MXPA00010821A - Derivados de higromicina a - Google Patents
Derivados de higromicina aInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula y a sales, profármacos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 y R2 son como se han definido en la presente, los compuestos de la fórmula 1 son agentes antibacterianos y antiprotozoarios que se pueden utilizar para tratar diversas infecciones por bacterias y protozoos y los transtornos relacionados con tales infecciones;la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula 1 y procedimientos de tratamiento de infecciones por bacterias y por protozoos mediante la administración de fórmula 1.
Description
DERIVADOS DE HIGRQMICINA A
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos derivados de higromicina A que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluido el ser humano, así como en peces y pájaros. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos de tratamiento de infecciones por bacterias y protozoos en mamíferos, peces y pájaros, mediante la administración de los nuevos compuestos a mamíferos, peces y pájaros que requieran dicho tratamiento. La higromicina A es un producto natural producido por fermentación, aislado primero en 1953 de Streptomyces hygroscopicus. Como antibiótico, la higromicina A posee actividad contra patógenos humanos y se indica que posee una potente actividad in vitro contra Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, que causa disentería porcina. Un método para la preparación de una composición que contiene higromicina y ep/-higromicina de Corynebacterium equi se describe en Y. Wakisaka et al., J. Antibiotics 1980, 23, 7.Vahas referencias bibliográficas se refieren a modificaciones semisintéticas de la higromicina A, que incluyen las siguientes: en K. Isono y col., J. Antibiotics 1957, 10, 21 y R.L. Mann y D.O. Woolf, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 120 se refieren a la derivatización de la cetona 5" de
higromicina A a la 2,4-dinitrofenilhidrazona. K. Isono y col., ¡bid, también se refiere a la tiosemicarbazona en 5"; R. L. y D. O. Woolf, ibid., se refieren también a la reducción de la cetona 5" de la higromicina A a alcohol 5" así como en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 y S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; en B.H. Jaynes y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531 y B.H. Jaynes y col., J. Antibiot. 1992, 45, 1705; se refieren a análogos de furanosa en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289 y C.B. Cooper y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747; se refieren a análogos de anillos aromáticos; en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; se refieren a análogos de enamida; en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett 1992, 2, 1015 y en S.J. Hecker col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043, se refieren a análogos de aminociclitol. Los derivados de higromicina A de la presente invención poseen actividad contra bacterias gram-negativas y gram-positivas y protozoos. Presentada simultáneamente junto con la presente solicitud, la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 60/084058, presentada el 4 de mayo de 1998, titulada "Derivados de 2 "-desoxi de higromicina" (expediente de apoderado número PC 10186), con nombre de inventor R.G. Linde II, se refiere también a análogos de higromicina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que: R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR C(0)R3, -OC(0)NR3R4 o -OR3; o R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3, =CR R3, =CR4C(0)R3,
=CR4C(0)OR3 o =CR4(0)NR3R4; cada R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C-p C10, alquenilo C2-C?o, -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo C6-C?0) y -(CH2)t(heteroc?clo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(0)r en los que j es un número entero en el intervalo de 0 y 2, y -N(R7)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo de O y S no estén unidos directamente uno al
otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R3 se condensan opcionalmente con un anillo de benceno, un grupo cíclico saturado Cs-Cß o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; los radicales -(CH2)t- de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple donde t es un número entero entre 2 y 5; y los anteriores grupos R3, excepto H pero que incluyen cualquier anillo condensado opcionalmente referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R5, con la condición de que R3 no sea H, metilo o etilo en el que R es H y R2 es -OR3 cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C10; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10; cicloalquilo C3-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -NR7C(0)OR9, -OC(0)R6, -NR7S02R9, -S02NR6R7, -NR7C(0)R6, -C(0)NR6R7, NR6R7, -S(0),(CH2)m(arilo C6-C?o, -S(0),(alquilo C Cß), en los que j es un número entero en el intervalo de 0 y 2, -(CH2)m(arilo C6-C10), -0(CH2)m(arilo C6-C10), -NR7(CH2)m(arilo Cß-C10) y -(CH2)m(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 y 4; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(0)r, en los que j es un número entero en el intervalo de 0 y 2, y -N(R7)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no estén unidos directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R5 se condensan opcionalmente con un grupo arilo C3-C?o, un grupo cíclico saturado C5-C8, o
un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; y dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R5 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR7S02R9, -S02NR6R7, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR7C(0)OR9, -NR7C(0)R6, -OC(0)NR6R7, -NR6R7, -OR6, alquilo C C?o, -(CH2)m(arilo C6-C?0) y -(CH2)m(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a 4; cada R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo Cr C-io, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)m(arilo C6-C?0) y -(CH2)m(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a 4; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 6 2 heteroradicales seleccionados entre O, -S(O),- en el que j es un número entero en el intervalo de 0 y 2, y -N(R7)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un S no se unan directamente uno al otro, dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R6 están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 eslabones; y los anteriores sustituyentes R6, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -NR7C(0)R6, -C(0)NR7R3, -NR7R8, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi
cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo C?-C6; y R9 se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la
definición de R6, excepto H. Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3, y R3 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, -(CH2)t(arilo CB-C?o) o -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, halo, alcoxi C C3, alquilo Cr C4, trifluorometilo, acetamido, ferc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometilo, ferc-butoxicarbonilo, -NR6R7, fenilo, ciciohexilo, carboxi, aminometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y feniltio. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3 y R3 es -(CH2)t(arilo Cß-C-io) o -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, halo, alcoxi C C3, alquilo C C , trifluorometilo, acetamido, ferc-
butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilamino, -NR6R7, fenilo, ciciohexilo, carboxi, ferc-butoxicarbonilaminometilo, aminometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, piperidinilo, morfolino, fenoxi y feniltio. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 es H, R2 es -NR3R4, R4 es H o metilo, y R3 es -(CH2)t(arilo C6-C?o) o -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y el grupo R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4 y trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 es H, R2 es -NR C(0)R3, R4 es H y R3 es cicloalquilo C3-Cß, -(CH2)t(arilo C6-C?o) o -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo CfC4 y trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 y R2 se juntan para formar =CR C(0)OR3 o =CR4C(0)NR3R4, R4 es H, y R3 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 eslabones), o -(CH2)t(arilo C6-C10) en los que t es un número entero en el
intervalo de 0 a 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y los anteriores grupos R3, excepto H, pero que incluyen dichos restos opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4, -NR6R7 y trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 es H, R2 es -OR3, y R3 es alquilo CrC , -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 eslabones), o -(CH2)t(arilo C6-C?o) en los que t es un número entero en el intervalo de 1 a 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4, ciciohexilo, ciano, trifluorometilo, benciloxi y trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 es H, R2 es -OC(0)NR3R4, R4 es H y R3 es -(CH2),(arilo C6-C?0) en el que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2 y el grupo R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C?-C3, alquilo C1-C4 y trifluorometilo. Compuestos específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos seleccionados entre el grupo constituido por:
j^ £s|g^
(Z)-0-[(3-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-araí?/no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-/5-D-araí>/po-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D- ?eo-inositol; (E)-0-[(benzofuran-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-araí)/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(benzofuran-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-^-D-arab;'no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-O-fenilmetiloxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-a/3/b/r>o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]arn¡no]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (E)-O-fenilmetiloxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(4-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-araí)/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-¡nos¡tol; (Z)-0-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desox¡-S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-
(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-r)eo-inos¡tol; (E)-0-[(3,4-diclorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-araí)/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (E)-0-[(4-piridinil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-y3-D-araí)/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[c¡clohexilmetil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,4-diclorofenil)metil]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ^D-arab/r)?-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3,4-difluorofenil)metil]ox¡ma de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(furan-3-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-
MMÉMa...._^ÉM?
arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(furan-3-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-yß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- -D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-ciclohexilfenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-f)eo-inositol; (E)-0-[(3-aminofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fen¡l]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[[(4-aminometil)fenil]met¡l]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-0-[3-(4-clorofenil)propil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[3-(4-clorofenil)propil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(3-(trifluorometoxi)fenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-yS-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[2-(feniltio)etil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab¡no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(benzofuran-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-^-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(benzofuran-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-yS-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-
(E)-propenii]amino]-1 ,2-0-met¡len-D-neo-inositol; (E)-0-[(2-fenilpirimid¡n-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-3-D-arab/'no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-(metil(fenilmetil)amino- -L-ga/acfo-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-fenilamino-a-L-ga/acfo-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-didesoxi-5-0-[3,4-diclorofenil)metil]-/3-D-a/f/O-furanos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(furan-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; Ester etílico del ácido 5-desoxi-5-[[3-[4-[(5-metil-/J-D-arab/no-
hept-5-(E)-enofuranuron-1-ilico)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D- 7eo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[N-(furan-2-il)metil]-(5-metil-/3-D-arab/no-hept-5-(E)-enofuranuron-1-il-amida)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[3-(fenil)propil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-(2-propen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/'no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-(2-propen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-metilfenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?- D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (E)-0-[(4-metoxifenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3-(trifluorometil)fenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-met¡len-D-r>eo-inositol;
-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-0-[(4-clorofenil)met¡l-/3-D-a/fro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-5-fenilcarbamato- J-D-a/íro-furanos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-metilen-D-/7eo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-[(3,4-diclorofenil)metil]carbamato-y5- D-a/fro-furanos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(3-(clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-(cloro-2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-yS-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ^D-arab/77?-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifen¡l]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-¡nositol; (Z)-0-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-
(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (E)-0-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-^-D-arab;'po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-y5-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi->S-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desox¡-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-met¡l-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- S-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3,5-difluorofen?l)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-
desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-^-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-cioro-1 ,3-benzodioxol-6-il)metil]ox¡ma de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-6-il)metil]oxima de 5-desox¡-5-[[3- [4-[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ff-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-y5-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol;
(E)-0-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenii]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- 9-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-µ-Ke-desoxi-yß-D-arab/no-hexofuranos-S-ulos-l-i oxij-S-hidroxifenilj^-metil-l-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3- [4-[(6-desoxi- ?-D-arab/r)o-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(1 ,2,3,4-tetradihidronaftalen-1-il)oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/V7o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(7-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- 3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(7-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-
metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desoxi- 5-[[3-[4-[(6-desoxi-y9-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-¡nositol; (E)-0-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-yS-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-r)eo-inositol; (Z)-0-(8-cloro-3,4-dihidro-2/-/-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-/7eo-inositol; (E)-0-(6-cloro-3,4-dihidro-2/-/-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-¡nositol;
(Z)-0-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (E)-0-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-
desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-y5-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol;
(E)-0-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/r>o-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/?o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D- 7eo-inositol; (E)-0-[(quinolin-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(quinolin-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(quinolin-3-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3- D-arab/'no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(quinolin-3-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/'no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/9-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-0-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-^-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (Z)-0-[4-(fenoxi)fenilmetil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(3,5-diclorofen¡l)met¡l]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-y5-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3,5-diclorofenil)metiljoxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(fenil)oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(fenil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-/J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-
_ÉJbBÍM a Hi<^.^_^^^tMB«.
propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-jS-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡- ?- D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(5)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- 3-D-arab//7?-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡l]am¡no]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3,4-difluorofenil)metil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- S-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-met¡len-D-r>eo-inositol; (Z)-0-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,4-difluorofen¡l)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propen¡l]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4- [(6-desox¡-y3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-
[(6-desoxi-/3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ^D-arab/>?o-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifen¡l]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-a/'ab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-/^D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-d-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-l-ilJoxij-S-hidroxifenilj^-metil-l-oxo^-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (Z)-0-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)ox¡]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3[4-[(6-desoxi-3-D-a ab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol;
(Z)-0-[(4-fen?l-furan-2-?l)met?l]ox?ma de d-desox?-d-[[3-[4-[(6- desox?-/S-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2- (E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(2,3-d?fluoro-6-metox?fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-d [4-[(6-desox?- J-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1- oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(2,3-d?fluoro-6-metox?fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4- [(6-desox?-/9-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1- oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, 0 (E)-0-[(3-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6- desox?-jß-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2- (E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-r?eo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de d-dexos?-5-[[3-[4-[(6- desox?-S-D-arab/f7?-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-d (E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(d-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-d-[[3-[4-[(6- desox?-/?-D-arab;no-hexofu ranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2- (E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(d-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de d-desox?-d-[[3-[4-[(6-0 desox?-S-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2- (E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-2,6-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-d-[[3-[4- [(6-desox?-y3-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-
oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-y9-D-arab/f7?-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-yS- D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[1 -(3-clorofenil)etil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-/3-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-(3-difluorometoxi-fenil)oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab//7?-hexofuranos-d-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(3-difluorometoxi-fenil)oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi->5-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(4-difluorometoxi-fenil)oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-yff-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(4-difluorometoxi-fenil)oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-/9-D-arab;y?o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(£)-propenil]amino]-1 ,2-0-metiien-D-neo-inositol; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de dichos
compuestos. En una forma de realización más específica, la presente invención incluye los siguientes compuestos: (Z)-0-[(1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi->S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-¡nositol; (E)-0-[(3-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-yS-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-/3- D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-r)eo-inositol; (E)-0-[(3-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-fluorofenil)met¡l]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-¡nositol; (Z)-0-[(benzofuran-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(3,5-diclorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ^D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-
(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3,5-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab;po-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3,d-difluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- S-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propeniíjamino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol; (Z)-0-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol ; (Z)-0-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-jß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-f?eo-inositol; (E)-0-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/'/7?-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-/S-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-
desox¡- J-D-arab/r)o-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propen¡íjamino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-fluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/f7?-hexofuranos-d-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-fluorofenil)met¡l]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- J-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-clorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- 3-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-r)eo-¡nos¡tol; (E)-0-[(4-clorofenil)metil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-/^D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-clorol-5-fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol ;
(Z)-0-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi- 3-D-arab no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(2,3-difluorofenil)metil]ox¡ma de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-jd-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-l-ilJoxij-S-hidroxifenilj^-metil-l-oxo^-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/?-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-¡l)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,4-difluorofenil)metil]ox¡ma de d-desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-^-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,3,d,6-tetrafluorofenil)metil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-jS-D-arab/'po-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-?-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(3-cloro-4-fluorofenil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-^D-a?ab/no-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-r)eo-inos¡tol; (Z)-0-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡- -D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-h¡drox¡fen¡l]-2-metil-1-oxo-2-
(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-met¡len-D-neo-inos¡tol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. La invención se refiere también a una composición farmacéutica d para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre una infección por bacterias, una infección por protozoos y trastornos relacionados con infecciones por bacterias o infecciones por protozoos en un mamífero, pez o pájaro que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo 0 farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre una infección por bacterias, una infección por protozoos, y trastornos relacionados con infecciones por bacterias o infecciones por protozoos en un mamífero, pez o pájaro que comprende la d administración a dicho mamífero, pez o pájaro de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a un método de preparación de una composición que contiene higromicina A y epi-higromicina, en la que la 0 relación de higromicina A y epi-higromicina es al menos de 10:1 , que comprende la fermentación de Streptomyces hygroscopicus en un medio que tiene un pH menor de 6.9 a una temperatura en el intervalo de 2d°C a 3d°C. En una forma de realización preferida de dicho procedimiento, dicha
Streptomyces hygroscopicus es Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 o un mutante de la misma, dichos intervalos de pH son de 6.2 a 6.7, dicha temperatura es de aproximadamente 29°C, y la relación de higromicina A- epi-higromicina es al menos de 14:1. En un aspecto adicional del procedimiento anterior, dicha composición se mantiene a un pH de 6.0 a 6.4, preferiblemente aproximadamente 6.0, y la temperatura de dicha composición se mantiene en un intervalo de temperatura de 25°C a 3d°C durante la purificación de dicha higromicina A a un aceite. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o enfermedad al que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o enfermedades. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. Tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, los términos o frases "infección(es) por bacterias", "infección(es) por protozoos", y "trastornos relacionados con infecciones por bacterias o infecciones por protozoos" incluyen los siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionados con ia infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus
pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia d pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, que incluyen endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, que incluyen cepas resistentes a antibacterianos conocidas tales como, pero no limitada a beta-lactamas, vancomicina, aminoglucósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; 0 infecciones sin complicaciones de la piel y tejidos blandos y abscesos, y fiebre puerperal relacionada con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativo (es decir, S. epidermis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos de los grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans, d Corynebacterium minutissimun, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con infecciones por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa- negativo, o Enterococcus spp; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas con infecciones por Chlamydia trachomatis, 0 Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con infecciones por S. aureus (intoxicación alimentaria o síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por
Helicobacter pylori; síndromes sistémicos febriles relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionada con infección por Chloamydla trachomatis, Neisseria gonorrhoae, S. aureus, S. d pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp; complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC); enfermedad relacionada con infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare-, infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con 0 infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium períringens o Bacteroides spp; y ateroesclerosis o enfermedad d cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones por bacterias e infecciones por protozoos, y los trastornos relacionados con tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma 0 bovis, o Bordetella spp; enfermedad entérica en la vaca relacionada con infección por protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis láctea en la vaca relacionada con infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium, o
Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria porcina relacionada con infección por A pleuro., P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica porcina relacionada con infección por Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodysinteriae; necrosis en las pezuñas de las vacas relacionada con 6 infección por Fusobacterium spp.; verrugas peludas en las vacas relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis contagiosa epidémica en las vacas relacionada con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en la vaca relacionado con infección por protozoos (es decir, neosporium); infecciones en la piel y tejidos blandos en 0 perros y gatos relacionados con infección por S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales o de la boca en perro y gatos relacionadas con infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones por d bacterias e infecciones por protozoos y trastornos relacionados con tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, están referidas en J.P. Sanford y col "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26 Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). 0 El término "halo", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente, a menos
que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen radicales lineales o ramificados. Dicho grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Se entiende que para que dicho grupo alquilo incluya un enlace carbono-carbono doble o triple, se requieren al menos dos átomos de carbono en dicho grupo alquilo. El término "arilo", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterociclo de 4-10 eslabones", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno entre O, S y N, en el que cada grupo heterocíclico tiene 4-10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillo, per los grupos heterocíclicos aromáticos pueden tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo condensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 eslabones es acetidinilo (derivado de acetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de d eslabones es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 eslabones es quinoiinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo,
azetidinilo, oxetanilo, diacepmilo, tietanilo, homopipepdinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrah?drop?pd?n?lo, 2-pirrohnilo, 3-p?rrol?n?lo, indolinilo, 2H-p?ran?lo, 4H-p?ran?lo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazo nilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazo dinilo, imidazohnilo, imidazolidmilo, 3-azab?c?clo[3 1 Ojhexanilo, 3-azab?c?clo[4 1 Ojheptanilo, 3H-?ndol?lo y quino cinilo Los ejemplos de grupos heterociclicos aromáticos son pindinilo, imidazolilo, pi midinilo, pirazolilo, tnazolilo, pirazinilo, tetrazohlo, fuplo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazohlo, isotiazohlo, pirrolilo, quinolmilo, isoquinolmilo, indolilo, benzimidazo lo, benzofuranilo, cinohnilo, indazolilo, indohzinilo, ftalazimlo, pindazinilo, tpazinilo, isoindolilo, ptendinilo, pupnilo, oxadiazohlo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, qumazolinilo, quinoxahnilo, naftindinilo, furopipdinilo Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos citados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser p?rrol-1-?lo (unido por N) o p?rrol-3-?lo (unido por C) La frase sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) , tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos acido o básico que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales como diversos ácidos inorgánicos y orgánicos Los ácidos que se pueden utilizar
para preparar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición acida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato, d bisulfato, fosfato, fostato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluensulfonato y pamoato [es decir, sales de 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidrox¡-3-0 naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Aquellos compuestos de la presente invención que son ácidos d por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen centros 0 asimétricos y por tanto existen en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de
B ^
tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. Considerando esto, la invención incluye ambas configuraciones E y Z del grupo -OR3 conectado al nitrógeno donde R1 y R2 se juntan como un radical oxima de fórmula =N-OR3. Los compuestos de fórmula 1 pueden existir también como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos los tautómeros y mezclas de los mismos. El objeto de la invención también incluye compuestos marcados isotópicamente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a aquellos indicados en la fórmula 1 , pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar dentro de los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 170, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados, y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su fácil
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo la semi-vida aumentada in vivo o unos requerimientos de dosificación reducidos y, de ahí que se prefieran en determinadas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de esta invención y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o ejemplos y preparaciones a continuación, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado, disponible fácilmente. Esta invención también engloba composiciones farmacéuticas que contienen procedimientos de tratamiento de infecciones por bacterias a través de la administración de profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos, se unen covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos producidos naturalmente, designados comúnmente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma- aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Se abarcan también tipos de profármacos adicionales. Por d ejemplo, pueden estar derivatizados grupos carboxilo libres tales en forma de amidas o esteres de alquilo. Los radicales amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar utilizando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, esteres de fosfato, 0 dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se subraya D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, "Advanced Drug Delivery Reviews" (1996) 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupo hidroxi y amino se incluyen también, así como los profármacos de carbonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. También se engloba la derivatización de grupos hidroxi como 5 éteres (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se describe anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en R.P. Robinson y col., "J. Medicinal 0 Chemistry" (1996) 39, 10. Se puede llevar a cabo una introducción selectiva de cadenas laterales de profármacos en los grupo hidroxi del núcleo de la molécula de higromicina A. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una sililación exhaustiva
de seis grupos hidroxi de higromicina A, por ejemplo, con cloruro de terc-butil dimetilsililo. La exposición del derivado hexasililo a la acción de carbonato potásico en metanol a temperatura ambiente, elimina selectivamente el grupo sililfenólico, permitiendo una modificación selectiva adicional en esa posición, d En otro ejemplo, la sililación incompleta de la higromicina A (véase PC 10186, R. Linde, derivados 2"-desoxi de higromicina A, solicitud de patente provisional de los Estados Unidos N° 60/084.068, presentada el 4 de mayo, 1998) proporciona el derivado pentasililo en el que el grupo hidroxi C-2" está libre. Se pueden llevar a cabo acilación, alquilación, etc, selectiva, en estos 0 derivados para proporcionar profármacos con enlace en C-2".
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La preparación de los compuestos de la presente invención se d ilustra en el siguiente esquema.
ESQUEMA
Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente. Con referencia al esquema ilustrado anteriormente, el compuesto de partida de fórmula 2 es higromicina A que se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como por fermentación de Streptomyces higroscopicus NRRL 2388. La metilcetona en 4" en el azúcar furanosa de la molécula de higromicina A puede existir en la configuración S (higromicina A) o configuración R (ep/-higromicina) en el azúcar furanosa. Cuando los protocolos publicados se utilizan como modelo para fermentación y recuperación de higromicina A (patente de los EE.UU.
3.100.176; "Atibiotic Chemotherapy" (1963)3:1268-1278, 1279-1282), el producto de higromicina está en una relación de aproximadamente 3:1 , mezcla de higromicina A (el epímero 4"-(S)), con la metil cetona orientada en beta en el azúcar furanosa, como se dibuja, y ep/-higromicina. Se conoce en la bibliografía ("Journal of Antibiotics" 33(7), 695-704, 1980) que la higromicina A pura se convertirá en ep/-higromicina en disoluciones alcalinas. Mediante el control cuidadoso del pH por debajo de 6.9 durante la fermentación, y la exposición a pH, temperatura y disolvente durante el proceso de purificación, el producto final recuperado se puede mejorar en al menos una relación de 14:1 de higromicina A: ep/-higromic¡na. Utilizando este material, se pueden preparar isómeros sustancialmente aislados a partir 4"-(S) higromicina para el uso como patrones para modificaciones sintéticas adicionales. La higromicina A enriquecida por el epímero 4"-(S) se produce mediante fermentación de Streptomyces higroscopicus NRRL2388, o mutantes del mismo, en un medio con pH controlado a menos de 6.9, preferiblemente 6.2 a 6.7, durante todo el proceso. El medio contiene fuentes asimilables de A carbono, nitrógeno y oligoelementos, tal como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La fermentación se realiza a una temperatura de aproximadamente 2d-3d°C, preferiblemente a aproximadamente 29°C. La fermentación se controla, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta presión. La incubación se continúa hasta que el rendimiento alcanza un máximo, generalmente durante un período de aproximadamente 3 a 10 días, preferiblemente aproximadamente 4 a 6 días.
La formación de ep/-higromicina se minimiza durante el proceso de purificación utilizando un tampón acuoso (en lugar de agua sin tamponar) y controlando el pH del flujo activo hasta cerca de 6.0. La formación de epi- higromicina se minimiza también mediante la minimización del tiempo, el 5 material recuperado se somete a mayores temperaturas. Así, cuando es necesario reducir las concentraciones de disolvente, se prefiere diluir el flujo activo con tampón acuoso y evitar el uso de evaporación rotatoria a temperaturas elevadas. También, como medio de evitar mayores temperaturas, se puede utilizar una columna de resina para concentrar la 0 solución activa antes del paso de purificación final con el fin de reducir el volumen de solución que se debe hervir. El paso de purificación final en el procedimiento es la concentración de las porciones activas a sólidos utilizando vacío y un baño de temperatura de aproximadamente 3d-dO°C. El período en el que la solución se somete a temperaturas elevadas se puede minimizar d mediante ebullición en etapas. Los compuestos de fórmula 1 en los R1 y R2 se juntan para formar una oxima de fórmula =NOR3, en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente, se pueden preparar mediante el tratamiento de la higromicina A (el compuesto de fórmula 2) con una hidroxilamina de fórmula R3ONH2, 0 utilizando la base libre o la sal de hidroxilamina, preferiblemente la base libre de la hidroxilamina. la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como metanol, etanol o piridina, con adición de base, tal como Na2C03 o K2C03, si se utiliza la sal, por ejemplo la sal de HCl, de la hidroxilamina, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a 6d°C, preferiblemente de 0°C a 2d°C. La hidroxilamina de fórmula R3ONH2 se puede preparar utilizando uno o más procedimientos descritos en "Bioconjugate Chemistry" (1990), 2, 96; "Journal of Pharmaceutical Science" (1969) 68, 138; y "Chem. d Pharm. Bull" (1967) 16, 346. Los compuestos de fórmula 1 en los R1 es H y R2 es -NR3R4, en los que R3 y R4 son como se han definido anteriormente, se pueden sintetizar mediante aminación reductiva en la cetona situada en C-5" de la higromicina A. La combinación de R4NH2 e higromicina A en un disolvente inerte y el 0 tratamiento con un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 (Ac es acetilo), o NaCNBH3 proporciona el producto con R3=H. Para convertir R3 en un grupo diferente a H, se puede llevar a cabo una segunda aminación reductora con un aldehido apropiado o cetona de fórmula RC(0)H o RC(0)R' (donde R3 es RCH2- o RR'CH-, y R' y R son cualquiera de los radicales en la d definición de R3 que se pueden unir a través de un grupo metileno tal como un grupo alquilo, arilalquilo o heterociclialquilo). Una reacción de Eschweiler- Clark se puede utilizar para introducir un grupo metilo como el sustituyente R3. Para proporcionar un grupo amida, por ejemplo cuando R1 es H y R2 es - NR4C(0)R3, se puede introducir una amina de fórmula -NHR4 tal como se 0 describe anteriormente y a continuación se puede introducir un radical acilo de fórmula -C(0)R3 mediante el tratamiento del intermedio con una forma activada del ácido carboxílico, tal como R3COCI o R3C(0)0C(0)R3, o mediante la utilización de un agente de acortamiento de amida tal como (2-
etox?-1 -etox?carbop?l-1 ,2-d?h?droqu?nol?na (EEDQ), 1 ,1 -carbonil-dnmidazol (CDI), o una carbodnmida tal como 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??m?da (DCC) Durante los procedimientos anteriores, cualquiera de los grupos hidroxilo de la higromicina A que se estepfican se pueden liberar en una paso de desproteccion final utilizando K2C03 en metanol Los compuestos de formula 1 en los que R1 es H y R2 es -NR4C(0)R3, en los que R4 es H y R3 es como se ha definido anteriormente, se pueden preparar mediante el uso de una amina primaria derivada de la aminacion reductora de la higromicma A con un amonio equivalente, por ejemplo mediante el uso de acetato amónico y cianoborohidruro sódico o tnacetoxiborohidruro sódico Como alternativamente, se puede preparar esta amina primaria por medio de la correspondiente azida 1 ) los grupos hidroxi de la higromicina A se pueden proteger, por ejemplo como sus derivados TBDMS (ferc-butildimetilsi lo), por ejemplo a través de la acción de TBDMSCI y una base amina tal como imidazol o pipdina, 2) la cetona C-5 de la higromicina A se reduce a continuación, por ejemplo con borohidruro sódico en metanol para dar la higromicina 5'-h?drox?pers?l?lada, 3) el alcohol resultante se transforma en el mesilato, por ejemplo a través de la acción de cloruro de metanosulfonilo y tpetilamina, 4) el mesilato se desplaza por la azida, utilizando por ejemplo azida de sodio en N,N-d?met?lformam?da (DMF), y d) la azida se reduce a la amina primaria utilizando por ejemplo tpfenilfosfma seguida de hidrólisis acuosa La reacción de la amina primaria con una forma activada de
R3C(0)OH, por ejemplo R3C(0)CI o R3C(0)OC(0)R3, proporciona la amida correspondiente. Como alternativa, se pueden utilizar agentes acoplantes de amida con R C(0)H, tal como 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etil-carbodiimida (EDC), cianuro de dietil fosforilo (DEPC), DCC, CDI o EEDQ. Finalmente, se d elimina cualquiera de los grupos protectores utilizando un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de hidrógeno-piridina o ion fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). Para incorporar un grupo R4 diferente a H, la amida indicada anteriormente se puede alquilar después de la protección de cualquiera de los 0 grupos hidroxilo libres, por ejemplo como silil éteres. La alquilación se puede llevar a cabo con una base y un agente alquilante, tal como hidruro sódico y un bromuro apropiado de fórmula R4-Br. La desprotección de los grupos hidroxilo se lleva a cabo a continuación con un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de hidrógeno-piridina, o ion fluoruro, d tal como TBAF. Como alternativa, se puede llevar a cabo una aminación reductora en la higromicina A o una versión protegida de la misma, con R4NH2, medida por triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. La amina secundaria resultante se puede acilar tal como se ha descrito 0 anteriormente, con una forma activada de R3C(0)OH, o hacer reaccionar con R3C(0)OH utilizando un reactivo acoplante de amida. La desprotección de los grupos hidróxido se lleva entonces a cabo según se describe antes. Los compuestos de fórmula 1 en los que R1 es H y R2 es -
OC(0)NR3R4, se pueden preparar mediante reacción de higromicina A 5"- hidroxi persililada con isocianato R3NCO en tolueno a temperaturas de 40°C a 110°C, preferiblemente 50-80°C. Puede ser ventajosa la adición de dimetilaminopiridina y trietilamina a la reacción. El producto de esta reacción, d que tiene R4 igual a H, se puede alquilar dando R4 igual a C1-C 0 alquilo mediante el uso de una base tal como hidruro sódico y un agente alquilante tal como un bromuro de fórmula R4-Br. La desprotección de los grupos hidroxilo se puede llevar a cabo mediante el uso de un ácido tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de hidrógeno-piridina, o ion fluoruro 0 tal como TBAF. Los compuestos de fórmula 1 en los que R1 es H y R2 es -OR3, en los que R3 es un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, se pueden preparar mediante alquilación del correspondiente alcohol de la higromicina A. En este proceso, los grupos hidroxi de la higromicina A se protegen 5 apropiadamente, por ejemplo como silil éteres utilizando un reactivo apropiado tal como cloruro de trietilsililo (TESCI), cloruro de trimetilsililo (TMSCI) o TBDMS y una base amina, tal como imidazol o piridina. El radical cetona C-5" se reduce entonces utilizando un agente reductor apropiado tal como borohidruro sódico en metanol. El alcohol resultante se puede alquilar a 0 continuación con R3-X, en el que X es un grupo saliente tal como Cl, Br o metanosulfonato, en presencia de una base, tal como hidruro sódico o terc- butóxido potásico. Los grupos protectores se eliminan a continuación con ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de
hidrógeno piridina o una fuente de fluoruro tal como TBAF. Los compuestos de fórmula 1 en los que R1 es H y R2 es -OR3, en los que R3 es un radical aromático o heterocíclico, se pueden preparar vía reacción de Mitsunobu. El alcohol de la higromicina protegido, preparado como se ha descrito anteriormente, está sujeto a reacción de Mitsunobu con R3OH, mediada por trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo tal como se describe en D. L. Hughes, Org. Reactions" (1992) 42 335 El éter resultante se desprotege a continuación tal como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, cuando R1 es H y R2 es -OR3, en el que R3 es un radical aromático o heterocíclico, el alcohol de la higromicina protegido se puede transformar en un grupo saliente, por ejemplo un derivado de bromuro o mesilato. El grupo saliente se puede desplazar a continuación mediante R3OH utilizando una base tal como hidruro sódico, ferc-butóxido potásico o carbonato potásico. Los compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 se juntan para formar =CR4C(0)R3, =CR4C(0)OR3 o =CR C(0)NR3R4, en los que R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, se pueden preparar a través de los correspondientes intermedios esteres ß,/3-insaturados derivados de la olefinación de Witting o Horner-Wittig de la cetona C-d" de la higromicina A. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar (carbetoximetilen) trifenilfosforano o (carbetoxietilidén)trifenilfosforano con higromicina A para proporcionar el éster etílico insaturado. La hidrólisis de este éster, por ejemplo con hidróxido sódico acuoso, proporciona el ácido carboxílico correspondiente (R1 y R2 se juntan
para formar =CHC (O) OH). En este punto, se pueden proteger los grupos hidroxilo de la higromicina, por ejemplo como sus éteres TES o TBDMS tal como se describe anteriormente. Para preparar los esteres descritos anteriormente, se puede esterificar el ácido carboxílico con R3OH, por ejemplo a través de la acción de DCC y DMAP, o CDI y una base catalítica como etóxido sódico. Los compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 se juntan para formar =CR C(0)NR3R4 se pueden formar mediante el tratamiento del intermedio ácido carboxílico anterior (R1 y R2 se juntan para formar =CHC(0)OH) con una amina de fórmula R3NH2 con el uso de un agente acoplante de amida tal como DCC, CDI, EEDQ, DEPC, o EDC. En el derivado protegido, se puede introducir R4 mediante alquilación, por ejemplo con una base tal como hidruro sódico o ferc-butóxido potásico y un agente, alquilante tal como R4-X en el que X es Br, Cl o metanosulfonato. El compuesto de fórmula 1 (R1 y R2 se juntan para formar
=CR4C(0)R3 se puede preparar bien por reacción directa de Wittig o Horner-Emmons de la higromicina A o una forma protegida de la higromicina A con, por ejemplo, el correspondiente reactivo R3C(0)CHR4-PPh3 (Ph es fenilo) o R3C(0)CHR4-P=0(OEt)2 (Et es etilo). Se puede llevar a cabo la olefinación mediante los procedimientos descritos en J. Boutagy y R. Thomas, Chem. Rev. (1974) 74, 87 y B.E. Maryanoff y col., Chem. Rev. (1989) 89 863. Como alternativa, el ácido carboxílico ¡nsaturado protegido derivado de la higromicina A, se puede transformar en su amida Weinreb, por ejemplo a
través del tratamiento con CDI y N.O-dimetilhidroxilamina. Esta amida se puede hacer reaccionar con R3-M, donde M es un ¡on metálico tal como Li o MgBr, para generar la cetona, de acuerdo con el procedimiento de S. Nahm y S.M Weinreb, Tet. Lett. (1981 ) 22 39. Los compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 se juntan para formar =CR4R3, en los que R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente, se pueden preparar mediante reacción de Wittig o Hormer-Emmons del iluro de R4-CH(PPh3)-R3 o R4-CH(P=0(OEt)2)-R3 con higromicina A, o un derivado protegido del mismo, en el que los grupos hidroxilo se han modificado, por ejemplo, como sus silil éteres tal como TES o TBDMS tal como se ha descrito anteriormente. Los grupos protectores se pueden eliminar tal como se han descrito anteriormente. Como alternativa, la cetona homologada C-5" o el aldehido de la higromicina A se pueden utilizar como un intermedio. Estos compuestos se pueden obtener mediante reacción de Wittig o Homer-Emmons con una sal de trifenilfosfonilo oxigenada o fosforano tal como Ph3P-C(R3)OMe (Me es metilo). El enol éter resultante se puede hidrolizar con ácido débil, tal como ácido acético o HCl diluido, para proporcionar el aldehido o la cetona. Se puede hacer reaccionar el aldehido o la cetona con un derivado organometálico R M, en el que M es, por ejemplo, Li o MgBr, para proporcionar el correspondiente alcohol, que se puede deshidratar bajo la acción de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar la olefina correspondiente. La desprotección tal como se describe anteriormente
proporciona a continuación el compuesto de formula 1 en el que R y R2 se juntan para formar =CR4R3 El compuesto de formula 1 en el que R1 y R2 se juntan para formar =CR4R3 y R4 es aplo o heteroaplo y R3 no es igual a hidrogeno, se puede preparar utilizando un proceso de catalizado con paladio La conversión de la cetona protegida CH3-CH(COR3)-h?gro al enol tpflato se puede llevar a cabo mediante el procedimiento de P J Stang y W Treptow, Synthesis (1980) 283 El enol tpflato se puede acoplar a continuación en un proceso de tipo Suzuki o Stille catalizado por paladio con acido anl o heteroapl boronicos R4B(OH)2 o especies de apl estaño, por ejemplo R SnMe3 o R4SnBu3 para proporcionar los derivados aplo msaturados Las reacciones de acoplamiento de Suzuki se pueden llevar a cabo tal como se describe por N Miyaura y A Suzuki, Chem Rev (1995) 9d 2457 Las reacciones de Stille se realizan utilizando las condiciones descritas en V Fariña y col , Org Reactions (1997) 50 1 La desproteccion tal como se describe anteriormente proporciona entonces el compuesto final Los compuestos de la presente invención tienen átomos de carbonos asimétricos Los compuestos que tienen una mezcla de isómeros en uno o mas centros existirán como mezclas diastereomeras, que se pueden separar en sus diastereomeros individuales en base a sus diferencias físico químicas mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada Todos los isómeros, incluyendo las mezclas de diastereomeros, se consideran
parte de la invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo se desea en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción, como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación convertirla simplemente al anterior compuesto base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la anterior base libre en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Mediante la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada se puede precipitar también a partir de la solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante adición a la solución de un ácido mineral u orgánico adecuado. Aquellos compuestos de la presente invención que son ácidos por naturaleza, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales se metales alcalinos o metales alcalinotérreos y particularmente, las sales de
sodio y potasio. Estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente d invención. Tales sales básicas no tóxicas, incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene el alcóxido de metal alcalino o el hidróxido de metal 0 deseado, y a continuación evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también se puede preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino o el hidróxido de metal deseado, juntos, y a continuación evaporación de la solución resultante hasta sequedad de la 6 misma manera que anteriormente. En ambos casos, es preferible emplear cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la reacción completa y los máximos rendimientos del producto final deseado. La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención contra bacterias patógenas se demuestra mediante la capacidad de 0 los compuestos para inhibir el crecimiento de cepas concretas de patógenos.
^Maí **?*m*.
Ensayo El ensayo descrito a continuación, emplea la metodología y los criterios de interpretación convencionales y está diseñado para proporcionar la dirección para las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos con actividad antibacteriana contra organismos susceptibles y fármacos-resistentes que incluyen, pero no se limitan a resistencia a beta-lactama, a macrólidos y a la vancomicina. En el ensayo, se reúne una serie de cepas de bacterias para incluir una variedad de especies diana patógenas, que incluye bacterias representativas resistentes a antibióticos. El uso de esta serie permite determinar la relación entre la estructura/actividad química con respecto a la potencia y el espectro de actividad. El ensayo se realiza en placas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con las partes Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibilitv Tests-Sexta Edición; Approved Standard, publicado por The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); se utiliza la concentración de inhibición mínima (MIC) para comparar las cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetiisulfóxido (DMSO) como soluciones patrón. La actividad de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar de acuerdo con la técnica de replicación de Steers que es un método convencional de análisis de bacterias in vitro descrito por Steers y col., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante estudios convencionales de protección bien
conocidos por aquellos expertos en la técnica, que normalmente se llevan a cabo en roedores. De acuerdo con in modelo in vivo, los compuestos se evalúan por su eficiencia en modelos de ratones con infección aguda por bacterias. Se proporciona un ejemplo de uno de tales sistemas in vivo como sigue. Se distribuyen los ratones en jaulas (CF1 sexo de ratones mezclando; 18-20 g) a su llegada, y se dejan aclimatar durante 1-2 días antes de ser asignados a un estudio. La infección aguda se produce por inoculación intraperitoneal de bacterias (Staphylococcus aureus cepa 01A1095) suspendidas en mucina gástrica de cerdo estéril al 5%. El inoculo se prepara mediante: crecimiento del cultivo durante la noche a 37°C sobre agar sangre, recogida del crecimiento en la superficie resultante con caldo de infusión de cerebro corazón estéril, y ajuste de esta suspensión hasta turbidez que cuando se diluye 1 :10 en la mucina gástrica de cerdo estéril al 5% produce un 100% de letalidad. Los ratones (10 por grupo) se tratan subcutáneamente, a O.d horas y 4 horas después de la prueba. Se incluyen controles apropiados no tratados (infectados pero no tratados) y positivos (vancomicina o minociclina, etc.) en cada estudio. Se registra un porcentaje de supervivencia después de un período de observación de 4 días; el PD50 (mg/kg/dosis calculada para proteger el 60% de animales infectados) se determina mediante el método probit. Los compuestos de la presente invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos"), se pueden administrar a través de la vía oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de infecciones por bacterias o protozoos En general, es más deseable administrar estos compuestos en una dosificación de 0 2 mg 5 por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis simples o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque ocurrirán necesariamente variaciones dependiendo de las especies, peso y trastorno del sujeto que se va a tratar y de la vía de administración particular elegida Sin embargo en más deseable emplear un nivel de 0 dosificación que esta en el intervalo de aproximadamente 3 mg/kg/día a aproximadamente 60 mg/kg/día Sin embargo, pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o pájaro que se va a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo y el intervalo en el que se lleva a d cabo dicha administración En algunos casos, unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, mientras en otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin causar ningún efecto secundario nocivo, de manera que tal dosis mayor se divide primero en unas dosis pequeñas para la 0 administración a lo largo del día Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente mediante las vías previamente indicadas, y tal administración se puede llevar
a cabo en dosis simples o múltiples Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de diferente formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con vanos vehículos inertes aceptables farmacéuticamente en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, d trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y semejantes Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, un medio acuoso estéril y vanos disolventes orgánicos no tóxicos, etc Ademas, las composiciones 0 farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente En general, los compuestos activos están presentes en formas de dosificación tales que los niveles de concentración están en un intervalo de aproximadamente el d 0% a aproximadamente el 70% en peso Para la administración oral, los comprimidos que contienen d diversos excipientes tales como celulosa microcpstalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicalcico y glicina, se pueden emplear con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), acido algínico y determinados complejos de silicatos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, 0 gelatina y goma arábiga Ademas, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laupl sulfato sódico y talco son a menudo útiles para los propósitos de fabricación de comprimidos Se pueden utilizar composiciones solidas de tipo similar como cargos en cápsulas de gelatina, los materiales
preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes, y si se desea, agentes emulsificantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en etanol acuoso o propilenglicol. También puede ser ventajoso el uso de un derivado de ciclodextrina tal como la sal sódica de /J-ciclodextrín sulfobutil éter (véase la patente de los Estados Unidos 5.134.127). Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente tamponadas si es necesario y el diluyente líquido se debe volver primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para los propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y semejantes, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas estándar.
Para la administración a animales diferentes a humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en la comida de los animales u oralmente como una composición en poción Los compuestos activos se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de posomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfo pidos tales como colesterol, esteaplamina o fosfatidilcolinas Los compuestos activos se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos de administración dirigida Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacplamida fenilo, pohhidroxietilaspartamida-fenol, o polietilenoxido-polilisina sustituida con restos de palmito lo Ademas, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada del fármaco, por ejemplo, pol?(ac?do láctico), pol?(ac?do ghco co), copo meros de poli (acido láctico) y pol?(ac?do ghcolico), po epsilon caprolactona, poli (acido hidroxi butírico), poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacplatos y copohmeros de hidrogeles reticu zados o en bloque anfipaticos La presente invención se describe y ejemp za ademas en las preparaciones y ejemplos descritos a continuación En las preparaciones y ejemplos, "ta" significa temperatura ambiente que es una temperatura dentro
del intervalo de 20-25°C.
PREPARACIÓN 1
Cinco (5) ml de un lote congelado (almacenado a -80°C en un medio 20% glicerol/80% inoculo) de un cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se utilizaron para inocular 11 de medio de higromicina inoculo (Corn Products Corp., cerelosa 13 g/l, almidón Hubinger 7 g/l, almidón Roquette sólidos de destilado de macerado de maíz 3 g/l, Amina YTT de Sheffields Brand Products NZ 7 g/l, CoCI2-6H20 Baker 0.002 g/l, KH2P0 0.7 g/l, MgS04-7H2O 1.3 g/l, sulfato amónico 0.7 g/l, desespumante Dow Chemical P2000 1 gota/matraz, aceite de soja Colfax 2 gotas/matraz, pH 7.0 antes de autoclave) en un matraz Fernbach de 2.8 I. Se hizo crecer el cultivo durante 3 días a 29°C con agitación a 200 rpm en un agitador de 5.08 cm de tiro. Este crecimiento del cultivo se utilizó para inocular 8 I de medio de fermentación de higromicina estéril (carbonato calcico Albaglos 1 g/l, Amina YTT de Sheffield Brand NZ 5 g/l, almidón de Hubinger 20 g/l, harina Archer Daniels Midland Nutrisoy 10 g/l, espumante Dow Chemical P2000 1 ml/l, CoCI2-6H20 0.002 g/l Baker, aceite de soja Colfax 2 ml/l, cerelosa 10 g/l, NaCI 5 g/l, pH a 7.0 antes de autoclave) en bote fermentador de 14 litros (New Brunswick Microferm, New Brunswick, Nueva Jersey) equipado con 2 impulsores Rushton de 12.07 cm, espaciados 9.5 cm uno del otro. El caldo se incubó a 29°C con una velocidad de aireación de 8 1/minuto y con agitación a 800 rpm, y para
minimizar la formación de ep/'-higromicina, se mantuvo el pH entre 6.5 y 6.9 durante 126 horas. A continuación de 6.2 a 6.6 con H2S04 (15%) durante el resto del ensayo. La fermentación se recogió después de 143 horas de incubación total. En este tiempo, la relación fue de 31 :1 higromicina A a epi-higromicina. Se centrifugaron seis litros del caldo de la fermentación anterior a 8000 rpm durante aproximadamente 15 minutos. Después de la centrifugación, se desechó, el sedimento y el sobrenadante (a pH 6.4, ensayado mediante HPLC contenía aproximadamente una actividad de 4.12 g de higromicina A) se cargó en una columna cargada con 500 g de resina XAD-16 (Rohm y Haes (Filadelfia, Pennsylvania). La resina se llevó a equilibrio con dos volúmenes de lecho de fosfato disódico 25 mM, pH 6.0 ("tampón"). Después de cargada, la columna se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón y dos volúmenes de lecho de tampón/metanol 80/20 y la actividad eluida con 5 volúmenes de lecho de tampón/metanol 60/50. Las fracciones se analizaron mediante HPLC y se combinaron las fracciones que tenían el grueso de la actividad (2.730 gramos de higromicina A). Una parte de este eluato XAD-16 (aproximadamente 800 mg de hidromicina A) se diluyó a 10% de metanol mediante la adición de 1.8 litros de tampón y se cargó en una columna CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)) que se equilibró con 4 volúmenes de lecho de tampón/metanol 90/10. El producto se eluyó con 6 volúmenes de lecho de tampón/metanol 50/50. Las fracciones se ensayaron mediante HPLC y se obtuvieron las
fracciones activas. La fracción combinada se evaporó hasta sequedad y los sólidos analizados fueron aproximadamente el 65% puros en peso. Una pequeña parte de estos sólidos se transfirieron para el ensayo. Aproximadamente 500 mg de los sólidos se mezclaron con 500 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo y se agitaron durante 20 minutos. Las dos capas se separaron y parte de la capa acuosa se secó obteniendo sólidos que se ensayaron hasta aproximadamente el 52% de pureza en peso. Estos sólidos (n° 34945-280-1 y 281-1 ) se analizaron mediante RMN y TLC y se encontró que contenían actividad higromicina A. Además, la RMN mostró una relación higromicina A/ep/-higromicina de aproximadamente 15:1.
PREPARACIÓN 2
Cinco (5) ml de un lote congelado (almacenado a -80°C en un medio 20% glicerol/80% inoculo) de un cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se utilizó para inocular 11 de medio de higromicina inoculo (cerelosa CPC International Inc. 13 g/l, almidón Hubinger 7 g/l, almidón Roquette sólidos de destilado de macerado de maíz 3 g/l. Amina YTT de NZ 7 g/l, CoCI2-6H20 Baker 0.002 g/l, KH2P04, 0.7 g/l, MgS04-7H20 1.3 g/l, sulfato amónico 0.7 g/l, desespumante Dow Chemical P2000 1 gota/matraz, aceite de soja Colfax 2 gotas/matraz, pH 7.0 antes de autoclave) en un matraz Fernbach de 2.8 I. Se hizo crecer el cultivo durante 2 a 3 días a 29°C con agitación a 200 rpm en un agitador de 5.08 cm de tiro.
Dos fermentadores de 2 273 litros de acero inoxidable se cargaron con 1 727-1 818 litros del medio de fermentación higromicina (carbonato calcico de Mineral Technologies 1 g/l, amina YTT de Sheffield Brand Products NZ 5 g/l, almidón de Hubinger 20 g/l, harina de soja de Archer Daniels Midland Co , 10 g/l, desespumante Dow Chemical P2000 1 ml/l, CoCI26H20 Baker 0 002 g/l, aceite de soja Colfax Inc 2 ml/l, Cerelosa de CPC International Inc 10 g/l, NaCI Cargill Inc 5 g/l) El medio se esterilizo con 137 9 kPa de vapor durante 60 minutos en los fermentadores Después se enfrio el medio utilizando serpentines fríos en los fermentadores, el pH se ajusto a 6 5-6 7 Las condiciones del fermentador se colocaron para que la velocidad del flujo de aire fuera de 566 34 dm3 estándar por minuto, la temperatura fue de 28°C, la presión de ventilación fue de 34,47 kPa, y el pH se mantuvo entre 6 d-6 7 con hidroxido sódico al 25% y acido sulfúrico al 98% Las velocidades de agitación en los dos fermentadores se variaron hasta mantener un nivel de oxigeno disuelto mayor del 20% del nivel de saturación, tal como se midió en el caldo inmediatamente antes de la inoculación Tras colocar las condiciones de control de fermentador, se combinaron cinco matraces Fernbach de inoculo de manera estéril, en una botella aspiradora de 8 I Este inoculo se utilizo a continuación para la inoculación de un fermentador de 2 273 litros simple, nominal, tal como se ha descrito anteriormente Este procedimiento se repitió utilizando 4 litros de inoculo, de forma que un fermentador recibió cuatro litros de inoculo y un fermentador recibió cinco litros de inoculo Cada fermentador funciono durante
aproximadamente 114 horas, tras lo cual se paró la fermentación. El pH del caldo se ajustó a 6.3 utilizando ácido sulfúrico al 98% y se restó de los fermentadores para la recuperación. Los dos fermentadores referidos anteriormente (pH =6.3 tienen una relación de higromicina A a ep/'-higromicina de aproximadamente 61 :1 ) se filtraron en un sistema de filtración cerámico. El filtrado (1460 gmsA, 2.300 litros) se cargó en una columna de resina XAD-16 de 318 litros. Esta columna se equilibró previamente con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón fosfato trisódico a pH 6.0 (tampón). Después de la carga, la columna se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón/metanol 80/20. La actividad se eluyó posteriormente de la columna con 10 fracciones (aproximadamente 227 litros cada una) de una solución de tampón/metanol 50/50. Las fracciones activas (aproximadamente 1240 gms A) se combinaron y eluyeron a una concentración final de metanol 10% mediante la adición de 5.455 litros de tampón. El uso de la dilución (en lugar de la evaporación rotatoria) para reducir la concentración de metanol permitió el uso de temperatura menores lo que minimiza las cantidades de ep/-higromicina, que tienden a aumentar a temperatura mayores. La mitad de esta solución se cargó en una columna de 40 litros CG-161 (equilibrada previamente con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón/metanol 90/10). Después de cargar, la columna se lavó con 4 volúmenes de lecho tampón/metanol 80/20 y se eluyó con 5.5 volúmenes de lecho de tampón/metanoí 50/60. Después de la regeneración y reequilibración de la columna, la segunda mitad de la actividad se cargó en la
columna y se eluyó tal como se describe anteriormente. Las fracciones combinadas de ambos ensayos (120 litros, aproximadamente 1051 g A) se diluyeron a metanol 10% mediante la adición de tampón. Este se volvió a cargar en la resina de la columna de resina CG-161 regenerada y re-d equilibrada. Una vez adsorbida la actividad sobre la columna, se eluyó con 4 volúmenes de lecho de metanol. Este paso sirvió para reducir las sales así como para aumentar la concentración de la muestra antes de la evaporación final. Las fracciones combinadas de la columna CG-161 final se evaporaron hasta la sequedad para obtener un total de aproximadamente 1 kg A de 0 actividad de higromicina A. La relación de higromicina A a ep/'-higromicina en los sólidos finales fue de aproximadamente 14.5:1.
Procedimientos experimentales para los ejemplos En el caso de que la purificación final se llevó a cabo utilizando 5 cromatografía en gel de sílice con un sistema de elución que contenía más del
% en metanol, el producto cromatografiado se suspendió en cloroformo:metanol:hidróxido amónico concentrado 89:10:1 y se filtró, o se disolvió en metanol y se pasó a través de un filtro 0.45 µM. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto final. En los procedimientos a 0 continuación, t-BOC se refiere a "ferc-butoxicarbonilo".
PREPARACIÓN 5" -OXIMA ÉTER Preparación de reactivos hidroxilamina para la síntesis de éteres de oxima. ejemplos 1-92, 1A-116A
La mayoría de los reactivos de hidroxilamina empleados estaban disponibles comercialmente (generalmente como una sal acida), o se prepararon a partir del correspondiente alcohol o haluro mediante los procedimientos subrayados a continuación
1 ) Preparación de hidroxilaminas bencílicas o ahfaticas ftalimido protegidas A partir de alcohol Se utilizo una reacción Mitsunobu con azodicarboxilato de dietilo y tnfenilfosfina para acoplar N-hidroxiftalimida y el material de partida alcohólico, de acuerdo con el procedimiento de E Grochowski y J Jurczak, Synthesis (1976) 682 A partir de bromuro o cloruro Se llevo a cabo la reacción de N-hidroxiftalimida (1 equivalente) con el material de partida haluro (1 ,2-2 equivalentes) en solución DMSO, utilizando carbonato potásico (0 6-2 equivalentes) como base Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, generalmente mediante agitación durante la noche Al verter la mezcla de reacción sobre agua helada se produjo un precipitado, que se filtro dando la hidroxilamina ftahmido protegida
En muchos casos, este material se desprotegió directamente; se puede utilizar también la cromatografía en gel de sílice, utilizando mezclas de acetato de etilo-hexano, para purificar la hidroxilamina ftalimido protegida.
2) Eliminación del grupo protector ftalimido para proporcionar la hidroxilamina bencílica o alifática: La desprotección de la hidroxilamina ftalimido protegida se efectuó mediante reacción con hidrato de hidracina (1-2 equivalentes) en solución de etanol, a temperaturas en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta el reflujo, durante períodos en el intervalo de 30 minutos hasta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se encontró. El producto en bruto se tomó para el siguiente paso, o además se puede purificar. Mezclando el producto en bruto con cloroformo, eliminando los sólidos por filtración y eliminando el disolvente a partir del filtrado se elimina la ftalhidrazida adicional. Como alternativa, el producto en bruto se disolvió en ácido clorhídrico 1 N, y se lavó con éter o acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con solución de carbonato potásico saturado y se extrajo con éter o acetato de etilo. El secado de las capas orgánicas finales y la eliminación del disolvente proporciona el producto hidroxilamina.
3) Preparación de O-arilhidroxilaminas. Se convirtieron Fenoles sustituidos en las correspondientes O-
aplhidroxilaminas a través del uso de mesitilensulfomlhidroxilamina, tal como se describe por. Y Endo, K Shudo y T Okamoto, Synthesis (1980) 461
Preparación de materiales de partida misceláneos de alcohol y haluro utilizados en la síntesis de hidroxilaminas En general, los derivados de alcohol bencílico se pueden transformar en los correspondientes bromuros de bencilo, si se desea, mediante el tratamiento con HBr 48% a 65°C durante 1-4 horas En un número de casos, los materiales de partida alcohólicos se obtienen mediante reducción de compuestos más altamente oxidados disponibles comercialmente El ácido 4-c?clohex?l benzoico (ejemplos 46, 47) y el ácido 3-cloro-2-fluorobenzo?co (ejemplos 13A, 14A) se reducen con hidruro de litio y aluminio (2-2,3 equivalentes) en tetrahidrofurano para proporcionar el correspondiente alcohol El acido 3-(4-clorofen?l)prop?ón?co (ejemplos 56, 57), el acido 3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-2-carboxíl?co (ejemplos 36A, 37A), el acido 4-cloro-3-sulfamo?lbenzo?co (ejemplo 76A), el acido 3-clorot?ofen-2-carboxilico (ejemplos 85A, 86A), el ácido 5-clorot?ofen-2-carbox?l?co (ejemplos 91 A, 92A) y el ácido 2,6-d?met?lbenzo?co (ejemplos 98A, 99A) se reducen a los correspondientes alcoholes utilizando diborano (1 ,1-2 equivalentes) en tetrahidrofurano desde 0°C a temperatura ambiente durante d-18 horas El 2-fluoro-6-metox?benzon?tr?lo se hidro zó a ácido 2-fluoro-6-metox?benzo?co mediante el tratamiento con KOH acuoso al 30% a reflujo, y el ácido reducido a alcohol 2-fluoro-6-metox?benc?lo (ejemplo 80A) con diborano como
antepormente. El 3-trifluorometox?benzaldehído (ejemplos 62, 68), 3- cianobenzaldehído (ejemplo 63), benzofuran-2-carboxaldehído (ejemplos 65, 66), 1 ,4-benzod¡oxan-6-carboxaldehído (ejemplos 83, 84), 3-fluoro-4- metoxibenzaldehído (ejemplos 85, 86), 6-fluoro-4-cromanona (ejemplos 16A, 5 17A), 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (ejemplos 19A, 22A), quinolina-3- carboxaldehído (ejemplos 23A, 24A), 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (ejemplos 25A, 26A), 2,3-(metilendioxi)benzaldehído (ejemplos 28A, 29A), 2,4- diclorobenzaldehído (ejemplos 45A, 47A), 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (ejemplos 46A, 48A), 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (ejemplos 66A,
67A), 2,3-difluorobenzaldehído (ejemplos 68A, 69A), 2- (difluorometoxi)benzaldehído (ejemplos 93A, 94A) y 6-clorocromanoma (ejemplos 102A, 103A), se reducen al alcohol derivado utilizando borohidruro sódico (1-2 equivalentes) en tetrahidrofurano o metanol a 0°C o a temperatura ambiente. 16 Se trató sulfato de magnesio (4 equivalentes) en cloruro de metileno con ácido sulfúrico concentrado (1 equivalente), seguido por ácido 4- clorometilbenzoico (1 equivalente) y terc-butanol (5,1 equivalentes). La agitación durante la noche a temperatura ambiente proporciona el terc-butil éster (ejemplos 36). 0 Se N-acetiló ácido 4-amino-3,5-diclorobenzoico mediante tratamiento con cloruro de acetilo (1 ,2 equivalentes) en dimetilformamida a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua helada, se enfrió y se filtró proporcionando la acetamida derivada.
La reducción del ácido carboxílico se efectuó con hidruro de litio y aluminio (2 equivalentes) en tetrahidrofurano a 0°C durante 2 horas, proporcionando N-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-fenil)acetamida (ejemplo 51 ). Se prepararon 3-(aminometil)bencil alcohol y 4-(aminometil)bencil alcohol mediante la reducción de 3- y 4-cianobenzaldehído utilizando diborano (4-5 equivalentes) en THF a temperatura ambiente durante la noche. Los grupos amino de 3-(aminometil)bencil alcohol (ejemplos 8A y 9A) y 4-(aminometil)bencil alcohol (ejemplo 55) así como 3-aminobencil alcohol (ejemplo 54) se protegieron como el derivado N-r-BOC mediante el tratamiento con dicarbonato di-terc-butilo de (1 ,1 equivalente) en THF a reflujo hasta que se consumió el compuesto amino material de partida. La reacción de 4-fluorobenzoato de etilo con piperidina (3 equivalentes) en acetonitrilo se llevó a cabo a reflujo durante 4 días. La dilución de la mezcla de reacción enfriada con varios volúmenes de agua proporcionó un precipitado, que se filtró proporcionando 4-(piperidin-1-¡l)benzoato de etilo. La reducción del éster con hidruro de litio y aluminio (2 equivalentes) en tetrahidrofurano dio el alcohol correspondiente (ejemplos 71 , 72). Se preparó 5-hidroximetilbenzofurano (ejemplos 79, 80) de acuerdo con el procedimiento de K. Hiroya, K. Hashimura y K. Ogasawara, Heterocycles (1994) 38, 2463. Se preparó 2-fenilpirimidina-5-carboxaldehído (ejemplos 81 , 82) de acuerdo con el procedimiento de J.T. Gupton, J.E. Gall, S. W. Riesinger y
col , J Heterocychc Chemisry (1991 ) 28, 1281 El aldehido se redujo al alcohol correspondiente utilizando borohidruro sódico en metanol Se preparo 3-h?drox?met?l-4-fen?lfurano (ejemplos 6A, 7A) de acuerdo con el procedimiento de B A Keay y J-L Bontront, Canadian J Chemistry (1991 ) 69, 1326 Se preparo bromuro de 5-cloro-2-fluorobenc?lo (ejemplos 12A, 32A) mediante el método de A P Krapcho, C E Gallagher, A Mammach, M El s, E Menta, y A Oliva, J Heterocyclic Chemistry (1997), 34, 27-32 Se convirtió 2-cloro-3,4-d?metox?benzaldeh?do en 4-cloro-1 ,3-benzod?oxol-5-carboxaldeh?do mediante el método de S T Ross, R G Franz,
J W Wilson, R A Hahn y H M Sarau, J Heterocyclic Chemistry, (1986) 23,
1805 La reducción del aldehido se llevo a cabo a continuación con borohidruro sódico (1 equivalente) en THF a 0°C proporcionando 4-cloro-1 ,3-benzod?oxol-5-metanol (ejemplos 30A, 31 A) Se preparo acido 4-fen?lfuro?co mediante el método de M E
Alonso, P Jano, M I Hernández, R S Greenberg y E Wenkert, J Organic
Chemistry (1983) 48, 3047 La reducción a 2-(h?drox?met?l)-4-fen?lfurano
(ejemplos 34A, 35A) se llevo a cabo de acuerdo con W A Scpvens, J M Tour
K E Creek, L PI?SI, J Amepcam Chemical Society (1994) 116, 4517 Se preparo 3-cloro-2,6-d?fluorobenzaldeh?do a partir de 1-cloro- 2,4-d?fluorobenceno con n-butilitio y N,N-d?met?lformam?da mediante el método de A S Cantrell y col , J Medicinal Chemistry (1996) 21 , 4261 La reducción con borohidruro sódico en metanol proporciona alcohol 3-cloro-2,6-
difiurobencilo, el cual se transformo en bromuro de 3-cloro-2,6-d?fluorobenc?lo (ejemplos 38A, 39A) mediante el tratamiento con HBr 48% a 65°C durante 3 horas El tratamiento similar de 2,3,5,6-tetrafluorotolueno proporciono bromuro de 2,3,d,6-tetrafluoro-4-met?lbenc?lo (ejemplos 40A, 41A), y 3,d-d?fluorotolueno se convirtió similarmente en bromuro de 2,6-d?fluro-4-met?lbenc?lo (ejemplos 63A, 64A) El 3,4-d?fluoroan?sol se convirtió similarmente en bromuro de 2,3-d?fluoro-6-(metox?)benc?lo (ejemplos 74A, 7dA), y 1-fluoro-3-(tpfluorometox?)benceno se convirtió en bromuro de 2-fluoro-6-(tr?fluorometox?)benc?lo (ejemplos 77A, 78A) Se preparo el alcohol 2-cloro-6-(tr?fluorometox?)benc?lo (ejemplos 89A, 90A) de manera similar, excepto que se utilizo dnsopropilamida de litio en la reacción de formilacion, en lugar de n-butil-litio Se convirtió la vainilla en 7-cloro-benzod?oxol-d-carboxaldeh?do mediante el método de T-T Jong, P G Williard, y J P Porwoll, J Organic Chemistry (1984) 49, 735 La reacción con borohidruro sódico (1 equivalente) en metanol a temperatura ambiente proporciono entonces 7-cloro-1 ,3-benzod?oxol-6-metanol (ejemplos 61A, 62A) En este caso, la transformación en el reactivo de hidroxilamina se llevo a cabo a través de la intermediación de un derivado de mesilato, que se preparo mediante el método de R K CrossIand y K L Servís, J Organic Chemistry (1970) 35, 3195 Se preparo alcohol 3-cloro-5-fluorobenc?lo (ejemplos 63A, 64A) de acuerdo con W R Meindl, E Von Angerer, H Schoenenberger, y G Ruckdeschel, J Medicinal Chemistry (1984) 27, 1111
Se preparó 4-fenil-2-tiazolcarboxaldehído mediante un método análogo a K. Inami y T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1985) 58, 352. El aldehido se redujo al alcohol correspondiente utilizando borohidruro sódico en etanol. El correspondiente derivado de 2-clorometil tiazol (ejemplos 104A, 106A) se preparó mediante el tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo (4 equivalentes) en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2-d horas. Se redujo 2,4-difluoropropiofenona al alcohol correspondiente (ejemplos 106A, 107A) utilizando borohidruro sódico en etanol. Se prepararon 1-(3-cloro-2,6-diflurofenil)etanol y otros derivados de feniletanol (ejemplos 108A, 116A) mediante el tratamiento del correspondiente derivado de benzaldehído con bromuro de metilmagnesio (1 equivalente) en THF a temperatura ambiente. Estos alcoholes se convirtieron a continuación en los correspondientes bromuros de bencilo mediante el tratamiento con HBr al 48% durante 1-4 horas.
Preparación De Éteres De Oxima, Procedimientos (A-D, Ejemplos 1-92, 1 a-116a
Método A Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la sal clorhidrato de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0.1 M en higromicina A) se trató con carbonato sódico (1 ,1-
1 ,2 equivalentes por equivalente de sal de hidroxilamina) y se calentó a reflujo durante 16 minutos a 2 horas Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidroxido amónico como eluyentes La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró a vacio El producto en bruto se purificó mediante uno de los procedimientos J a N
Método B Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la sal clorhidrato de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0 1 M en higromicina A) se trató con carbonato sódico (1 ,1-1 ,2 equivalentes por equivalente de sal de hidroxilamina) y se calentó a reflujo durante 18 horas Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío El producto en bruto se purificó mediante uno de los procedimientos J a N
Método C Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente
0 1 M en higromicina A) se calentó a reflujo durante 18 horas Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando
metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante uno de los procedimientos J a N. 5 Método D Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0.1 M en higromicina A) se calentó a reflujo durante d-6 horas. Las reacciones 10 se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante uno de los procedimientos J a N. 16 Método E Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0.1 M en higromicina A) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 18 horas. Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de reacción a continuación se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Método F Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (aproximadamente 0 1 M en higromicina A) se dejo en agitación a temperatura ambiente durante 1-d horas Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidroxido amónico como eiuyentes La mezcla de reacción a continuación se concentro a vacio El producto en bruto se purifico mediante uno de los procedimientos J a N
Método G Soluciones separadas de higromicina A (1 equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (concentración final 0 d-0 1 M en higromicina A) se combinaron a 0°C y se dejaron calentar hasta la temperatura ambiente durante 1-2 horas Las reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/cloroformo/hidroxido amónico como eluyentes La mezcla de reacción a continuación se concentro a vacio El producto en bruto se purifico mediante uno de los procedimientos J a N
Método H Una solución de higromicina A (1 equivalente) y la base libre de la hidroxilamina apropiada (1-2,2 equivalentes) en metanol (concentración final 0 5-0 1 M en higromicina A) se agito a 0°C durante 2-3 horas Las
reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina, utilizando metanol/cloroformo o metanol/clorofor«rfMidróxido amónico como eluyentes. La mezcla de reacción a continuación se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante uno de los procedimientos J a N.
Método I El substrato (véanse los cuadros para substratos empleados) se disolvió en ácido trifluoroacético a una concentración de aproximadamente 0.1 M, y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 minutos, en cuyo punto se eliminó el ácido trifluoroacético a vacío. Se añadieron varios volúmenes de una solución de cloroformo:metanol:hidróxido amónico concentrado 89:10:1 , y se eliminaron los volátiles a vacío. Se repitió la neutralización, y se concentró a vacío proporcionando el producto en bruto.
Purificación de éteres de oxima, procedimientos (J-N-1 )
Método J La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice. Generalmente, el producto en bruto se preadsorbió en el gel de sílice mediante la adición de gel de sílice seco a una solución de metanol del producto, seguido de la eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se llevó a cabo utilizando una solución de metanol en cloroformo, generalmente 5% a 20%, a menudo utilizada como un gradiente de etapas.
Método K Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en gel de sílice. El producto en bruto se preadsorbió generalmente en gel de sílice mediante la adición de gel de sílice seco a una solución de metanol del producto, seguido de la eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se llevó a cabo utilizando una solución de metanol en cloruro de metileno, generalmente d% a 20%, a menudo utilizada como un gradiente de etapas.
Método L Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en gel de sílice. El producto en bruto se preadsorbió generalmente en gel de sílice mediante la adición de gel de sílice seco a una solución de metanol del producto, seguido de la eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se llevó a cabo utilizando una solución ternaria de cloroformo:metanol:hidróxido amónico, en un intervalo de composición de 289:10:1 a 39:10:1 , dependiendo del Rf de los productos y de los materiales de partida. Las columnas se utilizaron en general como un gradiente de etapas. En el caso del ejemplo 55 el eluyente final de la columna fue 73:25:2.
Método M Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en gel de sílice. El producto en bruto se preadsorbió generalmente en gel de sílice
mediante la adición de gel de sílice seco a una solución de metanol del producto, seguido de la eliminación completa del disolvente. La elución de la columna se llevó a cabo utilizando una solución ternaria de cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, en un intervalo de 322:10:1 a 56:10:1 , utilizada a menudo como un gradiente de etapas.
Método N La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en fase inversa Cíe, eluyendo con una solución metanol-agua del 10% al 100% dependiendo del Rf de los productos y los materiales de partida. Las columnas se utilizaron generalmente como un gradiente de etapas.
Método N-1 La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en fase inversa C?8, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y tampón fosfato potásico 10 mM pH 7. Los componentes aislados fueron productos minoritarios de la mezcla de reacción, obtenidos a partir de epi-higromicina
(esteroquímica alfa en C-4") presente en el material de partida de higromicina.
Preparaciones d"-am?na, eiemplos 93-101 Procedimientos (O-R) para la preparación de derivados de amina
Método O Se trato una solución de higromicina A en metanol (0 1 M) con la amina (1 equivalente) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos Se añadió ácido acético (3 equivalentes), seguido de tnacetoxiborohidruro sódico (3 equivalentes), y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante unas 24 horas adicionales Después del tratamiento con un pequeño volumen de solución acuosa de bicarbonato sódico saturado, se eliminaron los disolventes a vacio El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo metanol hidróxido amónico, en un intervalo de composición de 89 10 1 a 70 28 2, a menudo como un gradiente de etapas
Método P Se trató una solución de higromicina A en metanol (0 1 M) con la amina (2-4 equivalentes) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora En los casos en los que la formación de la imina es lenta, se añadieron tamices moleculares de 3 Angstrom y se agitó la mezcla durante la noche Se añadió a continuación borohidruro sódico (1-2 equivalentes), y se agitó la reacción durante 2-24 horas Después del tratamiento con un pequeño volumen de solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (y eliminación de
los tamices, si están presentes, por filtración), se eliminaron los disolventes a vacio y el residuo se purifico mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo metanol hidróxido amónico, en un intervalo de composición de 89 10 1 a 80 19 1
Método Q El derivado amino higromicina A en agua (0 1 M) se trató con formaldehído (6 equivalentes) a continuación ácido fórmico (10 equivalentes) y se agito a 90°C durante d horas, a continuación a temperatura ambiente durante 48 horas Después de la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla de reacción se agito y a continuación se decantó el sobrenadante transparente Los restos de residuo se purificaron mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente cloroformo metanol hidróxido amónico en una relación de 80 19 1
Método R Se trató una solución de higromicina A en metanol (0 1 M) con una anilina (4 equivalentes) y tamices moleculares de 3 Angstrom triturados y se agitó a dO°C durante 2 horas o a 70°C durante la noche Después se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió borohidruro sódico (1-2 equivalentes) y se continuo agitando durante 2-48 horas a temperatura ambiente Se añadió un pequeño volumen de bicarbonato sódico acuoso saturado, los tamices se eliminaron por filtración, y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando cloroformo:metanol:hidróxido amónico 80:19:1 como eluyente.
Preparaciones 5"-amida. ejemplos 102-104 Preparaciones de amida derivados, procedimientos S-T
Sintesis de hiqromicina A 5"-amino persililada a) Una solución de higromicina A, cloruro de terc-butildimetilsililo (12 equivalentes) e ¡midazol (12 equivalentes) en DMF (concentración de higromicina 0.25 M) se agitaron a 80°C durante 20 horas. Después de eliminar la DMF bajo presión reducida, el residuo resultante se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, a continuación con solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexanos. b) Una solución de higromicina A persililada en metanol:tetrahidrofurano 1 :1 (0.2 M) se trató con borohidruro sódico (0.5 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eliminar los disolventes bajo presión reducida, se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró dando 5"-alcohol persililado en bruto.
La purificación se llevo a cabo mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 10%-20%/hexanos Los análisis posteriores de los esteres de Mosher mostraron que la estereoquímica 5" de la mayor parte del producto de esta reacción era R c) Una solución de 5"-alcohol en cloruro de metileno (0 2 M) a
0°C se trató con tpetilamina (3 equivalentes), seguido de cloruro de metanosulfonilo (2 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo con cloruro de metileno Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a vacío dando el 5"-mes?lato d) El d"-mes?lato en DMF (0 2 M) se trato con azida sódica (10 equivalentes) y se agitó a 9d°C durante 18 horas La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y concentró a vacío La d"-az?da en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexanos e) Una solución de la 6"-az?da y tpfenilfosfina (3 equivalentes) en tolueno (concentración de 5"-az?da 0 2 M) se agitó a 105°Cdurante 18 horas El tolueno se eliminó bajo presión reducida y se sustituyo con tetrahidrofurano/agua (10/1 ) (concentración del derivado de higromicina, 0 1 M) y se agito a 75°C durante 5 horas La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietihco Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a vacío
El producto en bruto se purifico mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando la 5"am?no-higomicina A persi lada
Método S a) La d"am?no-h?grom?c?na A persililada y el acido carboxílico apropiado (2 equivalentes) se agitaron juntos con EEDQ (1-etox?carbon?l-2-etox?-1 ,2-d?h?droqu?nol?na, 2 equivalentes) en THF a 70°C durante tres horas (concentración de higromicina persililada 0 1 M) La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de carbonato sódico saturado al d%, agua y solución saturada de cloruro sódico Después de ser secados sobre sulfato sódico, los extractos orgánicos se filtraron y concentraron proporcionando un residuo que se cromatografió en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexanos, proporcionando la amida deseada como su persilil derivado protegido b) Los grupos sililo se eliminaron mediante el tratamiento de una solución de hexasilil higromicina A 5"-mod?f?cada (1 equivalente, 0 1 M) con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamomo (TBAF, 10 equivalentes) en THF a temperatura ambiente durante 14-24 horas El THF se eliminó a vacio y el material en bruto se disolvió en una mezcla de agua y metanol Esta solución/suspensión se aplicó a una columna DOWEX (60X4-400) resina (10-30 g de resina/mmoles de TBAF, que se ha convertido en la forma OH
mediante tratamiento con hidroxido sódico 0 1-0 2 N y se lavo a continuación con un volumen de columna (CV) de agua) La columna se eluyo por gravedad con 1-3 CV de agua hasta que se eliminó el TBAF y se eluyo a continuación con metanol acuoso al 50% con ayuda de presión de nitrógeno proporcionando el producto amida deseado Si se requiere una purificación adicional, se realiza una cromatografía en gel de sílice (método J-N)
Método T Una solución del ácido carboxílico apropiado (1 2 equivalente) en tretrahidrofurano se trató con DEPC (cianuro de dietil fosfoplo, 1 2 equivalentes) y tpetilamina (1 2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos Se añadió 5"-am?no higromicina A persililada (1 equivalente) (concentración del derivado de higromicina final, 0 17 M) y la reacción se dejó avanzar a temperatura ambiente durante 48 horas La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico acuoso, agua y solución de cloruro sódico saturada, a continuación se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a vacio El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexanos La amida sililada se desprotegió con TBAF como en el método S, paso b
Preparaciones 5"-eter carbamato, eiemplos 106-131
Procedimientos (U-Z) Se logró la alquilación o acilación de 5"h?drox? higromicina A persililada (véanse ejemplos 102-104, procedimientos a y b) mediante los procedimientos U Y y los grupos sililo se eliminaron posteriormente utilizando el método S, paso b
Método U para la preparación de 5"-h?qrom?c?na A bencil éteres Se pesó hidruro sódico (dispersión 60% en aceite mineral, 10 equivalentes) en un matraz de fondo redondo secado al horno y se lavo 3 veces con hexanos Los hexanos residuales se eliminaron a vacio y a este se añadió tetrahidrofurano (THF) (concentración de 5"-h?drox? higromicina A persihlada (1 equivalente), y un bromuro de bencilo (10 equivalentes) a ta (temperatura ambiente) La suspensión resultante se calentó a 50°C durante
1-4 hora La reacción se enfrió hasta ta, se inactivo con agua y se extrajo a continuación dos veces con cloroformo (CHCI3) Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta un semisó do que se cromatografió a continuación (S?02, d-1 d% AcOEt tolueno o AcOEt hexanos) (AcOEt significa acetato de etilo) proporcionando el éter deseado
Método V Se añadió íerc-butóxio potásico (5 equivalentes de una solución 1 M en THF) a una solución de 5"-hidroxi higromicina A persililada (1 equivalente) y un bromuro de bencilo (10 equivalentes) en THF (0.1 M en 5"-hidroxi higromicina A persililada) a ta. La reacción se completó después de 15 minutos. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se extrajo el producto en cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se concentraron a vacío y se cromatografiaron (Si02, 5-15% AcOEt: tolueno o AcEOt: hexanos) proporcionando el producto deseado.
Método W Se añadió íerc-butóxido potásico (2 equivalentes de una solución 1 M en THF) de forma gota a gota durante 5 minutos a una solución de 5"-hidroxi higromicina A persililada (1 equivalente) y un bromuro de bencilo (5 equivalentes) en dioxano (0.1 M en 5" hidroxi higromicina persililada) a temperatura ambiente. La reacción se completó después de 15 minutos. La reacción se inactivo mediante la adición e agua y se extrajo el producto en cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSo4, se concentraron a vacío y se cromatografiaron (Si02, 5-15% AcOEt: tolueno o AcOEt: hexanos) proporcionando el producto deseado.
Método X Se añadió isocianato de fenilo (7 equivalentes) a una solución de
"-h?drox? higromicina A persililada (1 equivalente) en tolueno (0 06 M en 5 '-hidroxi higromicina A persi lada) y se calentó hasta 60°C ddurante 12-24 horas La mezcla de reacción en bruto se concentro y cromatografio (S?02 5-15% AcOEt tolueno o AcOEt hexanos) proporcionando el producto sililado
Método Y Se preparo isocianato de bencilo (7 equivalentes) mediante el método de Sigurdsson S Th , Seeger, B , Kutzke, U , y Eckstein, F J Org Chem (1996) 61 3883 Este se añadió a una solución de 5"-h?drox? higromicina A persililada (1 equivalente), dimetilaminopipdina (0 2 equivalentes) y tpetilamina (4 equivalentes) en tolueno (0 06 M en 5"-h?drox? higromicina persi lada) y se calentó hasta 70°C durante 12-24 horas La mezcla de reacción en bruto se concentro y cromatografio (S?02, 5-7% AcOEt hexanos) proporcionando el material sililado
Método Z Se trato 5"-h?drox? higromicina A persi lada con K2C03 (1 3 equivalentes) en metanol (0 1 M) y se agito 14-20 horas El metanol se elimino a vacio y el residuo se suspendió en AcOEt hexanos 1 1 y agua Los orgánicos se lavaron con NaHC03 y salmuera, se secaron sobre MgS?4 y se concentraron Sin una purificación adicional, este material se trato a continuación con bromuro de a lo (1-3 equivalentes) y K2C03 (1 4 equivalentes) en DMF (0 1 M) durante 14-24 horas La mezcla de reacción se
vertió en hexano y se lavo con agua Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron hasta una espuma blanca que consiste en el grupo hidroxil fenolico ahí protegido que se utilizo sin purificación posterior El 5"- alcohol se alquilo con benciloxiclorometil éter bajo las condiciones del método d X El grupo aillo se elimino utilizando el método de Jaynes B H , Elliot, N C y Schicho, D L J Antibiot (1992) 4d, 1705 Los grupos sililo se eliminaron entonces utilizando el método S, paso b
Preparaciones 5"-olef?na. eiemplos 132-140 10 Preparación de derivados de olefina. procedimientos AA-EE
Método AA Una solución de higromicina A y (carboetQximetilen) tpfenilfosforano (2 equivalentes) en DMF (0 1 M en higromicina A) se agito a 15 70°C durante 15 horas La DMF se elimino bajo presión reducida y el residuo resultante se cromatografio en gel de sílice con una mezcla de cloroformo, metanol e hidroxido amónico (80 19 1 ) dando el ester insaturado del ejemplo 132
Método BB El ester etílico del ejemplo 132 se disolvió en agua y tetrahidrofurano (1 1 ) (0 25 M), tratado con hidroxido sódico (3 equivalentes) y se agito a temperatura ambiente durante 6 horas Después de eliminar el
tetrahirofurano bajo presión reducida, se ajustó el pH a 4 mediante la adición de HCl 1 N La solución acuosa se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió con MeOH y se filtró El filtrado se concentro dando el acido carboxilico del ejemplo 133
Método CC Una solución del acido carboxi co del ejemplo 133, DCC (diciclohexilcarbodiimida, 1 equivalente), y HOBT (hidroxibenzotpazol, 1 equivalente) en DMF (0 26 M) se trató con la amina apropiada (1 equivalente) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eliminar la DMF bajo presión reducida, el aceite resultante se cromatografio en gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo, metanol e hidroxido amónico (89 10 1 ) proporcionando la amida deseada
Método DD Una mezcla del ácido carboxílico del ejemplo 133 y clorhidrato de 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?l-carbod??m?da (1 equivalente) en DMF (0 25 M) se trató con la amina apropiaa (1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas Después de eliminar la DMF bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando cloroformo, metanol e hidróxído amónico, en un intervalo de concentración de 89 10 1 a 89 19 1
Método EE El producto del ejemplo 133 en dimetilformamida (025 M) se trató con EEDQ (1-etox?carbon?l-2-etox?-1 ,2-d?h?droqu?nol?na, 1 ,2-2 equivalentes) y la amina apropiada (1 equivalente) y se agitó a 70°C durante la noche Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentro a vacio proporcionando un producto en bruto para purificación, o la mezcla de reacción se vertió en cloroformo y el sólido resultante se filtro proporcionando el producto en bruto Los compuestos específicos preparados de acuerdo con los procedimientos anteriores, se ilustran en los cuadros a continuación En los cuadros "Ej" significa ejemplo, "P Mol" significa peso molecular, "Estéreo" significa estereoquímica del radical oxima (E o Z), "Pro" significa procedimiento utilizado para preparar los compuestos, y "Espec Mas" significa espectrometría de masas Utilizando la química especifica y general descrita anteriormente, los compuestos listados a continuación se pueden preparar de manera análoga Cada uno de los compuestos listados a continuación es parte de la presente invención y posee actividad contra infecciones por bacterias Las referencias de la bibliografía o información preparativa se proporcionan para el alcohol o haluro requerido cuando estos materiales no están disponibles comercialmente (E)-0-[(2,3-d?h?drobenzofuran-6-?l)met?l]ox?ma de d-desox?-d-[[3-[4-[(6-desox?-/J-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-
oxo-2-(E)-propenil]amino-1 ,2-0-metilen-D-peo-ins¡tol. Se puede preparar el 6-benzofurancarboxaldehído mediante el método de A.S. Tasker y col., J. Med. Chem (1997) 40, 322. La reducción del aldehido con borohidruro sódico e hidrogenación del doble enlace sobre paladio en carbono proporciona 2,3-dihidro-6-benzofuranmetanol. (E)-0-[(2,3-dihidrobenzofuran-d-il)-metil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-/^D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-¡l)oxi]-3-h¡drox¡fen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol. La reducción de 2,3-dihidro-5-benzofurancarboxaldehído con borohidruro sódico proporciona 2,3-dihidro-5-benzofuranmetanol. (Z)-0-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oxima de d-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inos¡tol. La reducción de 2,3-dihidro-5-benzofurancarboxaldehído con borohidruro sódico proporciona 2,3-dihidro-5-benzofuranmetano. (E)-0-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-y3-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol. (Z)-0-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-¡nos¡tol. (E)-0-(7-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-/3-D-arab/'no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-
met?l-1-oxo-2-(E)-propen?í]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol Se puede preparar 7-cloro-3,4-d?h?dro-1 (2H)-naftalenona mediante el método de W M Owton y M Brunavs, Syn Comm (1991 ) 21 , 981 La reducción con borohidruro sódico proporciona 7-cloro-1 2,3,4-tetrah?dro-1-naftalenol (Z)-0-(7-cloro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5- [[3-[4-[(6-desox?- ?-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol Se puede preparar 7-cloro-3,4-d?h?dro-1 (2H)-naftalenona mediante el método de W M Owton y M Brunavs, Syn, Comm (1991 ) 21 , 981 La reducción con borohidruro sódico proporciona 7-cloro-1 ,2,3,4-tetrah?dro-1-naftalenol (E)-0-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?- ?-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol Se puede preparar 7-fluoro-3,4-d?h?dro-1 (2H)-naftalenona mediante el método de W M Owton y M Brunavs, Syn Comm (1991 ) 21 , 981 La reducción con borohidruro sódico proporciona 7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrah?dro-1-naftalenol (Z)-0-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?- -D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 2-O-met?len-D-neo-?nos?tol Se puede preparar 7-fluoro-3,4-d?h?dro-1 (2H)-naftalenona mediante el método de W M Owton y M Brunavs, Syn Comm (1991 ) 21 , 981 , la reducción con borohidruro sódico proporciona 7-fluoro-1,2,3,4-tetrah?dro-naftalenol (E)-0-(8-cloro-3,4-d?h?dro-2/- -1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-
dexosi-5-[[3-[4-[(6-desoxi- ?-D-arab/r)?-hexofuranos-d-ulos-1-il)oxi]-3- hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol. El procedimiento de G. Ariamala y K.K. Balasubramanian, Tet. Lett. (1988) 29, 3487 se puede utilizar para preparar 8-cloro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-5 ona; la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación 8-cloro- 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol. (Z)-0-(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de d- desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-/J-D-arab/>?o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3- hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1,2-0-metilen-D-peo-¡nositol. 0 El procedimiento G. Ariamala y K.K. Balasubramanian, Tet. Lett. (1988) 29, 3487 se puede utilizar para preparar 8-cloro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4- ona; la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación 8-cloro- 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol. (E)-0-(8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de 6-d desoxi-d-[[3-[4-[(6-desoxi-yS-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3- hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol. El procedimiento de R. Sarges y col., J. Med. Chem. (1988) 31 , 230 se puede utilizar para preparar 8-fluoro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona; la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-0 benzopiran-4-ol. (Z)-0-(8-fluoro-3,4-dihdiro-2H-1-benzopiran-4-il)oxima de d- desoxi-d-[[3-[4[(6-desoxi- ?-D-arab/po-héxofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3- hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol.
El procedimiento de R Sarges y col , J Med Chem (1988) 31 , 230 se puede utilizar para preparar 8-fluoro-2,3-d?h?dro-4H-1-benzop?ran-4-ona, la reducción con borohidruro sódico proporciona a continuación 8-fluoro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-ol (E)-0-[4-(fen?lmet?l)fen?lmet?l]ox?ma de d-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?- ?-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol La reducción del ácido 4-(fen?lmet?l)benzo?co con diborano proporciona 4-(fen?lmet?l)benzenometanol
(Z)-0-[4-(fen?lmet?l)fen?lmet?l]ox?ma de d-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?- ?-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l)am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol La reducción del ácido 4-(fen?lmet?l)benzo?co de diborano proporciona 4-(fen?lmet?l)benzenometanol (E)-0-[4-(fenox?)fen?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-J-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol La reducción del 4-fenoxibenzaldehído con borohidruro sódico proporciona 4-fenoxibenzenometanol (Z)-0-[4-(fenox?)fen?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-d-[[3-[4-[(6-desox?- ?-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol La reducción de 4-fenoxibenzaldehído con borohidruro sódico proporciona 4-fenoxibenzenometanol (Z)-0-(3-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de d-desox?-5-[[3-[4-[(6-
desox?-/?-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(3-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de d-desox?-d-[[3-[4-[(6-desox?->3-D-arab/no-hexofuranos-d-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-(4-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-S-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(4-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-/3-D-arab/po-hexofuranos-d-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol,
CUADRO 1
La mayoría de los ejemplos en el cuadro 1 presentan la estereoquímica C-4' ' mostrada, con el radical oxima en la orientación beta
Algunos ejemplos tienen la oxima en la orientación alfa, esto está indicado en la columna estéreo
***"- "-"-^
CUADRO 2
En los ejemplos que siguen para el cuadro 2, Y1 es H para todos ejemplos excepto para el ejemplo 97 en el que es metilo
CUADRO 3
CUADRO 4
-fi. ^^
CUADRO 5
Claims (8)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en la que: R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR C(0)R3, -OC(0)NR3R4 u -OR3, o R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(0)R3, =CR4C(0)OR3, o =CR4C(0)NR3R4; cada R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, -(CH2)t(c¡cloalquilo C3-C10), -(CH2)t(arilo C6-C?o) y -(CH2)t(heterociclo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heterorradicales seleccionados entre O, -S(O), en los que j es un número entero en el intervalo de 0 y 2, y -N(R7)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén unidos directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo R3 se condensan opcionalmente con un anillo de benceno, un grupo cíclico saturado Cs-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; los radicales -(CH2)r de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple donde t es un número entero entre 2 y 5; y los anteriores grupos R3, excepto H pero que incluyen cualquier anillo condensado opcionalmente referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R5, con la condición de que R3 no sea H, metilo o etilo en el que R1 es H y R2 es -OR3; cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C10; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)RB, -C(0)OR6, -NR7C(0)OR9, -OC(0)R6, -NR7S02R9, -S02NR6R7, -NR7C(0)R6, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -S(0),(CH2)m(arilo C6-C10), -S(0)j(alquilo C?-C6), en los que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, (CH2)m(arilo C6-C?o), -0-(CH2)m (arilo C6-C?o), -NR7(CH2)m(arilo C6-C10) y -(CH2)m(heterociclo de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a 4; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 heterorrad ¡cales seleccionados entre O, -S(0)r en el que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y -N(R7)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén unidos directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo R5 se condensan opcionalmente con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C -Cß, o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R5 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - NR7S02R9, -S02NR6R7, -C(0)R6, -C(0)ORß, -OC(0)R6, -NR7C(0)OR9, -NR7C(0)R6, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR6, alquilo C C?o, -(CH2)m(arilo C6-C?0) y -(CH2)m(heterociclo de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a 4; cada R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C C?o, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)m(arilo C6-C?o) y -(CH2)m-(heterociclo de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero en el intervalo de 0 a 4; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 heterorradicales seleccionados entre O, -S(O),- en el que j es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y -N(R7)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no se unan directamente uno al otro; dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo R6 están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?0, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los anteriores sustituyentes R6, excepto H están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -NR7C(0)R8, -C(0)NR7R8, -NR7R8, hidroxi, alquilo C C6 y alcoxi C C6; cada R7 y R8 es independientemente H o alquilo C?-C6, y, R9 se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R6 excepto H. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3 y R3 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, -(CH2)t(arilo C6-C?0) o -(CH2)t(heterociclo de 4-10 eslabones), en lo que t es un número entero en el intervalo de 0 a 3, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo aplo esta opcionalmente condensado con un grupo heterociclico de 5 o 6 eslabones y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, halo, alcoxi C1-C3, alquilo C-¡-C4, tpfluorometilo, acetamido, íerc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometilo, ferc-butoxicarbonilo -NR6R7, fenilo, ciclohexilo, carboxi, aminometilo, difluorometoxi, tpfiuorometoxi, ciano, pipepdinilo, morfohno, fenoxi y feniltio 3 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 y R2 se juntan para formar =N-OR3, y R3 es -(CH2)t(ar?lo C6-C?0) o -(CH2)t(heteroc?clo de 4-10 eslabones), en los que t es un numero entero en el intervalo de 0 a 3, el grupo heterocic co esta opcionalmente condensado con un anillo de benceno, el grupo anlo esta opcionalmente condensado con un grupo heterocic co de 5 o 6 eslabones, y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4, tpfluorometilo, acetamido, ferc-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilamino, -NR6R7, fenilo, ciclohexilo, carboxi, ferc-butoxicarbonilammometilo, aminometilo, difluorometoxi, tpfluorometoxi, ciano, pipepdinilo, morfohno, fenoxi y feniltio 4 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es -NR3R4, R4 es H o metilo, y R3 es -(CH2) (ar?lo C6-C?0) o - (CH2)t(heteroc¡clo de 4-10 eslabones) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4 y trifluorometilo. 5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es -NR C(0)R3, R4 es H y R3 es cicloalquilo C3-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10) o -(CH2)t(heterociclo de 4-10 eslabones) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2, el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los anteriores grupos R3, que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4 y trifluorometilo. 6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 y R2 se juntan para formar =CR4C(0)OR3 o =CR C(0)NR3R4, R4 es H, y R3 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, -(CH2)t(heterociclo de 4-10 eslabones), o -(CH2)t(arilo C6-C?0) en los que t es un número entero en el intervalo de 0 a 2, el grupo arilo está opcionalmente condepsado con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, el grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y los anteriores grupos R3, excepto H pero que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C Cß, alquilo C1-C4, -NR6R7 y trifluorometilo. 7 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es -OR3, y R3 es alquilo C C4, -(CH2)t(heteroc?clo de 4-10 eslabones) o -(CH2)t(ar?lo C6-C?o) en los que t es un numero entero en el intervalo de 1 a 2, el grupo aplo esta opcionalmente condensado con un grupo heterociclico de 5 o 6 eslabones, el grupo heterociclico esta opcionalmente condensado con un anillo de benceno y los anteriores grupos R3 que incluyen dichos radicales opcionalmente condensados están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C C , ciclohexilo, ciano, tpfluorometilo, benciloxi y tpfluorometilo 8 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es -OC(0)NR3R4 R4 es H y R3 es -(CH2),(aplo C6-C10) en el que t es un numero entero en el intervalo de 0 a 2 y el grupo R3 esta opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C4 y tpfluorometilo 9 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en (Z)-0-[(3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí)/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£w?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-O- [(benzofuran-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara6/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]- 1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(benzofuran-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-fenilmetiloxima de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí>/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-inositol, (E)-O-fen?lmet?lox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arajb/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíw?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3,4-d?clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arajb/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3,4-d?clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-p?pd?n?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/r)o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-mositol, (Z)-0-[(4-(4-morfol?n?l)fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab?no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[c?clohex?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíwno-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arai)/no- hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(2,4-d?clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara?b/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3,4-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí?/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(furan-3-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab?no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(furan-3-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-inositol, (Z)-0-[(1 ,3-benzod?oxol-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí>;no-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(1 ,3-benzod?oxol-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíwpo-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí>/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-c?clohex?lfen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£?/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3-am?nofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2- M?HUTT-TI II - - met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(4-am?nomet?l)fen?l]met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[3-(4-clorofen?l)prop?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-/7eo-?nos?tol, (E)-0-[3-(4-clorofen?l)prop?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí»po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-(tpfluorometox?)fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí»po-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-(1-p?pepd?n?l)fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara? /po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[2-(fen?lt?o)et?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arajb/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(benzofuran-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0- [(benzofuran-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab?no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]- 1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-ara£)/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-ara? ;no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metll]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-(metil(fenilmetil)amino-a-L-ga/acfo-furanos-1-il)-oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(5,6-didesoxi-5-fenilamino-a-L-ga/acío-furanos-1-il)-oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-0-[(3,4-diclorofenil)metil]-ß-D-a/fro-furanos-1-il)-oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(furan-2-¡l)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab//7?-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; Ester etílico del ácido 5-desoxi-5-[[3-[4-(5-metil-ß-D-ara?/no-hept-5-(E)-enofuranuron-1-ilico)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-lnositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[[N-(furan-2-il)metil]-(5-metil-ß-D-arab/po-hept-5-(E)-enofuranuron-1-il-am¡da)oxi]-3-h¡droxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[3-(fenil)propil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-ara£>/>7?- hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-(2-propen-1-il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-araí)/po-hexofuranos-5-ulos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-(2-propen-1 -il)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-araí)/r>o-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidrox¡fenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-met¡len-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-metilfenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(4-metoxifenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(trifluorometil)fenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-araí)/r)o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-0-[(4-clorofenil)metil]-ß-D-a/íro-furanos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[difenilmetil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-met¡len-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-fenilcarbamato-ß-D-a/íro-furanos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-5-[(3,4-diclorofenil)metil]carbamato-ß-D-a/íro-furanos-1 -il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(3-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6- desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?i]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíwrjo-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arabOT?-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-5-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-5-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara?/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(5-cloro-2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(5-cloro-2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£>/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3,5-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3,5-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-a/Bb/no-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-cloro-3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíwjo-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(4-cloro-3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara6/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzod?oxol-6-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-a?ab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-inositol, (Z)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzod?oxol-6-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab//?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(5-cloro-1 ,3-benzod?oxol-6-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(5-cloro-1 ,3-benzod?oxol-6-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)- propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-cloro-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arajbmo-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(2,3-d?h?drobenzofuran-6-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara/3/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(2,3-d?h?drobenzofuran-6-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíwno-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(2,3-d?h?drobenzofuran-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arafw?o-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(2,3-d?h?drobenzofuran-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara?/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-mositoi, (Z)-0-(1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arajb/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(7-cloro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara? ;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-(7-cloro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1 - ?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí»no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(8-cloro-3,4-d?h?rdo-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí)/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-?ropen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-(8-cloro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-a -a?/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-inositol, (E)-0-(6-cloro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-/7eo-?nos?tol, (Z)-0-(6-cloro-3,4-d?h?dro-2H-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(8-fluoro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíwno-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-(8-fluoro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£w?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo- inositol, (E)-0-(6-fluoro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-/7eo-?nos?tol, (Z)-0-(6-fluoro-3,4-d?h?dro-2H-1-benzop?ran-4-?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(qu?nol?n-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£>/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(qu?nol?n-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara?/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(qu?nol?n-3-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-O- [(qu?nol?n-3-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara?/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[4-(fen?lmet?l)fen?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-/7eo-?nos?tol, (Z)-0-[4- (fen?lmet?l)fen?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[4-(fenox?)fen?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[4- (fenox?)fen?lmet?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£w?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3,5-d?clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3,5-d?clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£w?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-(fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí)/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí»r)o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-(3-cloro-4-fluorofen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araí>/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-(3-cloro-4-fluorofen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara?/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-araíw?o-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(5)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(4-clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3,4-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-ara£>/no- hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,4-d¡fluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-a?ab/7?o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/r)o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2, 3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-feni-furan-3-il)metil]oxima de 5-desoxi- 5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-fen?l-furan-3-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol, (E)-0-[(4-fen?l-furan-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-fen?l-furan-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-f(2,3-d?fluoro-6-metox?fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fentl]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(2,3-d?fluoro-6-metox?fen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(5-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-inositol, (Z)-0-[(5-cloro-t?ofen-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6- desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-2,6-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-2,6-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-clorofen?l)et?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-(4-d?fluorometox?-fen?l)ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos 10 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por (Z)-0-[(1 ,3-benzod?oxol-5-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arabmo-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-r)eo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1 -oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(benzofuran-2-?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3,5-d?clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3,5-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-p?o-?nos?tol, (E)-0-[(3-d?fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po- hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-/7eo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-2-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/f7?-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(3-cloro-4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-peo-?nos?tol, (E)-0-[(3-cloro-4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-cloro-3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab)po-hexofuranos-5-ulos-1 -?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-cloro-3-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;no-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-O-met?len-D-peo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]am?no]-1 ,2-0-met?len-D-neo-?nos?tol, (E)-0-[(4-fluorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3-[4-[(6-desox?-ß-D-arab;po-hexofuranos-5-ulos-1-?l)ox?]-3-h?drox?fen?l]-2-met?l-1-oxo-2-(E)-propen?l]arn?no]-1 ,2-O-met?len-D-neo-?nos?tol, (Z)-0-[(4-clorofen?l)met?l]ox?ma de 5-desox?-5-[[3- [4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxí]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(4-clorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab//7?-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/7?o-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifen¡l]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-peo-inositol; (Z)-0-[(3-cloro-5-fluorofenill)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-O-metilen-D-peo-inositol; (E)-0-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(2,3-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-f(6-desoxi-ß-D-arab no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-t4-[(6-desoxi-ß-D-arab/po-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-r?eo-inositol; (E)-0-[(2,4-difluorofenil)metil]oxima de 5-desoxí-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab//7?-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1 -oxo-2-(E)-propenil]am¡no]-1 ,2-O-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(2, 3,5,6-tetrafluorofenil)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxl-ß-D-arab/no- hexofuranos-5-ulos-1-il)ox¡]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(3-cloro-4-fluorofenil)oxima de 5-desox¡-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-met¡l-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (E)-0-[(3-cloro-4-fluorofenil)oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desox¡-ß-D-arab/ 7?-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-neo-inositol; (Z)-0-[(5-cloro-tiofen-2-il)metil]oxima de 5-desoxi-5-[[3-[4-[(6-desoxi-ß-D-arab/no-hexofuranos-5-ulos-1-il)oxi]-3-hidroxifenil]-2-metil-1-oxo-2-(E)-propenil]amino]-1 ,2-0-metilen-D-/7eo-inositol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. 11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección por bacterias, una infección por protozoos, o un trastorno relacionado con una infección por bacterias o una infección por protozoos, en un mamífero, pez o pájaro que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por bacterias, una infección por protozoos, o un trastorno relacionado con una infección por bacterias o una infección por protozoos, en un mamífero, pez o pájaro. 13.- Un método de preparación de una composición que contiene higromicina A y ep/-higromic¡na, en el que la relación de higromicina A a epi- higromicina es al menos de 10:1 , que comprende la fermentación de Streptomyces hygroscopicus en un medio que tiene un pH menor de 6.9 a una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C. 14.- El método de acuerdo con la reivindicación 13 en el que dicha Streptomyces hygroscopicus es Streptomyces hygroscopicus NRRL2388, o un mutante de la misma, dicho intervalo de pH es de 6.2 a 6.7, dicha temperatura es de aproximadamente 29°C, y la relación higromicina A a ep'-higromicina es al menos 14:1. 15.- El método de la reivindicación 13 que comprende además mantener dicha composición a un pH de aproximadamente 6.0 a 6.4 y mantener la temperatura de dicha composición a una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C durante la purificación de dicha higromicina A a un aceite. 16.- El método de la reivindicación 14 en el que dicho pH se mantiene aproximadamente a 6.0. 17.- Un método de preparación de un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R y R2 se juntan para formar =NOR3, que comprende el tratar la higromicina A con una hidroxilamina de fórmula H2N-OR3, o una sal de dicho compuesto, en el que R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , en un disolvente inerte, en presencia, opcionalmente, de una base si se utiliza la sal de la hidroxilamina, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a 65°C. 18.- El método de la reivindicación 17 en el que dicho disolvente inerte es metanol, etanol o piridina, o una mezcla de los disolventes anteriores, dicha base es Na2C?3 o K2CO3 y dicho intervalo de temperatura es de 0°C a 25°C.
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