DK2137202T3 - Fremgangsmåde til syntese af ib-meca - Google Patents

Claims (12)

1. FREMGANGSMÅDE TIL SYNTESE AF IB-MECA

   1. Fremgangsmåde til den kemiske syntese af IB-MECA med følgende formel (I):

   (I) hvilken fremgangsmåde omfatter: (i) omsætning af 6-halopurin-9-ribosid med følgende formel (II):

   hvor X er et halogen, der er udvalgt fra gruppen bestående af Cl, I og Br; med et diolbeskyttende reagens for at opnå et diolbeskyttet 6-halopurin med følgende formel (III):

   (ITT) hvor det diolbeskyttende reagens omfatter en lige eller forgrenet CrC6-alkylgruppe; (ii) oxidering af den primære alkohol i det diolbeskyttede 6-halopurin med formlen (III) ved tilsætning af en katalytisk mængde af et oxideringsmiddel bestående af natriumperiodat og rutheniumtrichlorid (RuCl3) for at opnå et tilsvarende carboxylsyrederivat med formlen (IV):

   (TV) isolering af derivatet ved krystallisering fra vand/acetonitril; (iii) omsætning af carboxylsyregruppcn af derivatet med formlen (IV) med et halogcncringsmiddd SOCl2 i acetonitril for at opnå et syrechlorid efterfulgt af omsætning med methylamin i nærvær af diisopropyletfrylamin (DIPEA) for at opnå det tilsvarende methylamidderivat af det diolbeskyttede 6-halopurin (III), hvor methylamidderivatet har formlen (V):

   (V) substitution af halogengruppen af methylamidderivat (V) med 3-iodbenzylamin med < 0,5 % af 3-brombenzylaminhydrochlorid, i nærvær af DIPEA, reaktionsblandingen opvarmes til 70 °C. (iv) for at danne en diolbeskyttet IB-MECA med formlen (VI);

   (VI) og for at muliggøre, at den diolbeskyttede IB-MECA med formlen (VI) rekrystalliserer i en MeOH; (v) fjernelse af diolbcskyttclsc i nærvær af vandig saltsyre for at opnå IB-MECA med formlen (I) ved et renhedsniveau på 99,67 % og 90 % udbytte.
2. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor halogenet er chlorid.
3. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, hvor beskyttelsesgruppen er C3-C6-dialkyloxyalkan.
4. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvor dialkyloxyalkanen er 2,2-dimethoxypropan.
5. 5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, hvor diolbeskyttelsen opnås i nærvær af en kraftig syre og et polært organisk opløsningsmiddel.
6. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor den kraftige syre er udvalgt fra p-TsOH, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, myresyre, saltsyre, svovlsyre.
7. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor det polære organiske opløsningsmiddel er et vandblandbart opløsningsmiddel.
8. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, hvor det polære organiske opløsningsmiddel er acetone.
9. 9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 8, hvor oxideringen sker i nærvær af en katalytisk mængde af en blanding af RuC13 og natriumperiodat.
10. 10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvor 3-iodbenzylaminhydrochloridet tilvejebringes efter rekrystallisering fra et protisk opløsningsmiddel.
11. 11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10, hvor fjernelsen af diolbeskyttelsesgruppen sker i nærvær af en kraftig syre og et polært, ikke-protisk opløsningsmiddel.
12. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, hvor den kraftige syre er HC1 og opløsningsmidlet er tetrahydrofuran (THF).