MXPA01005554A - Derivados de higromicina - Google Patents
Derivados de higromicinaInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ver Fórmula) y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1, R2, R3, X2 y X2 son como se definen en este documento;los compuestos de fórmula 1 son agentes antibacterianos y antiprotozoarios que pueden usarse para tratar diversas infecciones bacterianas y protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones;la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula 1, a procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias mediante la administración de los compuestos de fórmula 1 y a procedimientos para preparar ciertos compuestos de fórmula 1.
Description
DERIVADOS DE HIGROM1C1NA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos derivados de higromicina A que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo el ser humano, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterians y protozoarias en mamíferos, peces y aves, mediante la administración de los nuevos compuestos a los mamíferos, peces y aves que requieren tal tratamiento. La higromicina A es un producto natural obtenido por fermentación, aislado por primera vez a partir de Streptomyces hygroscopicus en 1953. Como antibiótico, la higromicina A posee actividad contra patógenos humanos y se informa que posee una potente actividad in vitro contra Sefulina (Treponema) hyodysenteriae, que provoca la disentería porcina. Varias referencias mencionan modificaciones semisintéticas de la higromicina A, incluyendo las siguientes: la derivatización de la cetona 5" de la higromicina A para dar la 2,4-dinitrofenilhidrazona se menciona en K. Isono y col., J. Antibiotics 1957, 10, 21 y R.L. Mann y D.O. Woolf, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79 120. K. Isono y col., ibid, también mencionan la tiosemicarbazona en 5", la reducción de la cetona 5" de la higromicina A para dar el alcohol 5" se menciona en R.L. Mann y D.O. Woolf, ibid, así como en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 y S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; los análogos de furanosa se mencionan en B.H. Jaynes y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531 y B. H. Jaynes y col., J. Antibiot. 1992, 45, 1705; los análogos de anillos aromáticos se mencionan en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3,289 y C.B. Cooper y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747; los análogos de enamida se mencionan en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; los análogos de aminociclitol se mencionan en S.J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015 y en S. J. Hecker y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Los derivados de higromicina A de la presente invención poseen una amplia actividad contra bacterias gram-negativas y gram-positivas y protozoos. También se describen y reivindican derivados de higromicina A en las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos número 60/084042 (presentada el 4 de mayo de 1998) y 60/084058 (presentada el 4 de mayo de 1998), incorporándose aquí por referencia en su totalidad ambas solicitudes provisionales de Estados Unidos.
BRVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
y a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos en la que: cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre -CR6R7-, -S(O)n- donde n es de 0 a 2, -NR6-, y O, con la excepción de que (a) si X1 o X2 es O, S, o S(O), entonces el otro radical (X1 o X2) es -CR6R7-; (b) si X1 o X2 es SO2, entonces el otro radical (X1 o X2) es -NR6- o -CR6R7-; y (c) si X1 es -NR6-, entonces X2 se selecciona entre SO2 y -C(O)-; R1 es H u OH; R2 es H, alquilo d-Cß o halo, donde el grupo alquilo R2 anterior está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R4; o cuando X2 es -NR6-, entonces R3 y X2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 5 a 12 miembros, donde dicho anillo está saturado o parcialmente insaturado con hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono, los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4 y el anillo contiene opcionalmente hasta 2 radicales hetero adicionales (además del radical X2 que es -NR6-) seleccionados entre O, S(O)j donde j es un número entero de 0 a 2, y -NR6-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, un átomo de O y S, un átomo de N y O, y un átomo de N y S no estén unidos directamente entres sí; cada R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo d-C10, -(CR6R7) t (arilo C6-C?0), -(CR6R7) t (heterociclo de 4-10 miembros), -C(O) (CR6R7)t(arilo C6-C10), -C(O) (CR6R7)t(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)NR6(CR6R7)t(arilo C6-C10) y -C(O)NR6(CR6R7)t(heterociclo de 4-10 miembros), donde t es un número entero que varía de 0 a 5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 radicales hetero seleccionados entre O, -S(0)j donde j es un número entero que varía de 0 a 2, y -NR6-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, un átomo de O y S, un átomo de N y O y un átomo de N y S no estén unidos directamente entre sí; los radicales -(CR6R7)t- de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 5; y los radicales heterocíclicos y arilo de los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi C?-C6, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6C(0)OR8, -OC(0)R5, -NR6S02R8, S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(0)j (CR6R7)m (arilo C6-C10), -S(O)j(alquilo CrC6), -(CR6R7)m(arilo C6-C10), -O(CR6R7)m(arilo C6-C10), -NR6(CR6R7)m(ariIo C6-C10), -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O) (CR6R7)m (arilo C6-C?0) y -C(O) (CR6R7)m (heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4; j es un número entero de 0 a 2, y dichos radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R4 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R8, -SO2NR5R6, -C(0)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -OR5, alquilo C1-C10, -(CR6R7)m(arilo C6-C?0) y -(CR6R7)m (heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C-r C10, -(CR6R7)m(arilo C6-C?0) y (CR6R7)m (heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4 y los sustituyentes R5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo Ci-Cß y alcoxi Ci-Cß; cada R6 y R7 es independientemente H, -C(O) (alquilo C Ce), alquilo d-Ce o flúor; y, R8 se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R5, con la excepción de que R8 no es H. Las modalidades específicas de dichos compuestos de fórmula i incluyen aquellos en los que X1 es -CH2- y X2 es O. Otras modalidades específicas de dichos compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que X1 es -CH2-, X2 es O y R3 es -(CR6R7)t (arilo Ce-Cío), donde t es como se ha definido anteriormente, tanto R6 como R7 son H y dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. En una modalidad más específica, dicho grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. Otras modalidades específicas de dichos compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que X1 es -CH -, X2 es O y R3 es -(CR6R7)t (heterociclo de 4-10 miembros), donde t es como se ha definido anteriormente, tanto R6 como R7 son H y dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. En una modalidad más específica, dicho grupo heterocíclico es un grupo piridilo o un grupo benzotiazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. Otras modalidades específicas de dichos compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que X1 es -CH2-, X2 es O, y R3 es -C(O) (CR6R7)t (arilo C6-C10) donde t es como se ha definido anteriormente, R6 y R7 son ambos H, y dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. En una modalidad más específica, dicho grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
Otras modalidades específicas de dichos compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que X1 es -CH2-, X2 es O, y R3 es -C(0)NR6(CR6R7)t(arilo Cß-C-io) donde t es como se ha definido anteriormente, R6 y R7 son ambos H y dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. En una modalidad más específica, dicho grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4. Los compuestos preferidos específicos de fórmula i incluyen los seleccionados entre el grupo compuesto por: 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(3-hidroxi-1 -metil-(1 E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((SaS^R.SR.eSJaRH.TJ-trihidroxi-benzoíl .SJdioxol-d-i ^EJ-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-benciloxi-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-cloro-benc¡loxi)-1-metil-(1E)-propenil)- 3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(bifenil-2-ilmetoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-terc-butil-benciloxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-fluoro-benciloxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-h¡droxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6)7-trih¡droxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3I4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido benzoico; 3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R,
6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-iicarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrah¡dro-furan-2-¡l)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 4-metox¡-benzoico; 3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 2-fluoro-benzoico; 3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R,
6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 3-cloro-benzoico; 3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoiI)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 4-trifluorometil-benzoico;
3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoiI)-(1 E)-propen?'I)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-iI)-(2E)-but-2-enil éster del ácido bencil-carbámico; 3-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R, 5R,
6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-¡l)-(2E)-but-2-en¡l éster del ácido bencil-carbámico; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metii-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3-fluoro-fenoxi)-1-metii-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3,5-difluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)
-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahldro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acr¡lamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-cloro-3-fluoro-fenox¡)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feniI)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-iI)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3,5-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propen¡I)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrah¡dro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ii)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(piridin-3-¡Ioxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3-metoxi-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-i!)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propen¡I)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4)6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,4-difiuoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidrox¡-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ii)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)- 3,4-d¡hidroxi-tetrah¡dro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,6-difIuoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5~il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-iIH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-fluoro-fenoxi)-1-meti!-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-fluoro-2-propil-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propeni!)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-fenoxi-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iIoxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-bencil-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-benzoil-4-cIoro-fenox¡)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidrox¡-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-ciano-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(indan-4-iloxi)-1-metil-(1E)-propenil)- 3,4-dih¡drox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-h¡droxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-cioro-2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,6-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡I)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feniI)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidrox¡-hexah¡dro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,3,4-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6)7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,3-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-h¡drox¡-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fen¡l-2-met¡l-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propeni -S^-dihidroxi-tetrahidro-furan^-iloxiJ-S-hidroxi-fenii^-metil-N-ÍÍSaS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-3,5-difluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propeniI)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-3,5-difluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih¡drox¡-hexahidro-benzo(1 ,3-dioxol-5-¡I)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenii)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenox¡)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feniI)-2-met¡I-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilam¡da; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iIoxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propen¡l)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 ,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iIoxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-met¡l-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamlda;
3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1 ,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metii-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Otras modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(benzotiazol-6-iloxi)-1-metil-(1 E)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(benzotiazol-6-iloxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-1-metil-(1 E)-propenil]-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-h¡droxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-h¡droxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida;
3-[4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-{3-[2,4-dicloro-6-(metoxiimino-metil)-fenoxi]-1-metil-(1 E)-propenil}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil]-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxoI-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-[4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-{3-[2,4-dicloro-6-(metoxiimino-metil)-fenoxi]-1-metil-(1Z)-propenil}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil]-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-[4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-¡I)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi)-1-metii-(1Z)-propeniI]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxoI-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[3-(1 H-indol-5-iloxi)-1-metil-(1 E)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fen¡l)-2-metiI-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acriIamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[3-(1H-indol-5-iloxi)-1-met¡[- (1 Z)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tríhidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-benzooxazol-2-il-fenoxí)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-benzotiazol-2-il-fenox¡)-1-metil- (1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4)6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo[1 ,3]d¡oxoI-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-bencenosulfonil-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidrox¡-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-bencenosulfonil-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fen¡l}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1 E)-propen¡l)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fen¡l}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acriIamida;
3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1 E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metiI-3-fenilamino-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenii}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]d¡oxol-5-¡l)-(2E)-acr¡Iamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-benc¡lsulfanil-1-metil-(1 E)-vinil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-h¡droxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-bencilsulfanil-1-metil-(1Z)-vinil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fen¡l}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilmetanosuIfoniI-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxoi-5-¡I)-(2E)-acr¡Iamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilmetanosulfonil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-iI)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1 E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida ;
3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidrox¡-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acr¡lamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-fluoro-1-metil-3-fenoxi-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-fluoro-1-metil-fenoxi-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metiI-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre una infección bacteriana, una infección protozoaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre una infección bacteriana, una infección protozoaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X2 es O o S, R1 es H u OH; R2 es H, alquilo C1-C6, o halo, donde el grupo alquilo R2 anterior está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R4; R3 es -(CR6R7)t(arilo Cß-C-io) donde t es un número entero de 0 a 5 y el radical arilo del grupo R3 anterior está opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi C?-C6, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6C(0)OR8, -OC(O)R5, -NR6SO2R8, -S02NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)j(CR6R7)m(arilo C6-C?o), -S(0)j(alquílo C?-C6), -(CR6R7)m(arilo C6-C?o), 0(CR6R7)m(ar¡lo C6-C?o), -NR6(CR6R7)m(arilo Ce-Cío), -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O) (CR6R7)m(arilo C6-C?0), y -C(O) (CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4, j es número entero de 0 a 2, y dichos radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R4 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6S02R8, -S02NR5R6, -C(0)R5, -C(0)OR5, -OC(0)R5, -NR6C(0)0R8, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -OR5, alquilo C1-C10, -(CR6R7)m(arilo C6-C?0) y -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CR6R7)m(ariio C6-C?0) y -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4 y los sustituyentes R5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, , -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(O)R6 -NR6C(O)R7, -C(0)CR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi Ci-Cß, cada R6 y R7 es independientemente H, -C(O) (alquilo Ci-Cß), alquilo j-Cß o flúor, y R8 se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R5 con la excepción de que R8 no es H; que comprende tratar un compuesto de la fórmula
en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con la condición de que si R1 es hidroxi, está protegido como -OR9, y R9 es un grupo protector de hidroxi, tal como un grupo sililo, con un compuesto de la fórmula H-X2-(CR6C7)t(arilo C6-C?0), donde X2, R6, R7 y t son como se han definido anteriormente, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, seguido por desprotección de los grupos hidroxi R9-protegidos. El término "tratar", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", según se usa en este documento, se refiere al hecho de tratar, según se acaba de definir "tratar".
Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, los términos o frases "infección (infecciones) bacteriana(s)", "infección (infecciones) protozoaria(s)" y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias" incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselfíavus, S. epidermidis, S. haemoluyticus o Peptostreptococcus spp; faringitis, fiebre raumática y glomerulonefritis relacionadas con la infección por Sreptococcus pyogenes, estreptococcos de los grupos O y G, Corynebacterium diphteriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemoiyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitación, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloramfenicol, tetracllinas y macrólidos; infecciones sin complicaciones de piel y tejidos bandos y abscesos, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococcos del grupo C-F (estreptococos de colonias pequeñas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especiales de estafilococos coagulasa-negativos, o Enterococcus spp., uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionada con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp. Enfermedad diseminada del complejo de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium ssp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium períringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones protozoarias, y los trastornos relacionados con tales infecciones, que pueden tratare o prevenirse en animales, incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp; enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por protozoos (es decir, coccidios, criptosporídios, etc.); mastitis de las vacas lecheras relacionadas con la infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del ganado porcino relacionada con la infección por A. pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica del ganado porcino relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; necrosis de las pezuñas del ganado bovino relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; metritis de las vacas relacionada con la infección por E. coli; verrugas vellosas de las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rojo del ganado bovino relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro del ganado bovino relacionado con la infección por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones en la piel y en los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por S. epidermis, S. intermedius, estafilococos coagulasa neg. o P. multocida; o infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas y protozoarias, y trastornos relacionados con tales infecciones, que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se mencionan en J.P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26a edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Los compuestos de la presente invención pueden ser activos contra las bacterias y los protozoos, y afecciones asociadas, mencionadas anteriormente, o contra cepas específicas de las bacterias y protozoos mencionados anteriormente. El término "halo, según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. El término "alquilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Se entiende que para que dicho grupo alquilo incluya restos cíclicos, tiene que contener al menos tres átomos de carbono. El término "arilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo de 4 a 10 miembros", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, seleccionándose cada uno entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo conensados con benceno y sistemas de anillo sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo piperaziniio, azetidinilo, oxetanilo, tietianilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidiniio, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazoiilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxaliniio, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos indicados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. En este aspecto, la invención incluye las dos configuraciones E y Z del radical -CX1R2. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos tales tautómeros y mezclas de los mismos. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos se reemplazan por sus isótopos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en el siguiente esquema.
ESQUEMA
Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente. Haciendo referencia al esquema ilustrado anteriormente, el compuesto de partida de fórmula 2 es higromicina A, que puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como mediante fermentación de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. La metil cetona en 4" sobre el azúcar de furanosa de la molécula de higromicina A puede existir en la configuración S (higromicina A) o en la configuración R (ep/-h¡gromicina) sobre ei azúcar de furanosa. Cuando se usan los protocolos publicados como un modelo para la fermentación y recuperación de la higromicina A (patente de los Estados Unidos 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953) 3:1268-1278, 1279-1282), el producto de higromicina A es una mezcla aproximadamente 3:1 de higromicina A (el epímero 4"-(S)), con la metil cetona orientada en posición beta en el azúcar de furanosa, como se muestra, y ep/-higromicina. Se conoce en la bibliografía (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980) que ia higromicina A pura se convertirá en epi-higromicina en soluciones alcalinas. Mediante el control cuidadoso del pH por debajo de 6.9 durante la fermentación, y el pH, la temperatura y la exposición al disolvente durante el proceso de purificación, el producto final recuperado puede mejorarse a una relación de al menos 14:1 de higromicina A:ep/-higromicina. Usando este material, pueden prepararse isómeros sustancialmente individuales a partir de la 4"-(S) higromicina para uso como matrices para una modificación sintética adicional.
La higromicina A enriquecida en el epímero 4"-(S) se produce por fermentación de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388, o mutantes del mismo, en un medio con el pH controlado a menos de 6.9, preferiblemente de 6.2 a 6.7 a lo largo de todo el proceso. El medio contiene fuentes asimilables de carbono, nitrógeno y oligoelementos, como se sabe por los expertos en la técnica. La fermentación se realiza a una temperatura de aproximadamente 25-35°C, preferiblemente a aproximadamente 29°C. La fermentación se controla, por ejemplo, por cromatografía líquida de alta presión. La incubación se continúa hasta que el rendimiento del compuesto alcanza un máximo, generalmente durante un período de aproximadamente 3 a 10 días, preferiblemente de 4 a 6 días. La formación de ep/'-higromicina se minimiza durante el proceso de purificación mediante el uso de un tampón acuoso (en lugar de agua no tamponada) y controlando el pH de las corrientes activas hasta aproximadamente 6.0. La formación de ep/-higromicina también se minimiza mediante la minimización del tiempo durante el cual el material recuperado se somete a altas temperaturas. Así pues, cuando es necesario reducir las concentraciones de disolvente, se prefiere diluir las corrientes activas con el tampón acuoso y evitar el uso de evaporación rotatoria a temperaturas elevadas. También, como medio para evitar altas temperaturas, puede usarse una columna de resina para concentrar la solución activa antes de la etapa de purificación final, con el fin de reducir el volumen de solución que tiene que hervirse. La etapa de purificación final del procedimiento es la concentración de las fracciones de activo a sólidos usando vacío y una temperatura de baño aproximadamente 35-50°C. El período en el que la solución se somete a temperaturas elevadas puede minimizarse mediante ebullición en etapas. El compuesto de fórmula i en la que R2 es como se ha definido anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R3 es H, puede prepararse a través de los correspondientes intermedios de éster a,ß-insaturado obtenido por la olefinación de Wittig, Homer-Emmons o Peterson de la cetona C-5" de higromicina A. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar (carbetoximetileno)trifenilfosforano o (carbetoxietilideno)trifenilfosforano con higromicina A para proporcionar el éster etílico insaturado. En este punto, los grupos hidroxi de higromicina A pueden protegerse apropiadamente, por ejemplo, como sus éteres silílicos usando un reactivo apropiado tal como cloruro de trietilsililo (TESCI), cloruro de trimetilsililo (TMSCI) o cloruro de terc-butildimetilsiiilo (TBDMSCI) y una base de amina, tal como imidazol o piridina. Este compuesto después puede reducirse, por ejemplo, con hidruro de diisobutil aluminio, y la desprotección de los grupos hidroxilo puede realizarse mediante uso de un ácido, tal como ácido acético o ion fluoruro, tal como TBAF: El compuesto de fórmula 1 en la que R2 es como se ha definido anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R3 es -C(O)(CR6R7)t(arilo Ce-Cío), donde R6, R7 y "t" son como se han definido anteriormente, puede prepararse mediante la acilación del alcohol alílico de higromicina protegido descrito anteriormente; por ejemplo, mediante el tratamiento de dicho alcohol con X- C(0)(CR6R7)t(arilo Ce-Cío), donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br o éster de N-hidroxisuccinimida (NHS), en presencia de una base, tal como hidruro sódico, trietilamina o ferc-butóxido de potasio. Los grupos protectores después pueden eliminarse como se ha indicado anteriormente. Ei compuesto de la fórmula I en la que R2 se define como anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R3 es -(CR6R7)t(arilo C6-C?0), donde R6, R7 y "t" son como se han definido anteriormente, puede prepararse mediante alquilación del alcohol alílico de higromicina protegido descrito anteriormente; por ejemplo, mediante el tratamiento de dicho alcohol con X-(CR6R7)t(ar¡lo Ce-C10), donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br o mesilato, en presencia de una base, tal como hidruro sódico, trietilamina o ferc-butóxido potásico. Los grupos protectores después pueden eliminarse como se ha indicado anteriormente. El compuesto de fórmula 1 en la que R2 se define como anteriormente, X1 es CH2, X2 es O o S, "t" es 0 y R3 es -(CR6R7)t(arilo C6-C 0), donde R6 y R7 son como se han definido anteriormente, también pueden prepararse mediante una reacción de Mitsunobu. El alcohol alílico de higromicina protegido, preparado como se ha descrito anteriormente, se somete a una reacción de Mitsunobu como HO-(CR6R7)t(arilo Ce-Cío) o HS-(CR6R7)t(arilo C6-C?o), mediada por trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo como se describe en D.L. Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335. El éter o tioéter resultante después puede desprotegerse como se ha descrito anteriormente, o en el caso del tioéter, puede oxidarse, por ejemplo, con m-CPBA y después desprotegerse como se ha descrito anteriormente. El compuesto de fórmula i en la que R2 se define como anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R3 es -C(O)NR6(CR6R7)t(arilo Ce-Cío), donde R6, R7 y "t" son como se han definido anteriormente, puede prepararse mediante la reacción del alcohol alílico de higromicina protegido, preparado como se ha descrito anteriormente, con isocianato OCNR6(CR6R7)t(arilo Cedo), en tolueno, a temperatura de 40°C a 110°C, preferiblemente de 50 a 80°C. La adición de dimetilaminopiridina y trietilamina a la reacción puede ser ventajosa. Los grupos protectores después pueden retirarse como anteriormente. El compuesto de fórmula 1 en la que R2 se define como anteriormente, X1 es CH2, X2 es N y R3 se define como anteriormente, con la condición que el nitrógeno no esté adyacente a una funcionalidad de carbonilo, puede prepararse por medio de aminación reductora del aldehido de higromicina protegido, preparado mediante la oxidación del alcohol aiílico anterior: (1) al alcohol aiílico puede oxidarse, por ejemplo, usando condiciones de Swem como se describe en T Tidwell, Org. Reactions (1990) 39 297 (2) y combinarse con HN(R6)-R3 en un disolvente inerte, y después (3) tratarse con un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 (Ac es acetilo) o NaCNBHs. R6 puede introducirse como parte de HN(R6)-R3 en la etapa (2) o introducirse después de la etapa (3), cuando se usa H2NR3, por medio de alquilación, por ejemplo con una base tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico, y un agente alquilante tal como R6-X donde X es Br, Cl o metanosulfonato. El compuesto de fórmula i en la que R2 se define como anteriormente, X1 es NR6, S o S(0)n, X2 es C o NR6 y R3 es -(CR6R7)t(arilo C6-Cío), donde R6, R7 y "t" se definen como anteriormente, puede prepararse mediante la reacción de Olefinacíón de Peterson como se describe en D. Ager, Org. Reactions (1990) 38 1. Por ejemplo, la cetona de higromicina protegida, preparada mediante la reacción del reactivo apropiado, tal como cloruro de trietilsililo (TESCl), cloruro de trimetilsililo (TMSCI) o cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMS) e imidazol o piridina con higromicina A, puede hacerse reaccionar con TMS-CH (R2)-X1-X2-R3 en presencia de una base fuerte, por ejemplo, diisopropilamida de litio o butil litio. Cuando el intermedio ?-hidroxisilano es estable, la olefina puede generarse mediante la reacción adicional con una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico o potásico. Los grupos protectores después pueden retirarse cono anteriormente. TMS-CH(R2)-X -X2-R3, donde X1 es S o S(0)n, puede obtenerse a partir de sulfuro de trimetilsililmetilo, por ejemplo, mediante la reacción con el electrófilo apropiado, en presencia de una base de amina, tal como trietilamina o piridina. El tiol puede oxidarse por m-CPBA a la sulfona. El TMS-CH(R2)-X1-X2-R3, donde X1 es S(0)n y X2 es NR6, puede prepararse a partir de cloruro de trimetilsiliimetanosulfonilo y la amina apropiada, HN(R6)-(CR6R7)t(arilo Ce-Cío). El compuesto de la fórmula 1 en la que R2 se define como anteriormente, X1 es C y donde X2 es N X2 y R3 se toman conjuntamente como se ha descrito anteriormente, puede prepararse por la reacción de HNR6R3 con mesilato de alilo de higromicina protegido en presencia de una de base de amina, tal como trietilamina o piridina. El mesilato de alilo de higromicina protegido puede prepararse por la reacción del alcohol de alilo de higromicina protegido, descrito anteriormente, con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base de amina, tal como trietilamina o piridina. Los compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos. Los compuestos que tienen una mezcla de isómeros en uno o más centros existirán como mezclas diastereoméricas, que pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Todos tales isómeros, incluyendo las mezclas de díastereómeros, se consideran parte de la invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar ínicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácidos deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene el alcóxido de metal alcalino o hidróxido de metal deseado y después la evaporación de la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino o hidróxido metálico deseado juntos, y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que la reacción se completa y el rendimiento máximo del producto final deseado. La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos se demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de cepas de patógenos definidas.
Ensayo El ensayo descrito a continuación emplea la metodología y los criterios de interpretación convencionales y esta diseñado para proporcionar la pauta de las modificaciones químicas que pueden producir compuestos con actividad antibacteriana contra organismos susceptibles y resistentes o fármacos que incluyen, pero sin limitación, resistencia a beta-lactama, macrólidos y vancomicina. En esta ensayo, se reúne un panel de cepas bacterianas para incluir una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de bacterias resistentes a antibióticos. El uso de este panel permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia y espectro de actividad. El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test - Sixth Edition: Approved Standard- publicado por las directrices de The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); para comparar las cepas se usa ia concentración mínima inhibidora (MIC). Los compuestos se disuelven iniciaimente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones madre. La actividad de los compuestos de la presente invención también puede evaluarse de acuerdo con la técnica de replicador de Steers, que es un procedimiento convencional de ensayo de bacterias in vitro descrito por Steers y col., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede determinarse por estudios de protección animal convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, habitualmente realizados en roedores. De acuerdo con un modelo in vivo, los compuestos se evalúan con respecto a la eficacia en modelos de infección bacteriana aguda en ratones. Un ejemplo de uno de tales sistemas in vivo se proporciona como se indica a continuación. Los ratones (ratones CF1 machos y hembras; 18-20 g) se asignan a jaulas tras su llegada y se dejan aclimatar durante 1-2 días antes de situarse en el estudio. La infección aguda se produce mediante la inoculación intraperitoneal de bacterias (Staphylococcus aerus, cepa 01A1095) suspendidas en mucina gástrica estéril de cerdo al 5%. El inoculo se prepara: dejando crecer el cultivo durante una noche a 37°C en agar con sangre, recogiendo el crecimiento superficial resultante con caldo de infusión cerebrocardíaca estéril y ajustando esta suspensión a una turbidez que cuando se diluye 1 :10 en mucina gástrica estéril de cerdo al 5% produce una letalidad del 100%. Los ratones (10 por grupo) se tratan por vía subcutánea, 0.5 horas y 4 horas después de la exposición. En cada estudio se incluyen controles no tratados apropiados (infectados pero no tratados) y positivos (vancomicina o minocíclina, etc.). El porcentaje de supervivencia se registra después de un período de observación de 4 días; el valor DP50 (mg/kg/dosis calculada para proteger el 50% de los animales infectados) se determina por el procedimiento próbit. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse por las vías oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían entre aproximadamente 0.2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) y aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que va a tratarse y de la ruta particular de administración elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 3 mg/kg/día a aproximadamente 60 mg/kg/día. Sin embargo, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo en el que se va a realizar tal administración. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en dosis sencilla o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 5.0% y aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido alg ínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauriisulfato sódico y el talco, para formar comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en etanol o propilenglicol acuoso. También puede ser ventajoso el uso de un derivado de ciclodextrina, tal como la sal de sodio de ß-ciclodextrina sulfobutil éter (véase la patente de Estados Unidos 5,134,127). Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica, y esto puede realizarse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como el ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o por vía oral en forma de una composición de brebaje. Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación por iiposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o poli (óxido de etileno) -polilisina sustituido con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o copolímeros antipáticos de bloque de hidrogeles. La presente invención se describe y ejemplifica adicionalmente en las preparaciones y ejemplos descritos más adelante. En las preparaciones y ejemplos "ta" significa temperatura ambiente, que es una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 25° C.
PREPARACIÓN 1
Se usaron cinco (5) mi de un lote congelado (almacenado a -80°C en 20% de glicerol/80% de medio de inoculo) del cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 para inocular 1 I de medio de inoculo de higromicina (13 g/l de cerelosa de Corn Products Corp., 7 g/l de almidón de Hubinger, 3 g/l de sólidos de macerado de maíz de Roquette, 7 g/l de Amina YTT de Sheffleld Brand Products NZ, 0.002 g/l de CoCI2-6H2O de Baker, 0.7 g/l de KH2P04, 1 ,3 g/l de MgS0 -7H20, 0-7 g/l de sulfato amónico, 1 gota/matraz de antiespumante de Dow Chemical P2000, 2 gotas/matraz de aceite de soja de Colfax, pH 7,0 antes de la esterilización en autoclave) en un matraz Fernbach de 2.8 I. El cultivo se desarrolló durante 3 días a 29° C con agitación a 200 rpm en un agitador de desplazamiento vertical de 2 pulgadas (5.08 cm). Este cultivo desarrollado se usó para inocular 8 I de medio de fermentación estéril (1 g/l de carbonato calcico Albaglos, 5 g/l de Amina YTT de Sheffield Brand Products NZ, 20 g/l de almidón de Hubinger, 10 g/l de harina de Archer Daniels Midland Nutrisoy, 1 ml/l de antiespumante de Dow Chemical P2000, O.002 g/l de CoCI2-6H20 de Baker, 2 ml/l de aceite de soja de Colfax, 10 g/l de cerelosa, 5 g/l de NaCI, pH 7.0 antes de la esterilización en autoclave) en un recipiente fermentador de 14 litros (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) equipado con dos rotores Rushton de 4.75 pulgadas (12.06 cm), con una distancia de 3.75 pulgadas (9.52 cm) entre elios. El caldo se incubó a 29°C con una velocidad de aireación de 8 I/minuto y con agitación a 800 rpm. Para minimizar la formación de epi-higromicina, el pH se mantuvo entre 6.5 y 6.9 durante 126 horas, y después de 6.2 a 6.6 con H2S0 (15%) durante el resto del ensayo. La fermentación se recogió después de un total de 143 horas de incubación. En este momento, la relación entre higromicina a y ep/'-higromicina era de 31 :1. Seis litros de caldo de la fermentación anterior se centrifugaron a
8000 rpm durante aproximadamente 15 minutos. Después de la centrifugación, se desechó el sedimento y ei sobrenadante (a pH 6.4, que según el ensayo de CLAR contenía aproximadamente 4.12 gramos de actividad de higromicina A) se introdujo en una columna rellenada con 500 gramos de resina XAD-16 (Rohm and Haas (Philadelphia, Pennsylvania)). La resina previamente se había equilibrado con dos volúmenes de lecho de fosfato disódico 25 mM, pH 6.0 ("tampón"). Después de la carga, la columna se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón y 2 volúmenes de lecho de una mezcla 80/20 de tampón/metanol y la actividad se eluyó con 5 volúmenes de lecho de una mezcla 50/50 de tampón/metanol. Las fracciones se ensayaron por CLAR y se reunieron las fracciones que contenían la mayor parte de la actividad (2,730 gramos de higromicina A). Una parte de este eluido de XAD-16 (aproximadamente 800 mg de higromicina A) se diluyó en metanol ai 10% mediante la adición de 1.8 litros de tampón y se introdujo en una columna CG-16 de 100 mi (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)) que se había equilibrado con 4 volúmenes de lecho de una mezcla 90/10 de tampón/metanol. El producto se eluyó con 6 volúmenes de lecho de una mezcla 50/50 de tampón/metanol. Las fracciones se ensayaron por CLAR y se reunieron las fracciones activas. Las porciones reunidas se evaporaron hasta la sequedad y, según el ensayo, los sólidos tenían una pureza de aproximadamente el 65% en peso. Una pequeña parte de estos sólidos se transfirió para el ensayo. Se mezclaron aproximadamente 500 mg de los sólidos con 500 mi de agua y 500 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Las dos capas se separaron y parte de la capa acuosa se secó para obtener sólidos que, según el ensayo, tenían una pureza de aproximadamente un 52% en peso. Estos dos sólidos (No. 34945-280-1 y 281-1) se ensayaron por RMN y TLC y se observó que contenían actividad de higromicina A., Además, la RMN demostró una relación de higromicina A/ep/-higromicina de aproximadamente 15:1.
PREPARACIÓN 2
Se usaron cinco (5) mi de un lote congelado (almacenado a -80°C en 20% de glicerol/80% de medio de inoculo) del cultivo de Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 para inocular 1 I de medio de inoculo de higromicina (13 g/l de cerelosa de CPC International Inc, 7 g/l de almidón de Hubinger, 3 g/l de sólidos de macerado de maíz de Roquette, 7 g/l de Amina YTT de NZ, 0.002 g/l de CoCI2-6H2O de Baker, 0.7 g/l de KH2PO4l, 1.3 g/l de MgS04-7H20, 0.7 g/l de sulfato amónico, 1 gota/matraz de antiespumante de Dow Chemical P2000, 2 gotas/matraz de aceite de soja de Colfax, pH 7.0, antes de la esterilización en autoclave) en un matraz Fembach de 2.8 I. El cultivo se desarrolló durante 2 a 3 días a 29°C con agitación a 200 rpm en un agitador de desplazamiento vertical de 2 pulgadas (5.08 cm). Dos termentadores de acero inoxidable de quinientos galones (2273 litros) se cargaron con 380-400 galones (1727-1818 litros) del medio de fermentación de higromicina (1 g/l de Carbonato Calcico de Mineral Technologies, 5 g/l de amina YTT de Sheffield Brand Products NZ, 20 g/l de almidón de Hubinger, 10 g/l de harina de soja de Archer Daniels Midland Co., 1 ml/l de antiespumante de Dow Chemical P200, 0.002 g/l de CoCI2-6H20 de Baker, 2 g/l de aceite de soja de Colfax Inc., 10 g/l de cerelosa de CPC International Inc. y 5 g/l de NaCI de Cargill Inc.). El medio se esterilizó con 20 psig (138 kPa) de vapor durante 60 minutos en los termentadores. Después, el medio se enfrió usando serpentines de refrigeración en los termentadores y el pH se ajustó a 6.5-6.7. Las condiciones de los termentadores se fijaron de forma que el caudal de aire fue de 20 pies cúbicos estándar por minuto (0.56 metros cúbicos por minuto), la temperatura fue de 28°C, la presión de ventilación fue de 5 psig (34.47 kPa) y el pH se mantuvo entre 6.5 y 6.7 con hidróxido sódico al 25% y ácido sulfúrico al 98%. Las velocidades de agitación en los dos termentadores se variaron para mantener un nivel de oxígeno disuelto mayor del 20% de nivel de saturación, según se mide en el caldo inmediatamente antes de la inoculación. Tras fijar las condiciones de control en el fermentador, se reunieron cinco matraces de inoculo Fembach de una forma estéril en un frasco aspirador de 8 litros. Este inoculo después se usó para la inoculación de un fermentador individual, nominal, de quinientos galones (2273 I) como ha descrito anteriormente. Este procedimiento se repitió usando 4 litros de inoculo, de forma que un fermentador recibió cuatro litros de inoculo y el otro fermentador recibió cinco litros de inoculo. Cada fermentador funcionó durante aproximadamente 114 horas, después de lo cual se interrumpieron las fermentaciones. El pH del caldo se ajustó a 6.3 usando ácido sulfúrico al 98% y se transfirió desde los termentadores para su recuperación.
Los dos termentadores mencionados anteriormente (pH = 6.3, con relación entre higromicina A y ep/'-higromicina de aproximadamente 51 :1) se filtraron en un sistema de filtración cerámico. El filtrado (1450 g A, 506 gal) sé introdujo en una columna de resina XAD-16 de 70 galones (318 litros). Esta columna se había equilibrado previamente con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón fosfato trisódico a pH 6.0 ("tampón"). Después de la carga, la columna se lavó con 2 volúmenes de lecho de tampón y dos volúmenes de lecho de una mezcla 80/20 de tampón/metanol. La actividad posteriormente se eluyó de la columna con 10 porciones (de aproximadamente 50 galones (227 litros) cada una) de una solución 50/50 de tampón/metanol. Las fracciones activas (aproximadamente 1240 g A) se reunieron y diluyeron en una concentración final de metanol al 10% mediante la adición de 1200 galones (5455 litros) de tampón. El uso de dilución (en lugar de evaporación rotatoria) para reducir la concentración de metanol, permitió el uso de temperaturas inferiores, de forma que se minimizaran las cantidades de ep/'-higromicina, que tendían a aumentar a temperaturas superiores. La mitad de esta solución se introdujo en una columna CG-161 de 10 I (previamente equilibrada con 4 volúmenes de lecho de una solución de tampón/metanol 90/10). Después de la carga, la columna se lavó con 4 volúmenes de lecho de una mezcla 80/20 de tampón/metanol y se eluyó con 5.5 volúmenes de lecho de una mezcla 50/50 de tampón/metanol. Después de la regeneración y re-equilibrio de la columna, la segunda mitad de la actividad se introdujo en la columna y se eluyó como se ha descrito anteriormente. Las fracciones reunidas de los dos ensayos (120 litros, aproximadamente 1051 gramos A) se diluyeron en metanol al 10% mediante la adición de tampón. Esto se volvió a introducir en la columna de resina CG-161 regenerada y re-equilibrada. Una vez adsorbida la actividad en la columna, se eiuyó con 4 volúmenes de lecho de metanol. Esta etapa servía tanto para reducir las sales como para aumentar la concentración de la muestra antes de la evaporación final. Las fracciones reunidas de la columna de CG-161 final se evaporaron hasta la sequedad para obtener un total de aproximadamente 1 kg A de actividad de higromicina A. La relación entre higromicina A y ep/~higromicina en los sólidos finales fue de aproximadamente 14,5:1.
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES PARA LOS EJEMPLOS
PREPARACIONES DE ALCOHOL 5"-ALILICO
1.- Preparación de alcohol E-alílico mediante la reacción de
Wittig
Procedimiento A Una solución de higromicina A (1 eq.) y carboetoximetileno trifenilfosforano (2 eq.) en DMF (aproximadamente 0.5 M en higromicina) se dejó en agitación a 70°C durante 5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron imidazol (12 eq.) y cloruro de íerc-butildimetilsililo (12 eq.) y la reacción se dejó en agitación a 80°C durante 15 horas. La reacción se diluyó con hexanos y éter dietílico (aproximadamente 1 :1), se lavó con agua y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos. Una solución de éster etílico de higromicina A (1 eq.) en cloruro de metileno (aproximadamente 0.1 M) a -78°C se trató con hidruro de diisobutil aluminio (4 eq.). Después del tratamiento con sal de Rochelle saturada y calentamiento a temperatura ambiente, ia reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con cloruro amónico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos.
PREPARACIÓN DE ALCOHOL E Y Z-ALILICO POR MEDIO DE LA REACCIÓN DE PETERSON
Procedimiento B Una solución de higromicina A (1 eq.), cloruro de terc-butildimetilsilllo (12 eq.) en DMF (concentración de higromicina 0.25 M), se agitó a 80°C durante 20 horas. Después de retirar la DMF bajo presión reducida, el residuo resultante se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter reunidos se lavaron con agua, después con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos. Una solución de (trimetilsilil) acetato de etilo (4 eq.) en THF (aproximadamente 0.4 M en (trimetilsilil) acetato de etilo a -78°C se trató con diisopropilamida de litio (3.5 eq.). después de 30 minutos, se añadió una solución de higromicina A persililada (1 eq.) en THF (aproximadamente 0.5 M). Después de 15 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo y solución saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro amónico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Una solución de este éster etílico bruto (1 eq.) en cloruro de metileno (aproximadamente 0.1 M) a -78°C se trató con hidruro de diisobutil aluminio (8 eq.). Después del tratamiento con sal de Rochelle saturada y calentamiento a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con cloruro amónico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos para proporcionar una mezcla de alcoholes alílicos E y Z.
Procedimiento C Una solución de higromicina A (1 eq.), cloruro de terc-butildimetilsililo (12 eq.) e imidazol (12 eq.) en DMF (concentración de higromicina 0.25 M), se agitó a 80°C durante 20 horas. Después de retirar la DMF bajo presión reducida, el residuo resultante se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter reunidos se lavaron con agua y después con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos. Una solución de 2-(trimetilsilil) propionato de metilo (5 eq.) en
THF (2-(trimetilsilil) propionato de metilo aproximadamente 0.2 M) a -78°C se trató con diisopropilamida de litio (4 eq.). Después de 30 minutos, se añadió una solución de higromicina A persililada (1 eq.) en THF (aproximadamente 0.4 M). Después de 15 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo y solución saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro amónico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Una solución de este éster etílico bruto (1 eq.) en cloruro de metileno (aproximadamente 0.1 M) a -78°C se trató con hidruro de diisobutil aluminio (8 eq.). Después de tratamiento con solución saturada de sai de Rochelle y calentamiento a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de cloruro amónico, después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos para proporcionar una mezcla de alcoholes alílicos E y Z.
PREPARACIONES DEL DERIVADO DE 5"-ALILO PROTEGIDO
Procedimiento D (ejemplos 2-6) Se trató alcohol alílico de higromicina A sililado (1 eq.) en dioxano (aproximadamente 0.33 M) con el haiuro de bencilo apropiado (5 eq.) y ferc-butóxido potásico (2 eq.). Después de completar (aproximadamente 10 minutos) las reacciones, se diluyeron con acetato de etilo y solución de tampón de fosfato-hidróxido sódico 0.05 M, pH 7.0. Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos. Los éteres alílicos persililados se desprotegieron y purificaron por el procedimiento H.
Procedimiento E (ejemplos 7-11) El alcohol alílico de higromicina sililado (1 eq.) en cloruro de metileno (aproximadamente 0.03 M) se trató con el haluro de benzoílo apropiado (4 eq.) y trietilamina (10 eq.). Después de completar (aproximadamente de 30 minutos a 1 hora) las reacciones, se diluyeron con cloruro de metileno y solución de tampón fosfato-hidróxido sódico 0.05 M pH 7.0. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Los productos brutos se purificaron por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos. Los esteres de alilo persililados se desprotegieron y purificaron por el procedimiento H.
Procedimiento F (ejemplos 12. 13) Se trató alcohol alílico de higromicina sililado (1 eq.) en tolueno (aproximadamente 0.03 M) con el isocianato apropiado (5 eq.) y trietilamina (3 eq.). Después de completar (de aproximadamente 30 minutos a 4 horas) las reacciones, se diluyeron con acetato de etilo y solución de tampón fosfato-hidróxido sódico 0.05 M, pH 7.0. Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Los productos brutos se purificaron por cromatografía sobre gei de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos. Los carbamatos de alilo persiíilados se desprotegieron y purificaron por el procedimiento H.
Procedimiento G (ejemplos 14-57) Se trató alcohol alílico de higromicina sililado (1 eq.) en tolueno (aproximadamente 0.03 M) con el fenol apropiado (3-5 eq.), trifenilfosfina (3-5 eq.) y azodicarboxilato de dietilo (3-5 eq.). Después de completar (aproximadamente 30 minutos a 4 horas) las reacciones, se diluyeron con acetato de etilo y solución de tampón fosfato-hidróxido sódico 0.05 M, pH 7.0. Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. En los casos en los que usaron los procedimientos B o C para preparar el alcohol alílico, las mezclas de olefina E y Z se separaron en este punto por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos. Los éteres alílicos brutos (del procedimiento A) o puros (de los procedimientos B o C) se desprotegieron y purificaron por el procedimiento H.
PREPARACIONES DEL DERIVADO DE 5"-ALILO
Procedimiento H Los grupos sililo se retiraron por tratamiento de una solución de hexasililhigromicina A 5"-modificada en THF (aproximadamente 0.1 M) con una solución de HF-piridina/piridina/THF durante 30 a 45 horas a temperatura ambiente. Las reacciones se diluyeron con acetato de etilo, se trataron con
NaHCO3 sólido, se filtraron y se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de metanol al 5% en cloruro de metileno a metanol al 33% en cloruro de metileno. Usando los procedimientos sintéticos descritos anteriormente se prepararon los siguientes compuestos: 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(3-hidroxi-1 -metil-(1 E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-benciloxi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-benciloxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acr¡lamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(bifenil-2-ilmetoxi)-1-metil-(1E)-propen¡l)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-terc-butil-benciloxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-díhidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-benciloxi)-1-metii-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido benzoico; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido benzoico; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-d¡hidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-eniI éster del ácido 2 fluoro- benzoico; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enii éster del ácido 3-cloro-benzoico; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-iIcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 4-trifluorometil- benzoico; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidrox¡-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5- ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido bencil-carbámico; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡lcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido fenil-carbámico; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-iloxi)-3-hidrox¡-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidrox¡-feniI)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenox¡)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-h¡drox¡-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5RJ6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-dicloro-fenox¡)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(piridin-3-iloxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dih¡drox¡-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-metoxi-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iIoxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)díoxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dicloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrílamida;
"3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-difluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-¡loxi)-3-hidrox¡-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)- 3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-2-propil-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-fenoxi-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenii)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-bencil-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ii)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-benzoil-4-cloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-ciano-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(indan-4-iioxi)-1-metil-(1E)-propen¡l)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-1-met¡l-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-dicloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidrox¡-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-5-fluoro-fenox¡)-1 -metil-(1 E)-propeni!)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihídroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-tricloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dicloro-fenoxi)-1-metiI-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dicloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamída; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-354-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 J3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propeniI)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-3,5-difluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-3,5-difluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6)7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)díoxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-d¡h¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S)4S,5R)-5-(3-(2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-trifluorometil-fenox¡)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 ,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoI-5-iIH2E)-acrilamida; y 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1 ,2-dimetil-(1Z)-propenii)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. Los siguientes compuestos pueden fabricarse por un experto en la técnica usando los procedimientos sintéticos generales y específicos descritos anteriormente: 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(benzotiazol-6-iloxi)-1-metil-(1 E)-propenil]-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trih¡droxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(benzotiazol-6-iloxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2~cloro-piridin-3-iloxi)-1-met¡l-(1E)-propen¡l]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-[4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-{3-[2,4-dicloro-6-(metoxiimino-metil)-fenoxi]-1-metil-(1 E)-propenil}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidrox¡-fenil]-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-[4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-{3-[2,4-dicloro-6-(metoxiimino-metil)-fenoxi]-1-metil-(1Z)-propenil}-3,4-dihidroxí-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil]-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxoI-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-acetil-4,6-dicIoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propen¡l]-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi)-1-met¡l-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[3-(1H-indol-5-iloxi)-1-metil- (1 E)-propenil]-tetrahidro-furan-2-ilox¡}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[3-(1H-indol-5-iloxi)-1-metil- (1Z)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iIoxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-(2-benzooxazol-2-il-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil]-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metii-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzotiazoi-2-ii-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ii)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-[3-bencenosulfonil-1-metii-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-feni!}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]d¡oxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida;
3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-bencenosulfonil-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidrox¡-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxí-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1 E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-tr¡hidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidrox¡-fenii}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-feniiamino-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acr¡lamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-h¡droxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-bencilsulfan¡l-1-metil-(1 E)-vinil)-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-bencilsulfaní-1-metil-(1Z)-viniI)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-h¡droxi-fen¡l}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-tr¡h¡droxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida;
3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-met¡l-2-fenilmetanosulfonil-(1 E)-vin¡I)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxoI-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidrox¡-5-(1-metil-2-fenilmetanosulfonil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fen¡lsulfamoil-(1E)-vin¡i)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-iI)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fen¡l}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trih¡droxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-fluoro-1-metil-3-fenoxi-(1E)-pro?enil)- 3,4-d¡hidroxi-tetrah¡dro-furan-2-ilox¡]-3-hidroxi-fen¡l}-2-met¡l-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 >3]dioxol-5-ii)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S, 3S, 4S, 5R)-5-(2-fluoro-1-metil-3-fenoxi-(1Z)-propenil)- 3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilam¡da. Cada uno de los compuestos anteriores que se fabricaron, o que pueden fabricarse, de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos anteriormente, están dentro del alcance de la presente invención. Además, los compuestos a los que se hace referencia en la tabla mostrada a continuación también están dentro del alcance de la presente invención. CUADRO 1
Claims (16)
1.- Un compuesto de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre -CR6R7-, -S(O)n-donde n es de 0 a 2, -NR6-, y O, con la excepción de que (a) si X1 o X2 es O, S, o S(O), entonces el otro radical (X1 o X2) es -CR6R7-; (b) si X1 o X2 es SO2, entonces el otro radical (X1 o X2) es -NR6 o -CR6R7-; y (c) si X1 es -NR6-, entonces X2 se selecciona entre SO2 y -C(O)-; R1 es H u OH; R2 es H, alquilo C Cß o halo, donde el grupo alquilo R2 anterior está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R4; o cuando X2 es -NR6-, entonces R3 y X2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 5 a 12 miembros, donde dicho anillo está saturado o parcialmente insaturado con hasta 3 dobles enlaces carbono- carbono, los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4 y el anillo contiene opcionalmente hasta 2 radicales hetero adicionales (además del radical X2 que es -NR6-) seleccionados entre O, S (O)j donde j es un número entero de 0 a 2, y -NR6-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, un átomo de O y S, un átomo de N y O, y un átomo de N y S no estén unidos directamente entre sí; cada R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CR6R7)t(arilo C6-C?0), -(CR6R7)t(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O) (CR6R7)t(ari!o C6-C?0), -C(O) (CR6R7)t(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)NR6(CR6R7)t(arilo C6-C?0) y -C(O)NR6(CR6R7)t(heterociclo de 4-10 miembros), donde t es un número entero que varían de 0 a 5, dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 radicales hetero seleccionados entre O, -S(O)j donde j es un número entero que varía de 0 a 2, y -NR6-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, un átomo de O y S, un átomo de N y O y un átomo de N y S no estén unidos directamente entre sí; los radicales -(CR6R7)t- de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 5; y los radicales heterocíclicos y arilo de los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi C1-C6, -C(O)R5, C(O)OR5, -NR6C(O)OR8, -OC(O)R5, -NR6SO2R8, -SO2NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(O)j(CR6R7)m(arilo C6-C?0), -S(0)j(alquilo d-Cß), -(CR6R7)m(arilo C6-C?0), -O(CR6R7)m(arilo C6-C?0), -NR6(CR6R7)m(arilo C6-C?o), -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(CR6R7)m(arilo C6-C10) y -C(O)(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4; j es un número entero de 0 a 2, y dichos radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R4 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R8, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(0)OR8, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -OR5, alquilo C1-C10, -(CR6R7)m(arilo C6-C10) y -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo CTC-IO, -(CR6R7)m(arilo C6-C?o ) y -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4 y los sustituyentes R5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo C C6 y alcoxi C?-C6; cada R6 y R7 es independientemente H, -C(O)(alquilo Ci-Cd, alquilo C-C-e, o flúor; y R8 se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R5, con la excepción de que R8 no es H.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es CH2- y X2 es O.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es -CH2, X2 es O y R3 es -(CR6R7)t(arilo Cedo) donde t es como se ha definido anteriormente, tanto R6 como R7 son H y dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R4.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R4.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es -CH2-, X2 es O y R3 es -(CR6R7)t(heterociclo de 4-10 miembros), donde t es como se ha definido anteriormente, tanto R6 como R7 son H y dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho grupo heterocíclico es un grupo piridilo o un grupo benzotiazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es -CH2-, X2 es O y R3 es -C(O)(CR8R7)t(arilo Ce-Cío) donde t es como se ha definido anteriormente, R6 y R7 son ambos H, y dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es -CH2-, X2 es O, y R3 es - C(0)NR6(CR6R7)t(arilo Cß-do)? donde t es como se ha definido anteriormente, R6 y R7 son ambos H y dichos grupos arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(3-hidroxi-1 -metil-(1 E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxoI-5-il)-(2E)-acriIamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-benciloxi-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-benciloxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(bifenil-2-ilmetoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-terc-butil-benciloxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ' ((3aS,4RI5R,6Sl7R,7aR)-4,6l7-trihldroxi-ben2ó(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-benciloxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4- dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-ilcarbamoil)-(1E)-propenil)- fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido benzoico; 3- ((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1E)-propenil)-fenox¡)- tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-eniI éster del ácido 4-metoxi-benzoico; 3- ((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡lcarbamoil)-(1 E)-propen¡l)-fenoxi)- tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 2-fiuoro-benzoico; 3- ((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)- tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 3-cloro-benzoico; 3- ((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoI-5-iIcarbamoiI)-(1 E)-propenil)-fenoxi)- tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido 4-trifluorometil-benzoico; 3- ((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- tríhidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1 E)-propenil)-fenoxi)- tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido bencil-carbámico; 3- ((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2-hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-ilcarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoxi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil éster del ácido fenil-carbámico; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metiI-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4- ((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenii)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4- ((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acriIamida; 3-(4- ((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-fenox¡)-1-metil-(1E)-propeniI)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidrox¡-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6I7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriIamida; 3-(4- ((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-dicioro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R)7aR)-4,6,7-trih¡drox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(piridin-3-¡lox¡)-1-metil-(1 E)-propeniI)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilox¡)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-metoxi-fenoxi)-1-metii-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dicloro-fenox¡)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difIuoro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxí-fen¡l)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-i!)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acriiamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-difluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡loxi)-3-hidrox¡-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-2-propil-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenii)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-fenoxi-1 -metil-(1 E)-propenii)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-bencil-fenox¡)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-benzoil-4-cloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-díhidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-ciano-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi- tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-iI)-(2E)-acrilamida; 3-(4- ((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(indan-4-iloxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4- ((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenií)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡l)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-dicioro-fenox¡)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feniI)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propenil)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-¡lox¡)-3-h¡droxi-fenil)-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrílamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dicloro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propeniI)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dicIoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dícloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1-metiI-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)d¡oxol-5-ilH2E)-acrilamída; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propen¡l)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metii-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fen¡l)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-3,5-difluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feni!)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-iIH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-3,5-difluoro-fenoxi)-1 -metil-(1 Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feniI)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxí-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡IH2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-1-metil-(1 E)-propen¡l)-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-ii)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-trifluorometil-fenox¡)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxoI-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-trilfuorometil-fenoxi)-1 -metil-(1 E)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-feniI)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 ,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-h¡droxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidrox¡-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-cloro-fenoxi)-1 ,2-dimetil-(1Z)-propenil)- 3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(benzotiazol-6-iloxi)-1-metil-(1 E)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(benzotíazol-6-ilox¡)-1 -meti!-(1 Z)-propenil]-3,4-d¡hidroxi-tetrah¡dro-furan-2-¡loxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-1 -metil-(1 E)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-ilox¡}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-cloro-piridin-3-ilox¡)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-dicloro-6-(metoxiimino-metil)-fenoxi]-1-metil-(1 E)-propenil}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]d¡oxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-dicloro-6-(metoxiimino-metil)-fenoxi]-1-metiI-(1Z)-propenil}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-hidroxi- fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidrox¡-fenii)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[3-(1 H-indol-5-iloxi)-1 -metil-(1 E)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-iI)-(2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[3-(1 H-indol-5-iloxi)-1-metil-(1Z)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilH2E)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzooxazol-2-il-fenoxi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-h¡droxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acrilamida; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzotiazoi-2-il-fenoxi)-1-met¡l-(1Z)-propenil]-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-¡loxi}-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-bencenosulfonil-1 -metil-(1 E)-?ropenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi}-3-hidroxi-fenil}-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trih¡droxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-bencenosulfonil-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]d¡oxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1 E)-propen¡l)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-met¡l-3-fenilamino-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidrox¡-fenil}-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzotl .Sjdioxol-S-i ^EJ-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1Z)-propen¡l)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-iI)-(2E)-acrilamida; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-bencilsulfan¡I-1-metil-(1E)-vinil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-5-(2-bencilsulfonil-1-metil-(1Z)-vinil)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iIoxi]-3-hidroxi-fenil}-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilmetanosulfonil-(1 E)-vin¡l)-tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-feniI}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-hexahídro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilmetanosulfonil-(1Z)-vinil)- tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acriIamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1 E)-vinil)-tetrahidro- furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- tr¡hidrox¡-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1Z)-vinil)-tetrahidro- furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-met¡l-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxi-hexah¡dro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluoro-1-metil-3-fenoxi-(1E)-propenil)-3,4-dihidroxi-• tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-tr¡hidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acr¡lamida; 3-{4- [(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluoro-1-metil-3-fenoxi-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroxi- tetrahidro-furan-2-iloxi]-3-hidroxi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxi-hexahidro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
13.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana, una infección protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección protozoaria, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, una infección protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección protozoaria, en un mamífero, pez o ave.
15.- Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula o una sal o solvato del mismo, en la que: X2 es O o S; R1 es H u OH; R2 es H, alquilo d-C6, o halo, donde el grupo alquilo R2 anterior está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R4; R3 es -(CR6R7)t(arilo Ce-Cío) donde t es un número entero de 0 a 5 y el radical arilo del grupo R3 anterior está opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C 0, alquinilo O2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR8, -OC(O)R5, -NR6SO2R8, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)j(CR6R7)m(arilo Ce-Cío), -S(0)j(alquilo d-Ce), -(CR6R7)m(arilo C6-C?0), -O(CR6R7)m(arilo C6-C10), -NR6(CR6R7)m(arilo C6-C?o), -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(CR6R7)m(arilo C6- Cío) y -C(O)(CRdR7)m(heterociclo de 4-10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4; j es un número entero de 0 a 2, y dichos radicales alquilo, aiquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R4 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR6SO2R8, -SO2NR5R6, -C(0)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(0)OR8, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -OR5, alquilo C1-C10, -(CR6R7)m(arilo C6-C10) y -(CR6R7)m(heterociclo de 4-10 miembros) donde m es un número entero de 0 a 4; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CR6R7)m(arilo Ce-do) y -(CR6R7)m( heterociclo de 4 -10 miembros), donde m es un número entero de 0 a 4 y los sustituyentes R5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R6, -C(O)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo Ci-Cß y alcoxi C1-C3; cada R6 y R7 es independientemente H, -C(O)(alquiio de d-Cß), alquilo CI-CT O flúor, y R8 se selecciona entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R5 con la excepción de que R8 no es H; que comprende tratar un compuesto de la fórmula en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, con la condición de que si R1 es hidroxi, está protegido como -OR9, y R9 es un grupo protector de hidroxi, con un compuesto de la fórmula H-X2-(CR6R7)t(arilo Ce-Cío), donde t es 0 y X2, R6 y R7 son como se han definido anteriormente, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, seguido por desprotección de los grupos hidroxi R9-protegidos.
16.- El procedimiento de la reivindicación 15, en el que R9 es un grupo sililo.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/110,618 | 1998-12-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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MXPA01005554A true MXPA01005554A (es) | 2001-12-04 |
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