemical P2000, 2 gotas/matraz de aceite de soja de Colfax, pH 7,0, antes del tratamiento en autoclave) en un matraz Fernbach de 2,8 l. El cultivo se desarrolló durante 2 a 3 días a 29ºC con agitación a 200 rpm en un agitador de desplazamiento vertical de 2 pulgadas (5,08 cm). Dos fermentadores de acero inoxidable de quinientos galones (2273 litros) se cargaron con 380-400 galones (1727-1818 litros) del medio de fermentación de higromicina (1 g/l de carbonato cálcico de Mineral Technologies, 5 g/l de amina YTT de Sheffield Brand Products NZ, 20 g/l de almidón de Hubinger, 10 g/l de harina de soja de Archer Daniels Midland Co., 1 ml/l de despumante de Dow Chemical P2000, 0,002 g/l de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O de Baker, 2 g/l de aceite de soja de Colfax Inc.,
10 g/l de cerelosa de CPC International Inc. y 5 g/l de NaCl de Cargill). El medio se esterilizó con 20 psig
(138 kPa) de vapor durante 60 minutos en los fermentadores. Después, el medio se enfrió usando bobinas de refrigeración en los fermentadores y el pH se ajustó a 6,5-6,7. Las condiciones de los fermentadores se fijaron de forma que el caudal de aire fue de 0,566 m^{3} estándar por minuto, la temperatura fue de 28ºC, la presión de ventilación fue de 5 psig
(34,47 kPa) y el pH se mantuvo entre 6,5 y 6,7 con hidróxido sódico al 25% y ácido sulfúrico al 98%. Las velocidades de agitación en los dos fermentadores se variaron para mantener un nivel de oxígeno disuelto mayor del 20% de nivel de saturación, según se mide en el caldo inmediatamente antes de la inoculación. Tras fijar las condiciones de control en el fermentador, se reunieron cinco matraces de inóculo Fernbach de una forma estéril en un frasco aspirador de 8 litros. Este inóculo después se usó para la inoculación de un fermentador individual, nominal, de quinientos galones (2273 l) como se ha descrito anteriormente. Este procedimiento se repitió usando 4 litros de inóculo, de forma que un fermentador recibió cuatro litros de inóculo y el otro fermentador recibió cinco litros de inóculo. Cada fermentador funcionó durante aproximadamente 114 horas, después de lo cual se interrumpieron los fermentadores. El pH del caldo se ajustó a 6,3 usando ácido sulfúrico al 98% y se transfirió desde los fermentadores para su recuperación.
Los dos fermentadores mencionados anteriormente (pH = 6,3, con una relación entre higromicina A y epi-higromicina de aproximadamente 51:1) se filtraron en un sistema de filtración cerámico. El filtrado (1450 g A, 506 gal) se introdujo en una columna de resina XAD-16 de 70 galones (318 litros). Esta columna se había equilibrado previamente con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón fosfato trisódico a pH 6,0 ("tampón"). Después de la carga, la columna se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón y 2 volúmenes de lecho de 80/20 tampón/metanol. La actividad posteriormente se eluyó de la columna con 10 porciones (de aproximadamente 50 galones (227 litros) cada una) de una solución 50/50 de tampón/metanol. Las porciones activas (aproximadamente 1240 g A) se reunieron y diluyeron en una concentración final de metanol al 10% mediante la adición de 1200 galones (5455 litros) de tampón. El uso de dilución (en lugar de evaporación rotatoria) para reducir la concentración de metanol, permitió el uso de temperaturas inferiores, de forma que se minimizaran las cantidades de epi-higromicina, que tendían a aumentar a temperaturas superiores. La mitad de esta solución se introdujo en una columna CG-161 de 40 l (previamente equilibrada con 4 volúmenes de lecho de una solución de 90/10 tampón/metanol). Después de la carga, la columna se lavó con 4 volúmenes de lecho de una mezcla 80/20 de tampón/metanol y se eluyó con 5,5 volúmenes de lecho de una mezcla 50/50 de tampón/metanol. Después de la regeneración y re-equilibró de la columna, la segunda mitad de la actividad se introdujo en la columna y se eluyó como se ha descrito anteriormente. Las porciones reunidas de los dos ensayos (120 litros, aproximadamente 1051 gramos A) se diluyeron en metanol al 10% mediante la adición de tampón. Esto se volvió a introducir en la columna de resina CG-161 regenerada y re-equilibrada. Una vez adsorbida la actividad en la columna, se eluyó con 4 volúmenes de lecho de metanol. Esta etapa servía tanto para reducir las sales como para aumentar la concentración de la muestra antes de la evaporación final. Las porciones reunidas de la columna de CG-161 final se evaporaron hasta la sequedad para obtener un total de aproximadamente 1 kg A de actividad de higromicina A. la relación entre higromicina A y epi-higromicina en los sólidos finales fue de aproximadamente 14,5:1.
Procedimientos experimentales para los ejemplos
Preparación del compuesto de fórmula 3
Una solución de higromicina A (1 eq.) en dimetilformamida (DMF, 0,1 M) se trató con imidazol (10 eq) y cloruro de terc-butildimetilsililo (10 eq) a 35ºC durante 14-16 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Los extractos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El producto se obtuvo después de la cromatografía (EtOAc al 5-15%/hexanos).
Preparación del compuesto de fórmula 5
Se trató una solución del compuesto de la fórmula 3 (1 eq) en dicloroetano con feniltionocloroformiato (3 eq.), piridina (5 eq.) y dimetilaminopiridina (0,05 eq.) a temperatura ambiente durante 2-3 días. Después de este período, la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con HCl 0,5 N, con bicarbonato sódico saturado y después con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Después de la cromatografía (EtOAc al
5-10%/hexanos) se obtuvo el 2''-tionocarbonato deseado.
Se trató una solución del 2''-tionocarbonato anterior (1 eq.) en tolueno (0,1 M) con \alpha,\alpha'-azobis(isobutironitrilo)
(1 eq.) e hidruro de tri-n-butilestaño (3 eq.) a 90ºC durante 2 horas. La reacción se concentró y se cromatografió (EtOAc al 5-10%/hexanos) para proporcionar el compuesto 2''-desoxi deseado de fórmula 5.
\newpage
Preparación de los éteres de oxima. Ejemplos 1-30
Una solución del compuesto de fórmula 4 (1 eq.) en metanol (0,1 M) se trató con la hidroxilamina apropiada a 60ºC durante 30 minutos a 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se obtuvieron las oximas deseadas después de la cromatografía (generalmente EtOAc al 5-15%/(tolueno o hexanos)).
La eliminación de los grupos sililo se realizó mediante tratamiento de la oxima anterior con fluoruro de tetrabutilamonio (10 eq.) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, durante 12-24 h. La mezcla de reacción concentrada se pasó a través de un lecho de resina de intercambio iónico (35 g de resina Dowex 400 por g de material de partida) y posteriormente se obtuvo la oxima deseada en forma de una mezcla de los isómeros E y Z después de la cromatografía (generalmente metanol al 5-15%/cloroformo).
Como alternativa, la eliminación de los grupos sililo se realizó mediante la adición de una solución de tetrahidrofurano, piridina, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina (65 ml, 16,5 ml, 8,25 ml; respectivamente) a una solución a temperatura ambiente de la oxima anterior (6 mmoles) en tetrahidrofurano (98 ml). La reacción se continuó durante 24-96 h y se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico. La oxima deseada se obtuvo predominantemente en forma del isómero E después de la cromatografía (generalmente metanol al 5-15%/cloroformo).
En el caso del Ejemplo 10, el compuesto de la fórmula 4 se desprotegió por el procedimiento anterior de fluoruro de hidrógeno-piridina.
Preparación de reactivos de hidroxilamina para la síntesis de éteres de oxima. Ejemplos 1-30
La mayoría de los reactivos de hidroxilamina empleados estaban disponibles en el mercado (generalmente en forma de una sal de ácido), o se prepararon a partir del correspondiente alcohol o haluro por medio de los procedimientos señalados a continuación:
1) Preparación de hidroxilaminas protegidas con ftalimida
A partir del alcohol:
Se uso una reacción de Mitsunobu con azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para acoplar N-hidroxiftalimida y el alcohol del material de partida, de acuerdo con el procedimiento de E. Grochowski y J. Jurczak, Synthesis (1976) 682.
A partir del bromuro o cloruro:
Se realizó la reacción de N-hidroxiftalimida (1 equivalente) con el material de partida haluro (1,2-2 equivalentes) en solución de dimetil sulfóxido (DMSO) usando carbonato potásico (0,6-2 equivalentes) como base. Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente, generalmente mediante agitación durante una noche. El vertido de la mezcla de reacción en agua fría proporcionó un precipitado, que se filtró para dar la hidroxilamina protegida con ftalimida. En muchos casos, este material se desprotegió directamente; también pudo emplearse cromatografía en gel de sílice, usando mezclas de acetato de etilo-hexano, para purificar la hidroxilamina protegida con ftalimida.
2) Eliminación del grupo protector ftalimida para proporcionar la hidroxilamina
Se efectuó la desprotección de la hidroxilamina protegida con ftalimida mediante reacción con hidrato de hidrazina (1-2 equivalentes) en solución de etanol, a temperaturas que variaban entre la temperatura ambiente y la de reflujo, durante períodos que variaban entre 30 minutos y una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. Este producto bruto se recogió para la siguiente etapa tal cual o purificado adicionalmente. La mezcla del producto bruto con cloroformo, la eliminación de los sólidos por filtración y la eliminación del disolvente del filtrado, elimina la ftalhidrazida adicional. Como alternativa, el producto bruto se disolvió en ácido clorhídrico 1 N y se lavó con éter o acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con solución saturada de carbonato potásico y se extrajo con éter o acetato de etilo. El secado de las capas orgánicas finales y la eliminación del disolvente proporcionó el producto de hidroxilamina.
3) Preparación de 4-fenil-clorometiltiazol
Se preparó 4-fenil-tiazol-2-carbaldehído por un procedimiento análogo al de K. Inami y T. Shiba, Bull Chem Soc Jpn, 1985, 58, 352. El aldehído se redujo al correspondiente alcohol usando borohidruro sódico en etanol. El correspondiente clorometiltiazol se preparó mediante tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo (4 equivalentes) en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2-5 horas.
4) Preparación de alcoholes bencílicos \alpha-sustituidos
Se prepararon 1-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-etanol y otros derivados de feniletanol (ejemplos 11, 14, 15, 17, 18) mediante tratamiento del correspondiente fenil-carboxaldehído con bromuro de metilmagnesio (1 equivalente) en THF a temperatura ambiente. Después, éstos se convirtieron en los correspondientes bromuros de bencilo mediante tratamiento con HBr al 48% durante 1-4 horas.
Se preparó 1-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-carboxaldehído a partir de 3-cloro-2,6-difluorobenceno con diisopropilamida de litio y N,N-dimetilformamida en un procedimiento similar al de A.S. Cantrell, et al., J. medicinal Chemistry 1996, 21, 4261.
Se redujo 2,4-difluoropropiofenona (ejemplo 16) al correspondiente alcohol usando borohidruro sódico en etanol.
5) Preparación de O-arilhidroxilaminas
Los fenoles sustituidos se convirtieron en las correspondientes O-arilhidroxilaminas mediante el uso de mesitilenosulfonilhidroxilamina, como se describe por Y. Endo, K. Shudo y T. Okamoto, Synthesis 1980, 461.
Los compuestos específicos preparados de acuerdo con los procedimientos anteriores se ilustran en la siguiente tabla. En la tabla "Ej." significa ejemplo, "Estereo" significa estereoquímica de la oxima, "Peso Mol" significa peso molecular y "Esp. Mas." significa espectrometría de masas.
TABLA
5
Ej. Y Estéreo Peso Espec. Picos de ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
Mol. Masas
1 4-(clorofenil)metilo E 635 635,1 \delta = 7,34-7,24 (m, 5H),
7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91
(s, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
5,06 (s, 2H), 2,57-2,52 (m, 1H),
2,29-2,11 (m, 1H), 2,11
(d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H).
2 fenilmetilo E y Z 600,63 601,1 \delta = 7,36-7,24 (m, 6H),
7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91
(d, J = 3 Hz, 1H), 6,83
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84-5,83
(m, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,56-2,52
(m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H),
2,11 (s, 3H), 1,78 (s, 3H)
TABLA (continuación)
Ej. Y Estéreo Peso Espec. Picos de ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
mol. masas
3
6
E y Z 644,64 645,2 \delta = 7,24 (s a, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (s a, 1H), 6,86-6,73 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 5,90-5,82 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,6-2,5 (m, 1H), 2,3-2,2 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,77 (s, 1H). 4 3-(fluorofenil)metilo E 618,62 619,2 \delta = 7,29-6,78 (6m, 8H), 5,81-5,80 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,32-1,92 (m, 1H), 2,09 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H). 5
7
E y Z 642,67 643,2 \delta = 7,28-7,11 (m, 4H), 6,91-6,75 (m, 4H), 5,87 (d a, J = 3,9 Hz, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 3H), 2,11 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,80-2,00 (m, 2H). 6 5-benzofuranilmetilo E y Z 640,65 641,2 \delta = 7,52-7,39 (2m, 2H), 7,25-7,14 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,80-7,73 (m, 2H), 5,81-5,80 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,64-2,18 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). 7 (3-fluoro-4-metoxifenil)metilo E y Z 648,65 649,2 \delta = 7,24 (s a, 1H), 7,08-6,98 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 5,84-5,82 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H), 2,11 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H).
TABLA (continuación)
Ej. Y Estéreo Peso Espec. Picos de ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
mol. masas
8
8
E y Z 658,67 659,2 \delta = 7,24 (s a, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,84-6,73 (m, 4H), 5,84-5,83 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). 9 (2,4-dimetoxifenil)metilo E 660,7 661,2 \delta = 7,22 (s a, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,3 y 2,1 Hz, 1H), 6,41-5,47 (m, 2H) 5,82 (dd, J = 5,2 y 1,6 Hz, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,09 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H). 10 2''-desoxi-higromicina A E 495,49 496,2 \delta = 7,22 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,3 y 2,1 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 5,2 y 2,3 Hz, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (d, J = 1,5 Hz, 3H). 11 (3-fluorofenil)etilo E 632,65 633,2 \delta = 7,24-7,31 (m, 2H), 6,81-7,11 (m, 6H), 5,80-5,83 (m, 1H), 5,19-5,26 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,20-2,62 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1.46-1,49 (m, 3H). 13 (4-feniltiazil)metilo E 683 684,2 \delta = 7,85-7,89 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,23 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5 y 1,9 Hz, 1H), 5,39 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,86.
TABLA (continuación)
Ej. Y Estéreo Peso Espec. Picos de ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
mol. masas
14 (2,4-difluorofenil)etilo E 650,64 651,0 \delta = 7,27-7,38 (m, 1H),
7,22 (s a, 1H), 7,07
(dd, J = 12,2 y 8,5 Hz, 1H),
6,79-6,88 (m, 4H), 5,81-5,77
(m, 1H), 5,27-5,46 (m, 1H),
2,43-2,50 (m, 1H), 2,16-2,23
(m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,80
(2s, 3H), 1,45-1,47 (m, 3H).
15 (3,4-difluorofenil)etilo E 650,64 651,1 \delta = 7,24 (s a, 1H),
7,06-7,19 (m, 4H), 6,90
(d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,81-6,84
(m, 1H), 5,79-5,83 (m, 1H),
5,18-5,22 (m, 2H), 2,45-2,53
(m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H),
2,12 (s, 3H), 1,82 (2s, 3H),
1,45-1,48 (m, 3H).
16 1-(2,4-difluorofenil)propilo E 664,66 665,0 \delta = 7,25-7,29 (m, 1H),
7,22 (s a, 1H), 7,06
(dd, J = 14,8 y 8,3 Hz, 1H),
6,78-6,88 (m, 4H), 5,76-5,80
(m, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H),
2,42-2,49 (m, 1H), 2,16-2,23
(m, 1H), 2,10 (d, J = 1,2 Hz, 3H),
1,81 (2s, 3H), 1,70-1,92 (m, 2H),
0,85-0,91 (m, 3H).
17 (3,5-difluorofenil)etilo E 650,64 651,1 \delta = 7,22 (s a, 1H),
7,04-7,07 (m, 1H), 6,74-6,88
(m, 5H), 5,76-5,81 (m, 1H),
5,17-5,21 (m, 2H), 2,44-2,53
(m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H),
2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,82
(2s, 3H), 1,43-1,45 (m, 3H).
18 (3-cloro-2,6-difluorofenil)etilo E 685,08 684,9 \delta = 7,31-7,39 (m, 1H),
687,0 7,24 (s a, 1H), 7,02-7,06
(m, 1H), 6,79-6,94 (m, 4H),
5,74-5,79 (m, 1H), 5,58-5,66
(m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H),
2,18-2,24 (m, 1H), 2,11 (s, 3H),
1,79 (s, 3H), 1,59
(d, J = 6,8 Hz, 3H).
19 (3,4-difluorofenil)metilo E 636,6 635,0 \delta = 7,08-7,24 (m, 5H),
6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,83-5,85
(m, 1H), 5,04 (s a, 1H), 2,51-2,56
(m, 1H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,11
(d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H).
TABLA (continuación)
Ej. Y Estéreo Peso Espec. Picos de ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
mol. masas
20 (3,5-difluorofenil)metilo E 636,6 636,9 \delta = 7,23 (s a, 1H), 7,09
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90-6,94
(m, 3H), 6,78-6,84 (m, 2H),
5,83 (dd, J = 5,2 y 1,8 Hz, 1H),
2,52-2,57 (m, 1H), 5,07 (s, 2H),
2,24-2,29 (m, 1H), 2,11
(d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,82 (s, 3H).
21 (2,4-difluorofenil)metilo E 636,6 636,9 \delta = 7,37-7,43 (m, 1H),
7,22 (s a, 1H),
7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,86-6,91 (m, 3H),
6,81 (dd, J = 8,7 y 2,3 Hz, 1H),
5,81-5,83 (m, 1H), 5,08 (s a, 2H),
2,40-2,54 (m, 1H), 2,20-2,27
(m, 1H), 2,09 (d, J = 1,4 Hz, 3H),
1,75 (s, 3H).
22 (3-cloro-2,6-difluorofenil)metilo E 671,05 670,9 \delta = 7,38-7,44 (m, 1H),
673,0 7,21 (s, 1H), 7,03
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92-6,97
(m, 1H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
6,78 (dd, J = 8,5 y 1,8 Hz, 1H),
5,80 (dd, J = 5,3 y 1,8 Hz, 1H),
5,13 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 1H),
2,19-2,26 (m, 1H),
(d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H).
23 3-clorofenilo E 621,04 620,9 \delta = 7,14-7,24 (m, 4H),
622,2 7,01-7,08 (m, 1H), 6,92-6,97
(m, 1H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
6,84 (dd, J = 8.3 y 1,7 Hz, 1H),
5,95 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
2,62-2,68 (m, 1H), 2,28-2,35
(m, 1H), 2,11 (d, J = 1,1 Hz,
3H), 1,97 (s, 3H).
24 3-fluorofenilo E 604,59 605,0 \delta = 7,13-7,26 (m, 3H),
6,83-6,95 (m, 4H), 6,67-6,71
(m, 1H), 5,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
2,63-2,68 (m, 1H), 2,30-2,35
(m, 1H), 2,11 (s, 3H),
1,96 (s, 3H).
25 3,5-clorofenilo E 655,49 654,9 \delta = 7,11-7,21 (m, 4H),
657,0 6,99-7,01 (m, 1H), 6,81-6,89
659,0 (m, 1H), 5,89-5,91 (m, 1H),
5,89-5,91 (m, 1H), 2,61-2,66
(m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H),
2,09 (d, J = 1,4 Hz,
3H), 1,95 (s, 3H).
TABLA (continuación)
Ej. Y Estéreo Peso Espec. Picos de ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
mol. masas
26 (3,5-diclorofenil)metilo E 669,51 668,9 \delta = 7,24-7,32 (m, 4H),
670,8 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90
672,0 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,83
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,83
(d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,51-2,56
(m, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,22-2,29
(m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
27 (3-cloro-4-fluorofenil)metilo E 653,06 652,9 \delta = 7,41 (dd, J = 7,3 y 5,2 Hz, 1H),
655,1 7,24-7,26 (m, 1H), 7,22
(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,14
(dd, J = 8,5 y 7,1 Hz, 1H), 7,06
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,79-6,82
(m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,02
(s, 2H), 2,48-2,5 (m, 1H),
2,24-2,25 (m, 1H), 2,09 (d,
28 (3,4-diclorofenil)metilo E 669,51 668,9 \delta = 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
670,9 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
672,1 7,20-7,23 (m, 2H), 7,06
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80
(dd, J = 8,7 y 1,8 Hz, 1H),
5,81 (dd, J = 5,2 y 1,7 Hz, 1H),
5,03 (s, 2H), 2,48-2,54 (m, 1H),
2,20-2,27 (m, 1H), 2,09
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H).
29 (3-cloro-5-fluorofenil)metilo E 653,06 653,0 \delta = 7,21 (s a, 1H),
655,0 7,15 (br s, 1H), 7,04-7,08
(m, 2H), 7,00 (d a, 1H), 6,88
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81
(dd, J = 8,6 y 1,8 Hz, 1H),
5,81 (dd, J = 5,2 y 1,8 Hz, 1H),
5,05 (s, 2H), 2,49-2,55 (m, 1H),
2,09-2,27 (m, 1H), 2,09
(d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H).
30 (4-cloro-5-fluorofenil)metilo E 653,06 653,0 \delta = 7,36 (dd, J = 8,1 y 7,6 Hz, 1H),
654,9 7,22 (s a, 1H), 7,16
(dd, J = 10,0 y 2,0 Hz, 1H),
7,08 (d a, 1H), 7,05
(d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80
(dd, J = 8,6 y 1,9 Hz, 1H),
5,81 (dd, 1,7 y 5,2 Hz, 1H),
5,03 (s, 2H), 2,20-2,27 (m, 1H).
Los procedimientos sintéticos descritos a continuación también pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención.
Preparación de diversos materiales de partida de alcohol usados en la síntesis de hidroxilaminas
Los materiales de partida de alcohol pueden obtenerse por reducción de compuestos disponibles en el mercado más oxidados. El ácido 4-ciclohexil benzoico puede reducirse con hidruro de litio y aluminio (2,3 equivalentes) en tetrahidrofurano para proporcionar el correspondiente alcohol. El ácido 3-(4-clorofenil)propiónico puede reducirse al correspondiente alcohol usando diborano (1,1 equivalentes) en tetrahidrofurano, de 0ºC a temperatura ambiente durante 5 horas. El 3-trifluorometoxibenzaldehído, 3-cianobenzaldehído, benzofuran-2-carboxaldehído, 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído y 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído pueden reducirse a los derivados alcohólicos usando borohidruro sódico en tetrahidrofurano.
Puede tratarse sulfato de magnesio (4 equivalentes) en cloruro de metileno, con ácido sulfúrico concentrado
(1 equivalente), seguido por ácido 4-clorometilbenzoico (1 equivalente) y terc-butanol (5,1 equivalentes). La agitación durante una noche a temperatura ambiente proporciona el éster terc-butílico.
El ácido 4-amino-3,5-diclorobenzoico puede N-acetilarse mediante tratamiento con cloruro de acetilo (1,2 equivalentes) en dimetilformamida, a 90ºC, durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada puede verterse en agua enfriada, congelarse y filtrarse para producir el derivado de acetamida. La reducción del ácido carboxílico se efectuó con hidruro de litio y aluminio (2 equivalentes) en tetrahidrofurano a 0ºC durante 2 horas, y produjo N-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-fenil)acetamida.
Los grupos amino del 3-amino-bencil alcohol y del 4-amino-bencil alcohol pueden protegerse como los derivados N-terc-BOC, mediante tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) a reflujo, hasta que se consuma el compuesto amino de partida.
La reacción de 4-fluorobenzoato de etilo con piperidina (3 equivalentes) en acetonitrilo, puede realizarse a reflujo durante 4 días. La dilución de la mezcla de reacción enfriada con varios volúmenes de agua proporciona un precipitado, que puede filtrarse para proporcionar 4-(piperidin-1-il)benzoato de etilo. La reducción del éster con hidruro de litio y aluminio (2 equivalentes) en tetrahidrofurano proporciona el correspondiente alcohol.
El 5-hidroximetilbenzofurano puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de K. Hiroya, K. Hashimura y K. Ogasawara, Heterocycles (1994) 38, 2463.
El 2-fenilpirimidina-5-carboxaldehído puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de J.T. Gupton, J.E. Gall, S. W. Riesinger et al., J. Heterocyclic Chemistry (1991) 28, 1281. El aldehído puede reducirse al correspondiente alcohol usado borohidruro sódico en metanol.
En la solicitud de patente provisional de Estados Unidos titulada "Hygromycin A derivatives" (número de expediente del mandatario PC 10057), mencionada anteriormente, se describen otros procedimientos que pueden seguirse para preparar los diversos compuestos de la presente invención.

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula
9
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en la que:
R^{1} es H y R^{2} es -NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -OC(O)NR^{3}R^{4} u -OR^{3};
o R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =O, =N-OR^{3}, =CR^{4}R^{3}, =CR^{4}C(O)R^{3}, =CR^{4}C(O)OR^{3} o =CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4};
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CH_{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 5, dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)_{j}- donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y -N(R^{7})-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{3} cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un anillo de benceno, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; los radicales -(CH_{2})_{t} de los grupos R^{3} anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5; y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, pero que incluyen cualquier anillo condensado opcional mencionado anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R^{5};
cada R^{4} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{10};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -NR^{7}C(O)OR^{9}, -OC(O)R^{6}, -NR^{7}SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -S(O)_{j}(CH_{2})_{m}(ariloC_{6}-C_{10}), -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -O(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -NR^{7}(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)_{j}-, donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y -N(R^{7})-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y otro de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{5} cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{6} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; y dichos grupos R^{5} alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{7}SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{7}C(O)OR^{9}, -NR^{7}C(O)R^{6}, -(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{m}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O)_{j}- donde j es un número entero que varía entre 0 y 2, y -N(R^{7})-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y otro de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{6} cicloalquilo, arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; y los sustituyentes de R^{6} anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada R^{7} y R^{8} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{9} se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R^{6}, excepto H.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar
=N-OR^{3}, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido, terc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometilo, terc-butoxicarbonilo, -NR^{6}R^{7}, fenilo, ciclohexilo, carboxi, aminometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y feniltio.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar
=N-OR^{3} y R^{3} es -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, acetamido, terc-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilamino, -NR^{6}R^{7}, fenilo, ciclohexilo, carboxi, terc-butoxicarbonilaminometilo, aminometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y feniltio.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H, R^{2} es -NR^{3}R^{4}, R^{4} es H o metilo, y R^{3} es -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 2, y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H, R^{2} es -NR^{4}C(O)R^{3}, R^{4} es H y R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), donde t es un número entero que varía entre 0 y 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =CR^{4}C(O)OR^{3} o =CR^{4}C(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H, y R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), donde t es un número entero que varía entre 0 y 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno, y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, pero que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyente seleccionados independientemente entre halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, -NR^{6}R^{7} y trifluorometilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H, R^{2} es -OR^{3}, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, 
\hbox{-(CH _{2} ) _{t} }
(heterociclo de 4 a 10 eslabones) o -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) donde t es un número entero que varía entre 1 y 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y los grupos R^{3} anteriores, incluyendo dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ciano, trifluorometilo, benciloxi y trifluorometilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H, R^{2} es -OC(O)NR^{3}R^{4}, R^{4} es H y R^{3} es -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) donde t es un número entero que varía entre 0 y 2 y el grupo R^{3} está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-fenilmetiloxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-fenilmetiloxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-piridinil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[ciclohexilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,4-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-ciclohexilfenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-aminofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[[(4-aminometil)fenil]metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[3-(4-clorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-(trifluorometoxi)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-feniltio)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-(metil(fenilmetil) amino-a-L-galacto-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-fenilamino-a-L-galacto-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-5-O-[(3,4-diclorofenil) metil]-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[ (ácido 5-metil-\beta-D-eritro-hept-5-(E)-enofuranuron-1-ílico) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, éster etílico;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[N-(furan-2-il) metil]-(5-metil-\beta-D-eritro-hept-5-(E)-enofuranuron-1-il-amida) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[3-(fenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(2-propen-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-metilfenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-(trifluorometil)fenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-5-O-[(4-clorofenil) metil]-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[difenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[ (2,6-didesoxi-5-fenilcarbamato-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-5-[(3,4-diclorofenil)metil] carbamato-\beta-D-ribo-furanos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-clorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(quinolin-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(quinolin-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-feniltiaz-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-feniltiaz-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(2,4-difluorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(2,4-difluorofenil)propil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(3,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(3,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(2,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(2,4-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(3,5-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(3,5-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)etil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[ (2,6-didesoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-diclorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[ (2,6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-diclorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-clorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-\beta-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-fluorofenil)]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(fenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(fenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (E)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
5-Desoxi-5-[4-[(2,6-didesoxi-\beta-D-eritro-hexofuranos-5-ulos-1-il) oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil] amino]-1,2-O-metileno-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima;
y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de dichos compuestos.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana, una infección protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección protozoaria, en un mamífero, pez o ave.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar =N-OR^{3}, que comprende tratar un compuesto de la fórmula 4
10
en la que X es un grupo protector, con una hidroxilamina de la fórmula H_{2}N-OR^{3}, o una sal de dicha hidroxilamina, donde R^{3} es como se ha definido anteriormente, en un disolvente inerte, con la adición opcional de una base si se usa la sal de hidroxilamina, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y 65ºC, y la posterior desprotección usando una fuente de fluoruro.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho disolvente inerte es metanol, etanol o piridina, o una mezcla de los disolventes anteriores, dichas bases opcionales son Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}, dicho intervalo de temperaturas es de 50ºC a 60ºC y dicha fuente de fluoruro es fluoruro de tetrabutilamonio o complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina.
14. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable para uso en medicina.
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