EA003184B1 - Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки - Google Patents

Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки Download PDF

Info

Publication number
EA003184B1
EA003184B1 EA200000299A EA200000299A EA003184B1 EA 003184 B1 EA003184 B1 EA 003184B1 EA 200000299 A EA200000299 A EA 200000299A EA 200000299 A EA200000299 A EA 200000299A EA 003184 B1 EA003184 B1 EA 003184B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alosetron
pharmaceutically acceptable
acceptable derivative
treatment
ibs
Prior art date
Application number
EA200000299A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000299A1 (ru
Inventor
Аллен Уэйн Мэнджел
Эллисон Рут Норткатт
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10820099&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003184(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200000299A1 publication Critical patent/EA200000299A1/ru
Publication of EA003184B1 publication Critical patent/EA003184B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к применению антагонистов 5-НТрецепторов при лечении пациентов-женщин, страдающих от СРТК (синдрома раздражения толстой кишки), не сопровождающегося запорами.

Description

Данное изобретение относится к новому медицинскому применению соединений, которые действуют как антагонисты 5гидрокситриптамина (5-НТ) на 5-НТ3 рецепторы.
Антагонисты 5-НТ3 рецепторов можно идентифицировать способами, известными из уровня техники, например по их способности ингибировать связывание 3-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-[1-[3Н]-метил-1 Н-индол-3-ил]-1пропанона в гомогенатах энторинальной области коры головного мозга крыс (в соответствии с общей процедурой, описанной 6 КбраГпск и др, №1Ц1гс. 1987, 330, 746-748), и/или по их воздействию на 5-НТ-индуцированный рефлекс Безольда-Яриша (Б-Я) (Вс/о1б-1ап5с11) у кошек (в соответствии с общим способом, описанным А. ВиГ1ег и др., Вт.! Рйаттасок, 94, 397-412 (1988)).
Было описано множество различных антагонистов 5-НТ3 рецепторов, например антагонистов группы А: индисетрон, Во-93777, УМ-114, гранисетрон, талипексол, азасетрон, трописетрон, миртазапин, рамосетрон, ондансетрон, лерисетрон, алосетрон, N-3389, закоприд, цилансетрон, Е-3620, линтоприд, КАЕ-393, итасетрон, мосаприд и доласетрон.
В патенте Великобритании № 2209335, включенном здесь в качестве ссылки, описано, в частности, соединение 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Нпиридо[4,3-Ь]индол-1-он, в настоящее время известное как алосетрон, которое может быть представлено формулой (I)
СН, (!) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтически приемлемые эквиваленты, в частности, его соль-гидрохлорид.
Известно, что антагонисты 5-НТ3 рецепторов полезны при лечении ряда состояний, в которые вовлечены механизмы, опосредованные
5-НТ3 рецепторами, включающие в себя, в частности, рвоту.
Синдром раздражения толстой кишки (СРТК) представляет собой наиболее общий диагноз, который ставят гастроэнтерологи (ЕуеЛатГ Л, Вепаи1Г РР. 1тГаЬ1е Ьотее1 купбготе ίη о!йсе-Ьакеб ртасйсе ίη Не Ипйеб 81а1ек. 6акГтоепГето1оду 1991; 100:998-1005), и характеризуется болью в области живота и дискомфортом и измененными функциями толстой кишки (Мауег ЕА, СеЬйаП 6Р. Вакю апб сйшса1 акресГк о! У1ксета1 йурета1дек1а. 6ак1гоеп1его1оду 1994; 107:271-93; СатШеп Μ, С1ю1 М-6. Веу1ете атйс1е: нтйаЫе Ьо\те1 купбготе. АйтепГ. Р1агт. Т1ег. 1997; 11:3-15; Бтокктап БА. Сйгошс !ипсбопа1 аЬботша1 раш. Ат. 1. бакГгоепГ. 1996; 91:2270-81.). До сих пор, при СРТК не выявили никаких обнаруживаемых в лабораторных условиях или структурных дефектов, и формальный диагноз основан на комплексе симптомов, определяемых или по критерию Маннинга (Маппшд АР, Тйотркоп νθ, НеаГоп Κν, Мотк АР. Тотеатбк а рокШуе б1адпок1к о! Ле нтйаЫе Ьотее1. Вг. Меб. 1. 1978; 2:653-4.) или критерию Рома (Воте) (Тйотркоп νθ, Бо1еуа11 6, Бтокктап БА, НеаГоп Κν, Кгтк V. 1тГаЬ1е Ьотее1 купбготе: дшбейпек Гог Ле б1адпок1к. Сак1гоеп1. 1пГ. 1989; 2:92-5).
Современное понимание патофизиологии или этиологии СРТК ограничено, а также не доступна никакая испытанная эффективная терапия (СатШеп М, С1ю1 М-6. Веу1ете агйс1е: 1тГаЬ1е Ьо\те1 купбготе. АйтепГ. Р1агт. Т1ег. 1997; 11:3-15; К1еш КВ. СопГго11еб ГгеаГтепГ Гпа1к ш Ле нтйаЫе Ьотее1 купбготе: а спШ|ие. 6акГгоепГего1оду 1988; 95:232-41). Более того, многие пациенты получают незначительное облегчение или даже не получают облегчения от таких методов лечения. Таким образом, существует реальная необходимость разрабатывать новые лекарства для лечения СРТК.
В течение двух последних десятилетий были накоплены неопровержимые доказательства того, что у пациентов, страдающих от СРТК, развивается состояние повышенного восприятия висцеральных стимулов (Мауег ЕА, 6еЬ1агГ 6Р. Вакю апб сйшса1 акресГк о! У1ксета1 11урега1деЛ1. 6акГтоепГето1оду 1994; 107:271-93; СатШеп М, С1ю1 М-6. Веу1ете атбс1е: 1тГаЬ1е Ьо\те1 купбготе. АйтепГ. Р1агт. Т1ег. 1997; 11:3-15; ВйсЫе 1. Раш Ггот б1кГепкюп о! Ле ре1ую со1оп Ьу шйаГшд а Ьа11ооп ш Ле нтйаЫе со1оп купбготе. 6иГ 1973; 14:125-132; \У1Ше11еаб νΕ, Но1ГкоГГег В, Епск Р, Ное1х1 В, Но1тек КБ, АпЛопу 1, 8йаЬкш Н8, 8сйикГег ММ. То1егапсе Гог гесГок1дто1б б1кГепкюп ш 1тГаЬ1е Ьотее1 купбготе. 6акГгоепГего1оду 1990; 98:1187-92; Виепо Ь, Рюташопб 1, Бе1уаих М, Ртехшок 1. Меб1аГогк апб рйаттасо1оду о! У1ксета1 кепкШуйу: Ггот Ьакю Го сйшса1 шуекбдаГюп. 6акГтоепГето1оду 1997; 112:1714-43). В исследованиях, в ходе которых в толстой или прямой кишке надували надувной баллон, порог чувствительности боли у пациентов, страдающих от СРТК, по сравнению с пациентами из контрольной группы был ниже, и это было предложено в качестве биологического показателя для СРТК (МегСх Н, №йЬо!! В, МипакаГа 1, Νίηζί Ν, Мауег ЕА. А1Гегеб гесГа1 регсерГюп 1к а Ью1одюа1 тагкег о! райепГк АЛ ίτηГаЬ1е Ьотее1 купбготе. 6акГтоепГето1оду 1995; 109:40-52). Принимая во внимание доказательство повышенного висцерального восприятия при СРТК и частое появление боли, любой агент, который рассматривают как полезный при лечении СРТК, должен проявлять эффективность при облегчении боли.
Из классов терапевтических агентов, которые были предложены для лечения боли в области живота при СРТК, антагонисты 5-НТ3 рецепторов входят в число наиболее перспективных. На моделях животных было показано, что эти агенты уменьшают реакции на висцеральные боли (Мокк НЕ, 8апдег 61. ТНе еГГес18 оГ дгаЫкейоп, 1С8 205-930 апб опбапке(гоп оп (Не У1ксега1 раш гейех шбисеб Ьу биобепа1 б181еп8юп. Вг. 1. РНагт. 1990; 100:497-501; 8сой СМ, Огипбу Ό, Во188опабе Е, Воип1та С. Л1оке1гоп ШЫЬНк (Не со1огес(а1 б181еп8юп-еуокеб бергекког гекропке апб крша1 с-Гок ехргеккюп ш (Не апек(НеОхеб га!. Оа8(гоеп(его1оду 1997; 112:А822). Более того, было показано, что антагонист 5НТ3 рецепторов, ондансетрон, замедляет прохождение содержимого через толстую кишку у нормальных добровольцев (боге 8, Обтоге 1Т, НащН СО, Вго\\'п1е88 8М, 81оскба1е Н, Мотк А1. Со1ошс (гапк1( т тап 18 к1о\уеб Ьу опбапке(гоп (ОВ38032Е), а 8е1есйуе 5-Нубгоху(гур(атте гесер1ог (1уре 3) ап(адош8(. АНтепк РНагт. ТНег. 1990; 4:139-44; Та11еу N1, РНбНрк 8Е, Наббаб А, Мб1ег Ы, Т\уоте( С, 2т8те181ег Ай, МасСаНу ВЬ, Сюсю1а А. Ой 38032Е (опбапкейоп), а ке1ес(|уе 5-НТ3 гесер1ог ап(адош8(. к1о\ук со1ошс (гапкН ш НеаННу тап. Όί§. Ό18. 8ск 1990; 35:477-80). У пациентов, страдающих от СРТК, ондасетрон увеличивает эластичность прямой кишки (2щНе1Ьоίιη 1, Та11еу N1, РЫШрк 8Е, Нагткеп ^8, 2т8те181ег АВ. У1ксега1 регсерйоп ш йгбаЬ1е Ьо\уе1 купбготе. Вес(а1 апб дакйгс гекропкек 1о б181еп8юп апб кегоШшп 1уре 3 аЫадошкт. Ωίβ. Όί8. 8с1. 1995; 40:819-27) и у пациентов, страдающих от СРТК с преобладанием диареи, ондансетрон улучшает консистенцию стула (81еабтап С1, Табеу N1, РЫШрк 8Е, 2т8те181ег АВ. 8е1есбуе 5-Нубгоху(гур(атте гесер(ог ап(адоЫкт \уНН опбапке(гоп ак 1геа1теп1 Гог ШаггНеа-ргеботтап( НгбаЫе Ьо\\с1 купбготе: а рйо( 81лбу. Мауо СНЫс Ргос. 1992; 67:732-8; Мах1оп ΌΟ, Мотк 1, \УНог\уе11 РЕ 8е1есйуе 5Нубгоху(гур(атте агКадоткт: а го1е ш НгбаЫе Ьо\\с1 купбготе апб Гипс(юпа1 букрер81а? АНтеп(. РНагт. ТНег. 1996; 10:595-9; Оо1бЬегд РА, Катт МА, 8еШ-Сатгаго Р, уап бег 8ур 1ВМ, ВоШ С. Мобгйсайоп оГ у1ксега1 кепкШуйу апб рат ш птйаЫе Ьо\\с1 купбготе Ьу 5-НТ3 ап(адоплкт (опбапкейоп). ОщекОоп 1996; 57:478-83). Ондансетрон также подавляет сократительную реакцию толстой кишки у здоровых добровольцев в раннем периоде после приема пищи (уоп бег ОНе МВ, Напкоп ВВ, СатШей М. 8его1опегд1с теб1а(юп оГ рок1ргапб1а1 со1оЫс 1оЫс апб рНакю гекропкек т Нитапк. Ои1 1994; 35:536-41), времени, когда многие пациенты, страдающие от СРТК, ощущают симптомы. Также было показано, что второй антагонист 5-НТ3 рецепторов, гранисетрон, вызывает уменьшение чувствительности прямой кишки и уменьшает моторную активность после приема пищи у пациентов, страдающих от СРТК (Рпог А, Веаб Ν^. Вебисйоп оГ гес(а1 кепкШуйу апб рок1ргапб1а1 тоШйу Ьу дгаткейоп, а 5-НТ3-гесер1ог ап(адоΠΪ81, т райоеШк \у6Н йгбаЫе Ьо\\с1 купбготе. АйтеШ. РНагт. ТНег. 1993; 7:175-80).
Алосетрон представляет собой сильный и селективный антагонист 5-НТ3 рецепторов, и в предварительных сообщениях было показано, что алосетрон облегчает боль в области живота (ВагбНап К, Вобетаг О, Ое1боГ Н, 8сНп(/ Е, 8пе11 С, Эагекаг В. А боиЬ1е-Ь1тб, р1асеЬо-соп1го11еб 81ибу 1о еуа1иа1е 1Не еГПсасу оГ а1оке1топ т 1Не 1геа1теп1 оГ птйаЫе Ьо\уе1 купбготе. Оа8(гоеп(его1о§у 1996; 110:А630) и замедляет прохождение содержимого через толстую кишку у пациентов, страдающих от СРТК (Еогк1ег 1М, НоидНоп ЬА, ^НогтееН РЕ А1оке1топ к1о\ук со1оЫс 1гапкН ш ра(1еп(к \уНН 1ггйаЬ1е Ьо\уе1 купбготе. Оак(гоеп1его1о§у 1997; 112:А732).
Неожиданно было обнаружено, что антагонисты 5-НТ3 рецепторов представляют особенно эффективную и хорошо переносимую терапию у пациентов-женщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами.
Поэтому, в соответствии с одним аспектом данного изобретения предложен антагонист 5НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин.
В одном предпочтительном аспекте данного изобретения предложен антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК с преобладанием диареи у женщин.
В другом предпочтительном аспекте данного изобретения предложен антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК с чередованием запоров/диареи.
Под фармацевтически приемлемым производным подразумевают любую фармацевтически приемлемую соль или сольват антагониста 5-НТ3 рецепторов или любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (прямым или непрямым образом) антагонист 5-НТ3 рецепторов или его активный метаболит или остаток.
В одном предпочтительном аспекте данного изобретения предложено соединение группы А или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин.
Поэтому, в другом предпочтительном аспекте данного изобретения предложен алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли алосетрона включают в себя соли, образованные присоединением неорганических или органических кислот (например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, бензоаты, нафтоаты, гидроксинафтоаты, паратолуолсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, тартраты, салицилаты, сукцинаты, лактаты, глутараты, глутаконаты, ацетаты, трикарбаллилаты, цитраты, фумараты и малеинаты), и их сольваты (например гидраты).
В предпочтительном воплощении по настоящему изобретению алосетрон используют в форме его гидрохлорида.
В другом аспекте данного изобретения предложено применение антагониста 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарства для лечения СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин.
В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин, при котором вводят эффективное количество антагониста 5НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного.
В объеме вышеописанных аспектов и предпочтительных аспектов по изобретению, особенно предпочтительно применение антагониста 5-НТ3 рецепторов группы А, более предпочтительно, применение алосетрона.
Понятно, что ссылка на лечение включает в себя как лечение установленных симптомов, так и профилактическое лечение, если точно не указано иное.
Удобно, если антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное можно приготовить обычным способом, используя один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Таким образом, антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное можно, например, приготовить для перорального, подъязычного, трансбуккального, парентерального, ректального или интраназального введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции (или через рот или нос), или в форме, подходящей для местного введения.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие вещества (например предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например стеарат магния, тальк или диоксид кремния), разрыхлители (например картофельный крахмал или натрия крахмалгликоллят) или увлажняющие агенты (например лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрыть способами, известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для смешивания перед применением с водой или другим подходящим растворителем. Такие жидкие препараты можно приготовить обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например сорбитный сироп, метилцеллюлоза или гидрированные годные в пищу жиры), эмульгаторы (например лецитин или аравийская камедь), неводные растворители (например миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например метиловый или пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиции могут принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным способом.
Для парентерального введения композиции могут принимать форму инъекционных растворов, удобно, если они принимают форму инъекционных растворов для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, например инъекций ударной дозы вещества или непрерывных внутривенных вливаний. Препараты для инъекции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз, возможно с добавлением консерванта.
Композиции для парентерального ведения могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать агенты, используемые при приготовлении лекарств, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, композиции могут быть представлены в сухой форме, такой как порошок, кристаллическое твердое вещество или твердое вещество, высушенное вымораживанием, для смешивания перед применением с подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой или изотоническим раствором. Они могут быть представлены, например, в стерильных ампулах или флаконах.
Для ректального введения композиции могут принимать форму суппозиториев или удерживающих клизм.
Таблетки для подъязычного введения можно приготовить обычным способом.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции можно применять обычные препараты.
Для местного введения фармацевтические композиции могут представлять собой жидкости, например растворы, суспензии или эмульсии, представленные в форме кремов или гелей.
В дополнение к препаратам, описанным ранее, композиции можно также приготовить в виде депо-препаратов. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно, чрескожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, композиции можно приготовить с использованием подходящих полимерных или гидрофобных веществ (например в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
Понятно, что точная терапевтическая доза антагониста 5-НТ3 рецепторов, представленного в форме его свободного основания, будет зависеть от возраста и состояния пациента и природы СРТК, который лечат, и будет представлена на окончательное усмотрение лечащего врача.
Тем не менее, в общем, эффективные дозы для лечения пациентов-женщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами, будут находиться в диапазоне от 0,001 до 500 мг, таком как от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,05 до 50 мг, например от 0,5 до 25 мг на стандартную дозу, которую можно вводить в виде разовых или дробных доз, например от 1 до 4 раз в сутки.
В предпочтительном воплощении эффективные дозы алосетрона для лечения пациентовженщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами, будут находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг, таком как от 0,05 до 50 мг, предпочтительно от 0,1 до 25 мг, например 0,5, 1, 2 или 4 мг алосетрона на стандартную дозу, которую можно вводить в виде разовых или дробных доз, например от 1 до 4 раз в сутки.
Возможность применения алосетрона при лечении пациентов-женщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами, подтверждено следующими клиническими данными.
Пациенты
Для исследования случайным образом отбирали триста семьдесят пациентов, страдающих от СРТК: 80 пациентов случайным образом отбирали для лечения плацебо дважды в сутки, 72 пациента случайным образом отбирали для лечения 1 мг алосетрона дважды в сутки, 74 пациента случайным образом отбирали для лечения 2 мг алосетрона дважды в сутки, 76 пациентов случайным образом отбирали для лечения 4 мг алосетрона дважды в сутки и 68 пациентов случайным образом отбирали для лечения 8 мг алосетрона дважды в сутки. Табл. 1 демонстрирует демографические характеристики пациентов во всех 5 группах, подвергнутых лечению, и характеристики были похожи между группами, подвергнутыми лечению. Требовалось, чтобы у пациентов наблюдались симптомы, которые соответствовали критериям Рома для СРТК (Мапшпд АР, Тйошркоп \УС. НеаЮп Κν, Мот5 АР. Тотеагбз а ροκίΐίνο б1адпо515 оТ 111е птйаЫе Ьотее1. Вг. Меб. 1. 1978; 2:653-4) в течение, по меньшей мере, 6 месяцев. Вследствие способности антагонистов 5-НТ3 рецепторов замедлять прохождение содержимого через толстую кишку (Соте 8, Обтоге 1Т, Нащ11 СО, Вго\те11е55 8М,
81оскба1е Н, МоггБ А1. Со1ошс 1тап8Й ίη тап 15 51отееб Ьу опбапзебоп (СВ 38032Р), а 5е1ес1тее 5йубтоху1тур1атте гесерЮг буре 3) аШадошй. АктепЬ Рйатт. Тйег. 1990; 4:139-44; Та11еу N1, РкШрз 8Р, Наббаб А, МШег Ы, Ттеоше! С, ΖίηδίικίδΚΓ АВ, МасСабу ВБ, Сюсю1а А. СВ 38032Р (опбап8е1гоп), а 5е1еск\'е 5-НТ3 гесерЮг аШадошй, 51о\\ъ со1ошс 1тап8Й ίη кеакку тап. Э|д. Όίδ. 8ск 1990; 35:477-80), пациентов, страдающих от СРТК с преобладанием запоров, исключали из этого исследования, а включали только пациентов, страдающих от СРТК с преобладанием диареи или с чередованием запоров/диареи.
Планирование исследования
Данные о суточных и недельных проявлениях симптомов собирали, используя описанную недавно электронную систему, основанную на использовании кнопочного телефона, работающего в режиме Тон (Натбшд 1, Веупо1бз Б, 8огге11з 8, Нате 1, Мапде1 А, '№еЬЬ Ό, №бкси11 А. А ηονе1 е1есбошс ба!а со11ескоп 5у51ет Тот 5утр1от5 щ 1В8. Са51гоеп1его1оду 1997; 112:А745; Натбшд 1Р, Натт БВ, Е 115а пи 11а к В8В, НеаШ АТ, 8огге115 8С, Нате 1, Бикез СЕ, Vο1ίе 8С, Мапде1 АЭД) №Пкси11 АВ. Изе оТ а ηονе1 е1ес1гошс ба!а сокескоп 5у51ет т ти1бсеп1ег 51иб1е5 оТ 1тгйаЬ1е Ьотее1 зупбготе. Актеп1. Рйатт. Тйег. 1997. 1п Рге55). Пациенты подвергались двухнедельному периоду отбора при отсутствии лечения СРТК для того, чтобы удостовериться в достаточном исходном уровне боли в области живота, а также в соответствии с системой сбора данных. Боль оценивали ежедневно по пятибальной шкале (0 - отсутствие; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 - интенсивная; 4 сильная). Требовалось, чтобы средняя исходная боль в течение двухнедельного периода отбора находилась между 1,5 и 3,3 включительно, и требовалось, чтобы в течение, по меньшей мере, 4 суток наблюдалась, по меньшей мере, умеренная боль для записи в исследование. Также собирали данные о консистенции стула (1 - очень плотный; 2 - плотный; 3 - оформленный; 4 жидкий и 5 - водянистый). Для того чтобы участвовать в исследовании, требовалось, чтобы в течение периода отбора средняя оценка консистенции стула составляла >2,5 для того, чтобы исключить пациентов с преобладанием запоров.
После периода отбора подходящих пациентов случайным образом отбирали с равным распределением для проводимой с целью исследования двенадцатинедельной лекарственной терапии (дважды в сутки) плацебо или алосетроном в количестве 1, 2, 4 или 8 мг, принимаемыми перед приемом пищи. Пациенты следовали двухнедельному периоду после лечения. Во время периода отбора фазы лечения и дополнительного периода наблюдения пациентам ежедневно задавали вопросы об их симптомах СРТК. Один раз в течение каждых 7 суток во время фазы лечения данного исследования па циенты отвечали на дополнительный вопрос: получили ли они адекватное облегчение боли в области живота, связанной с СРТК, и дискомфорта во время предыдущих 7 суток.
Статистика
Для этого исследования респондента с расчетом на будущее определяли как пациента, который завершал фазу лечения данного исследования и сообщал об адекватном облегчении боли, связанной с СРТК, и дискомфорта в течение, по меньшей мере, 6 недель. Было показано, что респонденты по вопросу об адекватном облегчении, демонстрируют тесную взаимосвязь между облегчением боли в области живота, деятельностью толстой кишки и качеством жизни по сравнению с нереспондентами (Мапде1 Л^, Найл ВА, Неа1й АТ, Ыоййсий АК, Копд 8, Эикех 6Ό, Мс8ог1еу Ό. Абес.|иа1е гейеГ а§ ап епбройи ίη сйп1са1 ШаЕ ίη йгйаЫе Ьо\\е1 купбготе. Айтеп!. Рйагт. Тйег. 1997; 8иЬт1йеб). В дополнение, месячного респондента определяли как пациента, который сообщал об адекватном облегчении боли, связанной с СРТК, и дискомфорта в течение, по меньшей мере, 2 недель в течение месяца. Для месячного анализа применяли последнее наблюдение, проводимое в соответствии с процедурой, указанной ниже, в соответствии с чем месяц со всеми неделями, в течение которых пациенты пропускали прием лекарства, обозначал количество недель с адекватным облегчением по сравнению с предыдущим месяцем, в течение которого пациенты не пропускали прием лекарства. Таким образом, этот анализ удовлетворял принципу Цель-Лечение путем включения всех пациентов и месяцев. Группы. подвергнутые лечению, сравнивали по доле пациентов, определяемых как респонденты, для обеих точек окончания, используя тест Мантела-Хенсзела (Мап1е1-Наеп87е1), разделенный для группы исследователей. Наконец, долю недель с адекватным облегчением сравнивали среди групп, подвергнутых лечению, используя логарифмический ранговый критерий.
Суточные оценки консистенции стула и количество дефекаций в сутки усредняли в течение исходного, недельного для недель 1-4 и месячного (недели 1-4, 5-8 и 9-12) интервалов. В дополнение, долю суток, в течение которых пациенты испытывали чувство позыва к дефекации, подсчитывали в течение месячных и недельных интервалов. Для месячных интервалов группы, подвергнутые лечению, сравнивали относительно изменения по сравнению с исходными значениями, используя тест Ван Элтерена (уап ЕЙегеп), приспособленный для группы исследователей. Для недельных интервалов группы, подвергнутые лечению, сравнивали каждую неделю, используя тест Элтерена, приспособленный для группы исследователей.
Адекватное облегчение боли и дискомфорта
% Респондентов Алосетрон (мг, дважды в сутки)
Плацебо 1 2 4 8
Женщин 33 60 59 51 52
Мужчин 53 20 50 54 52
Проверка каждой дозы алосетрона демонстрировала большую долю респондентовженщин для адекватного облегчения по сравнению с плацебо. Самое длительное действие лечения наблюдалось при использовании 1 мг алосетрона дважды в сутки, при котором отмечалось на 27% респондентов больше по сравнению с наблюдаемым количеством при использовании плацебо (33% при использовании плацебо по сравнению с 60% при использовании алосетрона; р = 0,013). Похожий результат наблюдали при использовании 2 мг алосетрона дважды в сутки, при котором наблюдали 59% респондентов (р = 0,026). Не наблюдали значимого улучшения по сравнению с плацебо в группе мужчин при любой дозе алосетрона. Тем не менее, реакция на плацебо у мужчин была существенно больше, чем реакция, наблюдаемая у женщин.
% Недель с адекватным облегчением Алосетрон (мг, дважды в сутки)
Плацебо 1 2 4 8
Женщины 33 58 50 50 50
Также оценивали долю недель с адекватным облегчением. Пациенты-женщины, которых лечили плацебо, демонстрировали в среднем 33% недель с адекватным облегчением. При использовании 1 мг алосетрона дважды в сутки пациенты-женщины сообщали об адекватном облегчении в течение в среднем 58% недель (р = 0,039). Сообщали, что в группах, подвергнутых лечению, получающих более чем 1 мг алосетрона (т.е., 2 мг, 4 мг и 8 мг дважды в сутки) пациенты-женщины демонстрировали адекватное облегчение в течение в среднем 50% недель при каждой дозе алосетрона. Напротив, пациентымужчины не получили никакой значимой пользы относительно доли недель с адекватным облегчением при использовании алосетрона.
% Респондентов Месячные интервалы
1 2 3
Плацебо 32 42 36
Алосетрон 1 мг дважды в сутки 53 62 60
Для того, чтобы определить, насколько быстро алосетрон оказывает адекватное облегчение, авторы изобретения анализировали адекватное облегчение в течение каждого из трех месяцев данного исследования. При использовании 1 мг алосетрона дважды в сутки в течение каждого месяца обнаружили статистически значимое облегчение у пациентов-женщин. Увеличение на 21, 20 и 24% сверх плацебо наблюдалось соответственно в месяцы 1, 2 и 3. Алосетрон в количестве 1 мг оказался лучше по сравнению с другим оцениваемым количеством алосетрона (2, 4 или 8 мг). Ни при какой дозе алосетрона у мужчин не наблюдалось никакого облегчения по сравнению с плацебо в течение любого из месяцев.
Улучшение кишечных отправлений
У пациентов-женщин большая часть доз алосетрона существенно улучшала консистенцию стула, частоту дефекаций и долю суток, в течение которых наблюдались позывы к дефекации по сравнению с плацебо (табл. 2). Для каждого из этих параметров после 1 недели лечения достигалась статистически значимая польза по сравнению с плацебо, и эта польза сохранялась в течение оставшегося двенадцатинедельного периода лечения. Среди мужчин не наблюдалось никакого существенного улучшения деятельности, связанной с толстой кишкой, по сравнению с плацебо, за исключением консистенции стула. У мужчин консистенция стула существенно улучшалась при использовании доз алосетрона, превышающих 1 мг, дважды в сутки.
Эти результаты демонстрируют, что алосетрон существенно облегчал боль в области живота и улучшал функцию толстой кишки у пациентовженщин, страдающих от СРТК. У пациентовженщин алосетрон также существенно улучшал три функции, связанные с толстой кишкой, относящиеся к клинике: количество дефекаций в сутки, консистенция стула и чувство позыва в дефекации. Все эти три параметра существенно улучшались в течение первой недели лечения и поддерживались в течение трехмесячного исследования.
Неожиданным было то, что, как обнаружили, опосредованное алосетроном улучшение параметров эффективности, за исключением уплотнения консистенции стула, наблюдалось только у женщин.
Основываясь на результатах настоящего исследования, алосетрон, по-видимому, представляет собой эффективную и хорошо переносимую терапию пациентов-женщин, страдающих от СРТК.
Таблица 1. Демографические характеристики
Алосетрон, дважды в сутки
Характеристика Плацебо 1 мг 2мг 4 мг 8 мг
N 80 72 74 76 68
Возраст(лет) 43,3±14,9 44,7±13,5 43,9±14,9 44,3±11,9 45,1±14,8
Пол
Мужской 21 (26%) 19 (26%) 23 (31%) 21 (28%) 28(41%)
Женский 59 (74%) 53 (74%) 51 (69%) 55 (72%) 40 (59%)
Раса Белая 76 (95%) 67 (93%) 67 (91%) 75 (99%) 63 (93%)
Черная 3 (4%) 3 (4%) 4 (5%) 0 (0%) 0 (0%)
Другая 1 (1%) 2 (3%) 3 (4%) 1 (1%) 5 (6%)
Женщины Находящиеся в 10 (17%) 9(17%) 9 (18%) 9 (16%) 8 (20%)
постклимактери-
ческом периоде Неспособные к 25 (42%) 29(55%) 25 (49%) 35 (64%) 19 (48%)
деторождению
Способные к 24 (41%) 15(28%) 17 (33%) 11 (20%) 13 (33%)
деторождению
Продолжитель-
ность симптомов 9,8±10,9 103±10,4 9,4±9,9 9,9±9,3 9,3±7,7
СРТК (лет)
Исходная боль 2,23±0,47 2,12-0.48 2,11 ±0,42 2,22±0,48 230-0,47
Оценка боли: 0 - отсутствие; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 интенсивная; 4 - сильная
Таблица 2. Действия алосетрона на функцию толстой кишки у пациентов-женщин, страдающих от СРТК
Алосетрон, дважды в сутки
Функция Плацебо 1 мг 2мг 4 мг 8 мг
(п) (59) (53) (51) (55) (40)
% Дней с позывами к дефекации 54,3±32,04 33,0±28,8* 35,9±34,4** 37,8±34,2* 41,5±33,6
Дефекаций в сутки 2,2±1,35 1,4±1,0* 1,7±0,9* 1,8±1,2* 1,3±0,7*
Консистенция стула 2,9±0,69 2,1 ±0,83** 22-0,73** 2,4±0,74** 1,8±0,64**
среднее значение ± стандартное отклонение (СО) Данные, собранные в течение интервала с 9 по 12 недели значения р основаны на изменении по сравнению с исходным значением *р < 0,01 в отношении плацебо **р < 0,001 в отношении плацебо Оценка консистенции: 1-очень плотный; 2-плотный; 3оформленный; 4-жидкий; 5-водянистый.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки (СРТК), не сопровождающегося запорами, у женщин, при котором вводят эффективное количество антагониста 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного, выбранных из группы, состоящей из алосетрона, гранисетрона, азасетрона, трописетрона, рамосетрона, ондансетрона, лерисетрона, (В) закоприда, цилансетрона, итасетрона, индисетрона и доласетрона и их фармацевтически приемлемых производных.
  2. 2. Способ по п.1, где антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное представляет собой алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное.
  3. 3. Способ по п.2, где алосетрон представлен в форме его гидрохлорида.
  4. 4. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки (СРТК) с чередованием запоров/диареи, при котором вводят эффективное количество антагониста 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного, выбранных из группы, состоящей из алосетрона, гранисетрона, азасетрона, трописетрона, рамосетрона, ондансетрона, лерисетрона, (В) закоприда, цилансетрона, итасетрона, индисетрона и доласетрона и их фармацевтически приемлемых производных.
  5. 5. Способ по п.4, где антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное представляет собой алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное.
  6. 6. Способ по п.5, где алосетрон представлен в форме его гидрохлорида.
  7. 7. Способ по п.1 или 4, где указанный синдром раздражения толстой кишки представляет собой синдром раздражения толстой кишки с преобладанием диареи у женщин.
  8. 8. Способ по п.7, где антагонист 5-НТ3 рецепторов или его фармацевтически приемле мое производное представляет собой алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное.
  9. 9. Способ по п.8, где алосетрон представлен в форме его гидрохлорида.
EA200000299A 1997-10-07 1998-10-05 Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки EA003184B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9721139.5A GB9721139D0 (en) 1997-10-07 1997-10-07 Medicaments
PCT/EP1998/006278 WO1999017755A2 (en) 1997-10-07 1998-10-05 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000299A1 EA200000299A1 (ru) 2000-12-25
EA003184B1 true EA003184B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=10820099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000299A EA003184B1 (ru) 1997-10-07 1998-10-05 Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6284770B1 (ru)
EP (1) EP1021174A2 (ru)
JP (1) JP2001518495A (ru)
KR (1) KR20010015707A (ru)
CN (1) CN1281357A (ru)
AP (1) AP2000001785A0 (ru)
AR (1) AR017296A1 (ru)
AU (1) AU750818B2 (ru)
BR (1) BR9812886A (ru)
CA (1) CA2305751A1 (ru)
CO (1) CO5011096A1 (ru)
DZ (1) DZ2618A1 (ru)
EA (1) EA003184B1 (ru)
EE (1) EE200000214A (ru)
GB (1) GB9721139D0 (ru)
GT (1) GT199800157A (ru)
HN (1) HN1998000155A (ru)
HR (1) HRP20000198A2 (ru)
HU (1) HUP0003750A3 (ru)
ID (1) ID23874A (ru)
IL (1) IL135398A0 (ru)
IS (1) IS5425A (ru)
MA (1) MA26549A1 (ru)
NO (1) NO20001776L (ru)
NZ (1) NZ503698A (ru)
PA (1) PA8461101A1 (ru)
PE (1) PE120299A1 (ru)
PL (1) PL340337A1 (ru)
SK (1) SK4862000A3 (ru)
SV (1) SV1998000122A (ru)
TN (1) TNSN98179A1 (ru)
TR (1) TR200000913T2 (ru)
UY (1) UY25200A1 (ru)
WO (1) WO1999017755A2 (ru)
YU (1) YU20600A (ru)
ZA (1) ZA989061B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9721139D0 (en) 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
US7767203B2 (en) 1998-08-07 2010-08-03 Ganeden Biotech, Inc. Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
US6136807A (en) * 1998-11-10 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of lerisetron
EP1090638A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Sanofi-Synthelabo Use of (R)-zacopride or a salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of sleep apnea
TWI263496B (en) * 1999-12-10 2006-10-11 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders
DE10015783C2 (de) * 2000-03-30 2003-12-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung
WO2001087305A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Glaxo Group Limited Method for treating functional dyspepsia using alosetron
US6566369B2 (en) 2000-07-26 2003-05-20 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicament containing cilansetron for the treatment of non-obstipative male irritable bowel syndrome patients
AR028970A1 (es) * 2000-07-26 2003-05-28 Solvay Pharm Gmbh USO DE CILANSETRON O DE SUS SALES POR ADICIoN DE A CIDOS Y/O SOLVATOS FARMACOLoGICAMENTE COMPATIBLES PARA LA OBTENCIoN DE PREPARADOS FARMACEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO Y/O LA PROFILAXIS DEL SíNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
WO2002020841A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Glaxo Group Limited 5-hydroxytryptamine receptor gene polymorphisms and response to treatment
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
EP1395289B1 (en) * 2001-06-07 2010-12-15 Christine Dr. Sang Treatment of neuropathic pain with a n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antagonists
US7045549B2 (en) * 2001-11-08 2006-05-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome
CA2473392A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
CA2491836C (en) * 2002-07-10 2011-01-25 Arachnova Therapeutics Ltd. 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2(1-piperazinyl)thieno(2,3-d) pyrimidine in the treatment of functional bowel disorder
DE10232750A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von macrocyclischen Ketonen durch Dieckmann-Kondensation in der Gasphase
JP4399862B2 (ja) * 2002-08-09 2010-01-20 味の素株式会社 腸疾患および内臓痛の治療薬
US20030187017A1 (en) * 2002-11-14 2003-10-02 Mangel Allen Wayne Method for treating functional dyspepsia
JP2006516977A (ja) * 2003-01-13 2006-07-13 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法
NZ541008A (en) * 2003-01-13 2007-09-28 Dynogen Pharmaceuticals Inc Method of treating functional bowel disorders
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
ZA200409537B (en) * 2003-01-31 2006-10-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stable solid medicinal composition for oral administration
JP2007514000A (ja) * 2003-12-16 2007-05-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形
US7358270B2 (en) 2004-01-30 2008-04-15 Astellas Pharma Inc. Treating agent for irritable bowel syndrome
WO2005073220A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 下痢型過敏性腸症候群治療剤
MXPA05009025A (es) * 2004-01-30 2006-04-27 Astellas Pharma Inc Agentes de tratamiento para el sindrome de intestino delgado irritado con diarrea predominante.
JP3763360B2 (ja) * 2004-01-30 2006-04-05 アステラス製薬株式会社 下痢型過敏性腸症候群治療剤
WO2005076824A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-25 The Regents Of The University Of California Methods of treating irritable bowel syndrome
JP4559749B2 (ja) * 2004-02-16 2010-10-13 あすか製薬株式会社 ピペラジニルピリジン誘導体
EP1724267B1 (en) * 2004-02-26 2013-11-06 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative
JP2006028028A (ja) * 2004-07-12 2006-02-02 Teikoku Medix Kk 経口医薬組成物
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7317022B2 (en) * 2005-06-07 2008-01-08 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists
WO2007000046A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Holburn Biomedical Corporation Methods for diagnosing functional bowel disease
JP4632204B2 (ja) * 2005-09-21 2011-02-16 アステラス製薬株式会社 下痢型過敏性腸症候群治療剤
US7985764B2 (en) * 2006-02-20 2011-07-26 Astellas Pharma Inc. Amide derivative or salt thereof
WO2009053750A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline and amorphous forms
WO2009053733A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
WO2009053732A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel salt
WO2009053754A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
US8343552B2 (en) 2007-12-28 2013-01-01 Liveleaf, Inc. Therapeutic composition produced using punica granatum and hydrogen peroxide
US8734867B2 (en) * 2007-12-28 2014-05-27 Liveleaf, Inc. Antibacterial having an extract of pomegranate combined with hydrogen peroxide
ES2639364T3 (es) 2009-04-29 2017-10-26 Ganeden Biotech, Inc. Formulación de membrana celular bacteriana
WO2011001954A1 (ja) * 2009-06-30 2011-01-06 アステラス製薬株式会社 緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤
JP5938886B2 (ja) * 2010-12-14 2016-06-22 アステラス製薬株式会社 活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤
US8722040B2 (en) 2011-06-24 2014-05-13 Liveleaf, Inc. Site-activated binding systems that selectively increase the bioactivity of phenolic compounds at target sites
US20120329736A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Huang Alexander L Treatment for gastrointestinal disorders using a selective, site-activated binding system
US9192635B2 (en) 2011-06-24 2015-11-24 Liveleaf, Inc. Method of treating damaged mucosal or gastrointestinal tissue by administering a composition comprising a mixture of pomegranate and green tea extracts and releasably bound hydrogen peroxide
DK2744497T3 (en) * 2011-10-18 2016-08-01 Helsinn Healthcare Sa THERAPEUTIC COMBINATION OF netupitant AND palonosetron
BR112015004902A2 (pt) * 2012-09-05 2017-07-04 Chase Pharmaceuticals Corp métodos e composição neutroprotetores anticolinérgicos
US8716351B1 (en) 2012-12-23 2014-05-06 Liveleaf, Inc. Methods of treating gastrointestinal spasms

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
DE3851597T2 (de) * 1987-09-03 1995-01-26 Glaxo Group Ltd., London Lactamderivate.
DE3850742T2 (de) * 1987-11-04 1994-10-27 Beecham Group Plc Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline.
JPH0249772A (ja) * 1988-04-07 1990-02-20 Glaxo Group Ltd イミダゾール誘導体
GB8814277D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
GB8820650D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8823980D0 (en) * 1988-10-13 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8829079D0 (en) * 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0387431A1 (en) * 1989-03-14 1990-09-19 Beecham Group Plc Imidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
GB9020927D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9027487D0 (en) 1990-12-19 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
EP0566609A1 (en) * 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9214184D0 (en) 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9721139D0 (en) * 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
UY25200A1 (es) 2001-01-31
GT199800157A (es) 2000-03-30
MA26549A1 (fr) 2004-12-20
TNSN98179A1 (fr) 2005-03-15
ZA989061B (en) 2001-07-05
EA200000299A1 (ru) 2000-12-25
US20010044450A1 (en) 2001-11-22
HRP20000198A2 (en) 2001-04-30
WO1999017755A3 (en) 1999-09-23
AP2000001785A0 (en) 2000-06-30
CO5011096A1 (es) 2001-02-28
HUP0003750A3 (en) 2003-02-28
IS5425A (is) 2000-03-31
WO1999017755A2 (en) 1999-04-15
AU9629398A (en) 1999-04-27
GB9721139D0 (en) 1997-12-03
EE200000214A (et) 2001-06-15
NZ503698A (en) 2002-10-25
CA2305751A1 (en) 1999-04-15
YU20600A (sh) 2003-10-31
IL135398A0 (en) 2001-05-20
PE120299A1 (es) 1999-12-15
US20030036549A1 (en) 2003-02-20
US6284770B1 (en) 2001-09-04
DZ2618A1 (fr) 2003-03-01
HN1998000155A (es) 1999-05-24
CN1281357A (zh) 2001-01-24
AU750818B2 (en) 2002-07-25
US6429209B2 (en) 2002-08-06
KR20010015707A (ko) 2001-02-26
US6593336B2 (en) 2003-07-15
NO20001776L (no) 2000-06-06
BR9812886A (pt) 2000-08-08
PL340337A1 (en) 2001-01-29
SK4862000A3 (en) 2001-01-18
EP1021174A2 (en) 2000-07-26
ID23874A (id) 2000-05-25
JP2001518495A (ja) 2001-10-16
SV1998000122A (es) 1999-07-05
AR017296A1 (es) 2001-09-05
TR200000913T2 (tr) 2001-01-22
NO20001776D0 (no) 2000-04-06
HUP0003750A2 (hu) 2001-10-28
PA8461101A1 (es) 2000-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003184B1 (ru) Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки
EP0808162B1 (en) Use of carbazole compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure
CN1049335C (zh) 苯并噻吩类化合物的制药用途
US20090176698A1 (en) Benzimidazolone Derivatives for the Treatment of Urinary Incontinence
US6235745B1 (en) Use of 5HT3, antagonists for promoting intestinal lavage
US5447941A (en) Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
DE69515038T2 (de) Verwendung von raloxifen und dessen analogen zur herstellung eines medikaments zur behandlung viraler erkrankungen
ITMI941048A1 (it) Uso di antagonisti degli oppiacei e di sali di calcio per la preparazione di medicamenti per il trattamento di forme patologiche endorfino-mediate
DE60026146T2 (de) Verwendung von Dapoxetin, A selektiver Serotonin Aufnahme Inhibitor mit schnellem Wirkungseintritt, zur Behandlung von sexueller Disfunktion
CN1270708C (zh) 间质性膀胱炎治疗用医药组合物
KR20010080053A (ko) 말초 작용 항소양 아편제
US20130045988A1 (en) Combination therapy
US6417198B1 (en) Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
CN1252722A (zh) 脱羰乙氧氯雷他定在治疗尿失禁、晕动病和眩晕药剂的制备中的应用
Phase Low-dose captopril for the treatment of mild to moderate hypertension
KR19990022498A (ko) 뼈 손실의 최소화 방법
KR20110005836A (ko) 과민성 방광의 치료를 위한 유데나필과 알푸조신 또는 옥시부티닌과의 복합제의 용도
WO2007047282A1 (en) Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms
EA038087B1 (ru) Трехкомпонентная фармацевтическая комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и антагониста nmda рецептора, применение указанной комбинации и содержащей ее фармацевтической композиции в лечении когнитивных расстройств и способ такого лечения
MX2013013125A (es) Combinaciones de solifenacina y estimulantes salivales para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
Finkbeiner et al. Uropharmacology: IX. Direct-acting smooth muscle stimulants and depressants
ZA200300253B (en) Methods of treating cancer and the pain associated therewith with using endothelin antagonists.
JPWO2005007191A1 (ja) 医薬組成物
CZ119197A3 (en) Benzothiophene for preparing a medicament
JP2001505217A (ja) チエニルシクロヘキシルアミン誘導体の新規な治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU