DK2911700T5 - Lægemiddel-proteinkonjugater - Google Patents

Claims (19)

1. Et auristatin-holdigt konjugat med den generelle formel: (((Dq-Lk1)m-P)p-Lk2-Lk3)n-Ab (I) hvor D repræsenterer en auristatin-gruppe; q repræsenterer et heltal fra 1 til 10; Lk1 repræsenterer en linker; m repræsenterer et heltal fra 1 til 10; P repræsenterer en binding eller en z-valent gruppe -P1-NH- hvor z er fra 2 til 11 og P1 er en gruppe, som indeholder i det mindste én ethylenenhed -CH2-CH2- eller ethylenglycolenhed -O-CH2-CH2-; p repræsenterer et heltal fra 1 til 10; Lk2 repræsenterer en binding eller en y valent linker, hvor y er fra 2 til 11 og som består af fra 1 til 9 aspartat- og/eller glutamatrester; Lk3 repræsenterer en linker med den generelle formel: -CO-Ph-X-Y- (II) hvor Ph er en eventuelt substitueret phenylgruppe; X repræsenterer en CO-gruppe eller en CH.OH-gruppe; og Y repræsenterer en gruppe af formlen:

hvor hver af A og B repræsenterer en Ci-4alkylen- eller alkenylengruppe; Ab repræsenterer et bindingsprotein eller peptid, som er i stand til at binde til en bindingspartner på et mål, hvilket bindingsprotein eller peptid er bundet til Lk3 via to svovlatomer afledt af en disulfidbinding i bindingsproteinet eller -peptidet; og n repræsenterer et heltal fra 1 til s, hvor s er antallet af disulfidbindinger, som foreligger i bindingsproteinet eller peptidet før konjugering med Lk3; betydningen af m, n, p, q, y og z er valgt således, at konjugatet indeholder fra 1 til 10 D grupper.

2. Konjugat ifølge krav 1, hvor auristatinet er monomethylauristatin E eller monomethylauristatin F bundet via dets terminale nitrogenatom.

3. Konjugat ifølge enten krav 1 eller 2, hvor auristatinet er monomethylauristatin E bundet via dets terminale nitrogenatom.

4. Konjugat ifølge ethvert af de foregående krav, hvor Lk1 er en degraderbar linker.

5. Konjugat ifølge krav 4, hvor Lk1 omfatter én af følgende grupper:

hvor hver af R, R', R" og R'" repræsenterer et hydrogenatom eller en alkylgruppe og AA repræsenterer en protease-specifik aminosyresekvens.

6. Konjugat ifølge krav 5, hvor Lk1 omfatter:

7. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 3, hvor q er et heltal fra 2 til 10 og Lk1 er en multivalent linker, som omfatter én eller flere aspartat- eller glutamatrester.

8. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 7, hvor P repræsenterer en binding, eller P repræsenterer-P1-NH-, hvor P1 indeholder fra 2 til 10 ethylenglycolenheder.

9. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 7, hvor P repræsenterer polyethylenglycol.

10. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 9, hvor phenylgruppen Ph i Lk3 er ikke-substitueret.

11. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 10, hvor Y har formlen:

12. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 11, hvor Ab repræsenterer et fuld længde antistof eller et antistoffragment omfattende en antigenbindende region af det fulde længde antistof.

13. Konjugat ifølge krav 12, hvor Ab repræsenterer lgG1 eller lgG4 eller et fragment af lgG1 eller lgG4.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af et konjugat ifølge ethvert af kraveen 1 til 13, som omfatter reduktion af én eller flere disulfidbindinger i et bindingsprotein og efterfølgende omsætning med et konjugerende reagens af den generelle formel:

(VIII) hvor D, Lk1, P, Lk2 og m, p og q har den betydning, som er angivet i krav 1, og Lk3a repræsenterer en gruppe af formlen:

(IX) hvor Ph har den betydning, som er angivet i krav 1, Xa repræsenterer en CO-gruppe og Ya repræsenterer en gruppe:

hvor A og B har de betydninger, som er givet i krav 1, hvert L repræsenterer uafhængigt en fraspaltelig gruppe, og x repræsenterer et heltal fra 1 til 4, for fremstilling af et konjugat af formlen I hvor X repræsenterer CO; og eventuelt reduktion af den indledningsvis dannede CO-gruppe X for at tilvejebringe et konjugat med en CH.OH-gruppe X.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, hvor Ya repræsenterer:

(XII a)

16. Forbindelse med den generelle formel: ((Dq-Lk1)m-P)p-Lk2-Lk3a (VIII) hvor D har den betydning, som er angivet i ethvert af kravene 1 til 3; Lk1 har den betydning, som er angivet i ethvert af kravene 1 og 4 til 7; P har den betydning, som er angivet i ethvert af kravene 1, 8 og 9; Lk2, m, p og q har de betydninger, som er angivet i krav 1, og Lk3a repræsentereren gruppe af formlen: -CO-Ph-Xa-Ya (IX) hvor Ph har den betydning, som er angivet i enten krav 1 eller krav 10, Xa repræsenterer en CO-gruppe og Ya repræsenterer en gruppe:

eller hvor A og B har de betydninger, som er angivet i krav 1, hvert L repræsenterer uafhængigt en fraspaltelig gruppe, og x repræsenterer et heltal fra 1 til 4.

17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor Ya repræsenterer:

(XTTa)

18. Farmaceutisk sammensætning omfattende et konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 13, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, eventuelt sammen med et yderligere terapeutisk middel.

19. Konjugat ifølge ethvert af kravene 1 til 13 eller en sammensætning ifølge krav 18 til anvendelse ved terapi.