DK175484B1 - Fremgangsmåde til kontinuert fremstilling af proteinindkapslede mikrokugler - Google Patents
Fremgangsmåde til kontinuert fremstilling af proteinindkapslede mikrokugler Download PDFInfo
- Publication number
- DK175484B1 DK175484B1 DK198904511A DK451189A DK175484B1 DK 175484 B1 DK175484 B1 DK 175484B1 DK 198904511 A DK198904511 A DK 198904511A DK 451189 A DK451189 A DK 451189A DK 175484 B1 DK175484 B1 DK 175484B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- protein
- albumin
- portions
- chamber
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims abstract 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 34
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 34
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 9
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 9
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000003672 processing method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000007925 protein solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000001799 protein solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Apparatuses For Generation Of Mechanical Vibrations (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Description
i DK 175484 B1
Den foreliggende opfindelse angår ultralydsafbildning af det menneskelige legeme i diagnostisk øjemed og nærmere bestemt fremstilling af ultralydsafbildningsmidler ved lydbehandling af proteinopløsninger.
Det har været kendt siden 1968-70, at kontrastekkokardiografi kan 5 anvendes til aftegning af intrakardiale strukturer, bestemmelse af klapfunktion, påvisning af intrakardiale shunts og identifikation af peri-kardial effusion. (Gramiak og Shah, 1968; og Feigenbaum et al., 1970). Ultralydsafbildning af hjertet har potentielt væsentlige fordele med hensyn til bekvemmelighed, sikkerhed og reduceret pris i forhold til de 10 nuværende diagnostiske procedurer såsom angiografi, der kræver brug af radio-opake farvestoffer til røntgenafbildning eller anvendelse af ra-dionukleidafbildningsmidler til radioafbildning. Fremskridt med hensyn til praktiske anvendelser af ultralydsafbildning er imidlertid blevet forsinket af manglen på effektive klinisk anvendelige afbildningsmidler.
15 Ved ultralydsafbildning benyttes en ultralydsscanner til generering og modtagelse af lydbølger. Scannéren anbringes på en legemsflade over området, som skal afbildes, og lydbølger ledes mod området. Scanneren detekterer reflekterede lydbølger og omsætter de opnåede data til billeder. Når ultralydsenergi transmitteres gennem et materiale, afhænger ma-20 terialets akustiske egenskaber af transmissionshastigheden og densiteten af materialet. Ændringer i materialets akustiske egenskaber (fx. variation i den akustiske impedans) er mest fremtrædende ved grænsefladerne mellem forskellige materialer såsom en væske-faststof- eller væske-gas-. grænseflade. Når ultralydsenergi ledes gennem mediet, vil ændringer i de 25 akustiske egenskaber følgelig resultere i mere intense 1ydreflektions-signaler, som kan påvises med ultralydsscanneren.
Ultralydsafbildningsmidler kan bestå af små faste eller gasformige partikler, som, når de injiceres i kredsløbssystemet, giver forbedret lydreflektion og billedklarhed. Afbildningsmidler af mikrobobletype be-30 står af ganske små bobler af en gas (sædvanligvis luft), som er disper-geret i en bærervæske til parenteral injektion. "Mi krobobl erne" føres af kredsløbssystemet til det organ, som skal afbildes.
Det er blevet foreslået at danne en dispersion af 1uftmikrobobl er i en varm, vandig gelatineopløsning og køle opløsningen til en temperatur, 35 hvor størkning indtræffer for derved at indeslutte mi krobobl erne. Ved administrering skal den gelformige dispersion opvarmes, indtil den bliver flydende og administreres parenteralt med mi krobobl erne dispergeret ___ _ i den flydende gelatine. (Tickner, et al. U.S. patentskrift nr.
I DK 175484 B1 I
I I
I 4.276.885; og Tickner, et al., National Technical Information Service I
I Report HR-69217-1A, april 1977). Gelatineindesluttede mikrobobler har I
I kort levetid ved indføring i blodstrømmen. De forsvinder hurtigt. En I
I anden ulempe er, at mikroboblerne er for store til at passere gennem ka- I
I 5 pillærområder og derfor ikke er egnet til afbildning af hjertet ved pe- I
I ri fer intravenøs administration. I
I Dr. Steven B. Feinsteins opdagelse af lydbehandlingsfremstillede I
I mikrobobleafbildningsmidler udgjorde et vigtigt fremskridt inden for om- I
I rådet. Ved anvendelse af tyktflydende vandige opløsninger såsom 70% sor- I
I 10 bitol eller dextrose frembragte Dr. Feinstein en dispersion af mikrobob- I
I ler ved højenergi lydbehandl ing af opløsningerne. I
I De resulterende mikrobobler havde størrelser på under 10 μm og var I
I i stand til at passere gennem kapinærområder. Om end den kun var af I
I størrelsesordenen nogle få minutter, gjorde mi krobobl ernes bestandighed I
I 15 det muligt at fremstille afbildningsmidlet og administrere det intrave- I
I nøst til hjerteafbildning. (Feinstein, et al., 1984; og Feinstein U.S. I
I patentskrift nr. 4.572.203.) I
I Dr. Feinstein søgte senere at forbedre mi krobobl ernes bestandighed. I
I Han nåede frem til, at der ved lydbehandling af et varmefølsomt protein I
I 20 såsom albumin, opnåedes mikrobobler med forbedret stabilitet (Feinstein I
I U.S. patentskrifter nr. 4.572.203 og 4.718.433). Der opnåedes mikrobob- I
I lekoncentrationer på 10 til 14 x 10^ mikrobobler pr. ml med boblestør- I
I reiser fra 2 til 9 pm (Keller, Feinstein og Watson, 1987). Mikroboblerne I
I bestod i 24 til 48 timer. Feinsteins lydbehandl ingsfrembragte albumin- I
I 25 mi krobobleafbildning var imidlertid ikke tilstrækkelig stabil til kom- I
I merciel fremstilling. I
I For at muliggøre fremstilling af et afbildningsmiddel på et een- I
I trait sted og distribution til hospitaler i U.S.A. og andre lande kræves I
I der stabilitet af størrelsesordenen uger eller måneder (fremfor timer I
I 30 eller dage). Af hensyn til kommercielt anvendelig fabrikation, forsend- I
I else og hospitalsopbevaring forud for brug er der behov for en stabil i- I
I tetstid på mindst fire uger og fortrinsvis mindst otte uger eller mere. I
I For at opnå den mest effektive afbildning er det også ønskeligt at have I
I den højest opnåelige koncentration af mikrobobler i afbildningsmidlet. I
I 35 Et afbildningsmiddel med meget høj mikroboblekoncentration er i sagens I
I natur bedre og giver en sikkerhedsfaktor. Disse fordele ved lydbehand- I
I lingsfrembringelsen af albuminindkapslede mikrobobler er delvis blevet I
I _ opnået af Molecular Biosystems, Inc., San Diego, Ca. Dette firmas ekspe- I
DK 175484 B1 3 rimentelle produkt "ALBUNEX" omfatter mi krokugler med mi kroboblecentre med uoplyseliggjorte albuminvægge.
Forud for den foreliggende opfindelse har "ALBUNEX"mikrokuglerne imidlertid kun været fremstillet i små mængder på portionsvis basis. Man 5 vidste ikke, om kommerciel fremstilling i stor skala var mulig. Ingen vidste, hvordan mikrobobler indkapslet i albumin kunne fremstilles på kontinuert basis under opnåelse af størrelseskontrol, høj mi kroboblekon-centration og langtidsstabilitet.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en lydbehandlingsmetode 10 til kontinuert fremstilling af mikrokugler omfattende proteinindkapslede mikrobobler med kontrollerede små størrelser, effektive koncentrations-intervaller og kommercielt og klinisk anvendelige stabiliteter. Som ved den hidtidige praksis fremstilles en fortyndet vandig opløsning af et varmedenaturerbart vandopløseligt biokompatibelt protein. For eksempel 15 kan der som ved den hidtidige praksis anvendes en steril 5% vandig opløsning af human serumalbumin. For kontinuert fremstilling har det vist sig at være kritisk hurtigt at opvarme portioner af proteinopløsningen til en temperatur for begyndende denaturering af proteiner. En indirekte gennemstrømningsvarmeveksler kan anvendes til dette formål, men det er 20 vigtigt at temperaturen af det flydende varmevekslingsmedium kontrolleres omhyggeligt. Varmevekslingsmediet bør i det væsentlige være på den ønskede temperatur for begyndende denaturering. Ved afslutningen af det hurtige opvarmningstrin er proteinopløsningen på grænsen til denaturering, men bør ikke indeholde denatureret protein. Opvarmningen til tem-25 peraturen for begyndende denaturering udføres uden kendelig proteinuop-løseliggørelse.
Et andet kritisk træk ved fremgangsmåden er indføring af en biokompatibel gas i proteinopløsningen. Til dette formål anvendes fortrinsvis steril luft. Indføringen af luft tilvejebringer et overskud af luft til 30 dannelse af mi krokuglerne. Lufttilsætningen kan udføres før, under eller efter opvarmningen. Ved en foretrukket procedure indføres gassen imidlertid efter opvarmningen samtidig med, at den opvarmede opløsning indføres i lydbehandlingskammeret.
De gasholdige opvarmede portioner af proteinopløsning ledes konti-35 nuert gennem et kammer, som omgiver en i drift værende sonikator, som bringer et sonikatorhorn i kontakt med opløsningen. Lydbehandlingen frembringer gasmi krobobl er i opløsningen, mens proteinet deri hurtigt opvarmes for at blive uopløseliggjort omkring mikroboblen. Da opløsning-
I DK 175484 B1 I
I 4 I
I en allerede er opvarmet til en temperatur for begyndende denaturering, I
I kræves der kun nogle få graders yderligere opvarmning for at frembringe I
I det uopløseliggjorte protein, som danner mi krokuglernes vægge. I
I Dannelsen af en stor population af ganske små mi krokugler (mindre I
I 5 end 10 μιη i diameter) finder sted ekstremt hurtigt på grund af det luft- I
i I
I overskud, som findes i opløsningen. Det uopløseliggjorte albumin dannes I
I med lige så stor hurtighed på grund af opløsningens forvarmede tilstand. I
I Disse faktorer resulterer i ekstremt hurtig dannelse af de proteinind- I
I kapslede mikrobobler, der her omtales som "mikrokugler". Opholdstiden I
I 10 for en opløsningsportion i lydbehandlingskammeret kan være meget kort. I
I Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at danne mi kro- I
I kugleafbildningsmidlet på kontinuert højproduktionsbasis. Opløsningen, I
I der udledes fra lydbehandlingskammeret, indeholder allerede de stabile I
I små proteinindkapslede mikrobobler. Der findes kun en lille mængde mi- I
I 15 krokugler af over- eller understørrelse. Dette eliminerer behovet for I
I nogen tidrøvende fraktioneringer. Under lydbehandlingen optræder der in- I
I tens skumning af opløsningen, og opløsningen, der udledes fra lydbehand- I
I lingskammeret, vil have en skumagtig karakter. Men skummet kan let spre- I
I des. I
I 20 Lydbehandlingsmetoden ifølge opfindelsen til kontinuert fremstil- I
I ling af albuminindkapslede mikrobobler kan udføres som en sekvens af I
I operationer. Disse operationer er illustreret skematisk på tegningen, I
I hvor I
I fig. 1 er strømningsdiagram, der illustrerer fremstillingen af al- I
I 25 buminopløsningen, I
I fig. 2 er et skematisk strømningsdiagram over lydbehandlingsopera- I
I tionen indbefattende forvarmningen, luftindføringen og den kontinuerte I
I lydbehandling, I
I fig. 3 er et forstørret tværsnitsbillede af en sonikator, som kan I
I 30 anvendes i stedet for lydbehandlingsbeholderen i fig. 2, I
I fig. 4 er et strømningsdiagram, der illustrerer den yderligere be- I
I handling af suspensionen af al buminmi krokugler i en separator/koncentra- I
I tor og I
I fig. 5 er en alternativ separator/koncentrator, der kan anvendes i I
I 35 stedet for det i fig. 4 illustrerede apparat. I
I Udgangsmaterialet for udøvelse af denne opfindelse er en vandig op- I
I løsning af et varmedenaturerbart, vandopløseligt biokompatibelt protein. I
I _ Indkapslingsproteinet bør være varmefølgsomt, således at det kan gøres I
DK 175484 B1 5 delvis uopløseligt ved opvarmning under lydbehandling. Nærmere bestemt uopløseliggøres en lille del af det opløste proteinmateriale samtidig med lydbehandlingen. Dette resulterer i et lille volumen af materialer i fast fase, som danner de indkapslende lag omkring mi krokuglerne. Der kan 5 anvendes varmefølsomme proteiner såsom albumin, hæmoglobin, kollagen etc. Til administrering til mennesker foretrækkes humant protein. Humant serumalbumin (HSA) er specielt egnet. HSA kan fås i handelen som en steril 5% vandig opløsning, der kan anvendes direkte som udgangsmateriale for fremstilling af mi krokuglerne. Imidlertid kan andre koncentrationer 10 af albumin eller andre varmedenaturerbare proteiner anvendes. HSA-kon-centrationen kan varieres for eksempel i intervallet fra 1 til 25 vægt%.
Ved den kontinuerte fremgangsmåde ifølge opfindelsen er det ønskeligt at anvende proteinet i form af en fortyndet vandig opløsning. Ved albumin foretrækkes det imidlertid, at opløsningen indeholder fra 0,5 til 7,5 15 vægt% af albuminet. På grund af de ekstremt favorable betingelser, der etableres for mi kroboblegenerering, proteinuopløseliggørelse og resulterende indkapsling kan der anvendes koncentrationer inden for 5% albumin såsom fra 0,5 til 3%.
Kommercielt tilgængeligt udstyr kan anvendes til udøvelse af opfin-20 del sen. Til fødematerialefremstill ingen anvendes rustfri stål tanke og procesfiltre, der kan fås fra henholdsvis Walker Stainless Equipment Co., New Lisbon, WI og Milliporr, Bedford, MA såvel som fra andre firmaer. Denne operation sikrer, at alle fødemedier, som skal lydbehandles, vil opfylde FDA-krav og -bestemmelser.
25 Til lydbehandlingsoperationen anvendes både en varmeveksler og en gennemstrømningslydbehandlingsbeholder i serie. Varmevekslerudstyr af denne type kan fås fra ITT Standard, Buffalo, New York og andre firmaer. Varmeveksleren opretholder driftstemperaturen til lydbehandlingsprocessen. Dens temperaturregulering af lydbehandlingsmediet varierer fra 55 30 til 80°C afhængigt af mediets sammensætning.
Lydbehandlingsudstyrets vibrationsfrekvenser kan variere over et betragteligt interval såsom fra 5 til 40 kHz, men de fleste i handelen tilgængelige sonikatorer fungerer ved 20 kHz eller 10 kHz. 20 kHz-soni-katorerne fungerer godt til opfindelsens formål. Sådant lydbehandlings-35 udstyr kan fås fra Sonics & Materials, Inc., Danbury, CT og andre firmaer. En model af typen Sonics & Materials Vibra-Cell eller lignende kan anvendes med et sonikatorhorn med flad spids. Den til sonikatorhornet tilførte effekt kan varieres over effektindstillinger fra 1 til 10 af
I DK 175484 B1 I
I 6 I
I producenten, således som det er tilfældet med Sonics & Materials Vibra- I
I Cell Model VL1500. En menemeffektindstilling kan anvendes (dvs. fra 5 I
I til 9). Vibrationsfrekvensen og den tilførte effekt skal være tilstræk- I
I kel ig til at frembringe kavitation i væsken, som lydbehandles. Fødemate- I
I 5 rialestrømningshastighederne ligger fra 50 ml/minut til 1000 ml/minut. I
I Opholdstiderne i lydbehandlingsbeholderen kan variere fra 1 sekund til 4 I
I minutter. Hastighederne for tilførsel af gashol digt fluidum varierer fra I
I 3 3 I
10 cm /minut til 100 cm /minut eller 5 til 25 % af fødematerialestrøm- I
I ningshastigheden. I
I 10 Lydbehandlingen udføres bevidst på en sådan måde, at der frembring- I
I es intens skumning af opløsningen i modsætning til konventionelle lydbe- I
I handlinger, hvor det er ønskeligt at undgå skumning. For opfindelsens I
I formål er skumning og aerosoldannelse vigtig for opnåelse af afbild- I
I ningsmidlet med forbedret koncentration og stabilitet. For at fremme I
I 15 skumning kan effekttilførslen til sonikatorhornet øges, lige såvel som I
I processen kan udføres under svagt tryk (dvs. 1 til 5 psi). Den ved lyd- I
I behandlingen frembragte skumning kan påvises umiddelbart ved det uklare I
udseende af opløsningen og ved det dannede skum. I
I Ved hjælp af den kontinuerte lydbehandlingsproces omfattende kavi- I
I 20 tationfasen efterfulgt af en skumdannelsesfase kan koncentrationen af de I
I indkapslede mi krobobl er, her omtalt som "mi krokugler", øges stærkt. Kon- I
I centrationer på over 40 x 10® mikrokugler pr., ml kan let opnås såsom I
I koncentrationer fra 40 til 200 x 10®. Ydermere vil de resulterende mi- I
krokugler overvejende have diametre på under 10 pm. For eksempel kan 80% I
I 25 eller mere af mikrokuglerne have diametre i intervallet fra 1 til 9 μπι I
med en middel di ameter på 4 til 6 /im. I
I Når lydbehandlingen udføres i kontakt med luft som det gasformige I
I fluidum vil mikrokuglerne have luftcentre. Luft menes at være det mest I
hensigtsmæssige gasholdige fluidum, men om ønsket vil lydbehandlingen ·' I
I 30 kunne udføres under andre gasholdige fluider (dvs. nitrogen, oxygen, I
carbondioxid etc.) I
Den kontinuerte lydbehandlingsproces muliggør en kontinuert eller i I
I det mindste semikontinuert separations/koncentrationsoperation. Igen kan I
I en rustfri ståltank/beholder fås fra Walker Stainless Equipment Co., New I
I 35 Lisbon, WI eller andre firmaer. Separations/koncentrationsoperationen I
I muliggør total kontrol af det fremstillede produkt i form af mi krokugle- I
I koncentrationer og samlet middel kuglestørrelse. I
I Da mikrokugler har opdrift, er de tilbøjelige til at stige til dis- I
DK 175484 B1 7 persionens overflade. Ved at holde dispersionen under omrøring i et antal timer (dvs. i 1 til 8 timer) vil de fleste af mikrokuglerne stige til overfladen og koncentrere sig i et øvre lag over den klarede opløsning. Ved denne separations/koncentrationsoperation eller "flydesepara-5 tion" af mikrokuglerne til et øvre lag kan dele af den klarede opløsning fjernes fra området under mikrokuglerne, hvorved der opnås en dispersion med større mikrokuglekoncentration. for eksempel kan fra 50 til 75% af opløsningens volumen fjernes ved denne koncentrationsproces. Den klarede opløsning kan recirkuleres til fødematerialefremstillingsoperationen.
10 Om nødvendigt kan der enten før eller efter den ovenfor beskrevne koncentrering udføres en flydeseparation af for store mikrokugler. Store mi krokugler såsom kugler med diametre på over 10 øm har forholdsvis større opdrift. De vil derfor stige hurtigere til opløsningens overflade. Ved at anvende en kort holdetid såsom fra 15 til 45 minutter kan de 15 største mikrokugler opsamles selektivt i et lille øvre lag over en dispersion, som stadig i det væsentlige vil indeholde alle de små mikrokugler. Ved at fjerne denne mikrokugledispersion fra området undet laget med for store mikrokugler kan der opnås en fraktionering, ved hvilken de større mikrokugler vil forblive i beholderen, hvori fraktioneringen ud-20 føres. Den iboende størrelseskontrol, som opnås ved den kontinuerte lydbehandling ifølge opfindelsen, gør det imidlertid unødvendigt at udføre langvarige adskillelsestrin til fjernelse af mikrokugler af over- eller understørrelse.
Det ved denne kombination af kontinuert lydbehandling og separa-25 tion/koncentration frembragte afbildningsmiddel kan have en homogent dispergeret koncentration af mere end 22 x 106 såsom fra 100 til 1200 x 10 (1 til 12 x 10' ) mikrokugler pr ml. Høje koncentrationer kan opretholdes i lange holdeperioder ved stuetemperatur (20 til 25°C). Koncentrationer over 200 og typisk over 44 x 106 mikrokugler pr. ml kan opret-30 holdes i tidsrum på mindst fire og sædvanligvis otte uger eller mere.
Fig. 1, 2 og 4 illustrerer de tre operationer i et fabrikationsanlæg til fremstilling af mikrokugleafbildningsmidlet. Fødemediet omfattende albuminopløsningen underkastes først en fødemediumfremsti 11ings-operation. Derefter transporteres mediet til lydbehandlingsoperationen.
35 Efter at mediet er opvarmet og et gasholdigt fluidum tilsat, lydbehandles mediet. Derefter transporteres det til en separationsoperation, hvor mikrokuglerne koncentreres. Det klarede medium kan fjernes fra mikrokug-lesuspensionen og recirkuleres til fødematerialefremstillingsoperatio- I DK 175484 B1 I 8 nen.
Fig. 1 viser fødematerialefremstillingen i detaljer. Fødemediet I pumpes gennem en række filtre for at få fødemediet til at opfylde FDA- specifikationer. Det filtrerede medium anbringes derefter i én eller 5 flere fødematerialétanke med henblik på lydbehandlingsoperationen.
I Fig. 2 viser lydbehandlingsoperationen i detaljer. Mediet ledes I gennem en strømningsreguleringsventil og en varmeveksler, før det går I ind i lydbehandlingsbeholderen. Et gasholdigt fluidum, fortrinsvis luft, I indføres i fødemediet enten ved eller før lydbehandlingsbeholderen og I 10 med kontrolleret hastighed. For eksempel kan luft tilføres fra en kilde I under tryk såsom en flaske komprimeret luft eller leveres af en luftpum- pe. Luften bør være i sterilliseret tilstand, før den sættes til opløs- ningen.
I Fig. 4 viser detaljer ved separations- og koncentrationsoperatio- 15 nen. Her koncentreres mi krokuglerne ved fl ydeseparation ved eller nær I toppen af beholderen, som kan indeholde en statisk anti skumanordning som vist. Denne antiskumanordning kan også tjene til brydning af store mi- I krokugler, som flyder oven på opløsningen. Mikrokuglekoncentratet fjer- I nes selektivt. Det klarede medium i bunden af separatoren kan transpor- I 20 teres tilbage til fødematerialefremstillingsoperationen og recirkuleres.
Ved denne recirkulering fjernes alt fast materiale og partikler, således at kun proteinet i opløsning lades tilbage.
Fig. 2 illustrerer den operation, som er processens hjerte. Som an- givet omgiver en isoleringskappe varmeveksleren og lydbehandl ingsbehol- I 25 deren. Den fremstillede albuminopløsning pumpes gennem en strømningsre- guleringsanordning til fødeenden af rør- og kappevarmeveksleren. I var- H meveksleren passerer albuminopløsningen gennem multiple rør, som stræk- ker sig til varmevekslerens udgangsende. Disse rør kan være forsynet med I dobbeltkappe for at sikre adskillelse fra varmeoverføringsmediet, som 30 går ind i det rum, som omgiver rørene nær afgangsenden og strømmer i modstrøm med albuminopløsningen før udledning nær varmevekslerens føde- ende. Vand og mineralolie er egnede flydende varmeroverføringsmedier.
I Varmeoverføringsmediets temperatur reguleres nøje til en tempera- I tur, som svarer til den tilstræbte begyndende denatureringstemperatur af I 35 albuminet. For human serumalbumin er intervallet for begyndende denatu- I rering mellem 70°C og 75°C. Temperaturer over 75°C kan resultere i bety- I delig uopløseliggørelse af albuminet. Et ønskeligt driftsområde for var- I meoverføringsmediet er fra 72 til 74°C. Albuminopløsningen opvarmes hur- DK 175484 B1 9 tigt med en enkelt passage gennem varmeveksleren fra en indgangstemperatur på 20 til 30°C til en udgangstemperatur på 72 til 73°C. I praksis kan opholdstiden i varmeveksleren være mindre end 1 minut såsom fra ca.
45 til 55 sekunder.
5 Som vist i fig. 2 ledes opløsningen efter hurtig opvarmning til den begyndende denatureringstemperatur for albuminet til indgangen af en med kappe forsynet lydbehandlingsbeholder. Denne beholder kan have et lille volumen såsom fra 25 til 400 1. I beholderen er der monteret et sonika-torhorn beregnet til at være i direkte kontakt med opløsningen, når den 10 strømmer gennem beholderen. I bunden af beholderen indføres der en kontinuert strøm af steril, filtreret luft, eller lydbehandlingen forløber.
Luften dispergeres i opløsningen og omformes hurtigt til mikrokugler. Temperaturen af opløsningen i sonikatoren hæves til nogle få grader over dens indgangstemperatur, idet forøgelsen er tilstrækkelig til at uoplø-15 seliggøre en del af albuminet. For eksempel kan fra 0,5 til 3% af det i beholderen indførte albumin blive denatureret og bragt ud af opløsning til frembringelse af det indkapslende protein. Under betingelser med konstant strømning kan den indstillede temperatur af opløsningen i lydbehandlingsbeholderen være 74°C ± 0,2. Suspensionen af mikrokugler vil, 20 når den udledes fra lydbehandlingsbeholderen, have denne temperatur, som kan afføles med en temperaturkontrolleringsanordning under anvendelse af en tilbageføring til en regulator for varmeoverføringsmediets strømningshastighed.
Den fjernede skumagtige suspension af mikrokuglerne kan ledes gen-25 nem en statisk blander, men dette er valgfrit. Hvis en statisk blander anvendes, kan den begynde at opbryde skummet og give en homogen dispersion af mi krokuglerne. Som vist i fig. 2 ledes den skumagtige suspension til en separator- og koncentratorenhed, der omfatter en statisk afskum-ningsanordning. Mikrokuglerne fjernes, idet opløsningen strømmer over 30 toppen af stemmeværket. Den afskummede opløsning fjernes og ledes gennem en statisk blander. Blanderen sikrer, at mikrokuglerne dispergeres homogent i opløsningen.
Fremstillingen af afbildningsmidlet er fuldstændig på dette punkt.
Al bumi nmi krokugler med den ønskede størrelse ligger i intervallet fra 1 35 til 10 /xm. De kan for eksempel overvejende have størrelser fra 3 til 8 μτη. Mikrokuglekoncentratet har fortrinsvis en koncentration i intervallet fra 400 til 800.x 106 mikrokugler pr. ml. Suspensionen af mikrokuglerne kan emballeres i passende beholdere under sterile betingelser for
10 I
DK 175484 B1 I
efterfølgende administrering som ultrasonisk afbildningsmiddel. I
Fig. 3 illustrerer et alternativt lydbehandlingsapparat. Lignende
sonikatorenheder kan fås fra Sonics & Materials, Danbury, CT. De kan væ- I
re forsynet med et lille kammer, som kan have et indre volumen på ca. 50 I
3 5 til 150 cm . Sonikatoren har et horn, som strækker sig ind i lydbehand-
lingskammeret, og kammeret har et kavitetsfrembringende vægafsnit, der I
som vist er i form af et bæger. Dette bæger er arrangeret modsat sonika- I
torhornet i kort afstand fra dette. Sonikatorhornet kan strække sig ind I
i sonikatorbægerets hulhed. Ved en passage, der strækker sig ind i bund- I
10 en af sonikatorbægeret, indføres en forblandet luft/albumi nopløsning. I
Albuminopløsningen er blevet ledt gennem varmeveksleren som tidligere I
beskrevet, og luften indføres fra en trykluftkilde under sterile beting- I
eiser. Opløsningens opholdstid i sonikatoren kan være meget kort såsom I
af størrelsesordenen 1 til 20 sekunder. Den skumagtige suspension af al- I
15 bumi nmi krokugler, der udledes fra lydbehandlingskammeret, behandles som I
tidligere beskrevet under henvisning til fig. 2 og 4. I
I fig. 5 vises en alternativ separator/koncentrator i form af en I
tragtformet beholder, som ved sin bund er forsynet med en ventilregule- I
ret udgang. En række af sådanne separationstragter kan anvendes, hvorved
20 portioner af den skumagtige mikrokuglesuspension kan holdes til afskum- I
ning og størrelsesseparation. Skummet opsamles oven på opløsningen sam- I
men med mi krokugler af overstørrelse. Mi krokugler af understørrelse kon- I
centreres i nærheden af tragtens bund og kan fjernes sammen med albumin- I
opløsningen, der skal recirkuleres som den første dræningsfraktion fra I
25 tragten. Den næste fraktion vil omfatte al buminmikrokuglerne, som ledes I
til en statisk blander som tidligere beskrevet og derefter til emballe- I
ring. Den sidste fraktion, som fjernes fra separationstragten, vil om- I
fatte det resterende skum og mi krokugler af overstørrelse og kasseres. I
30 DRIFTSPROCEDURER I
Fremstilling af fødemateriale: I
Fyld 100 eller 200 liter fødetankene med vandig albumin, 5%. Pump I
35 albuminet gennem filtrene med hastigheder mellem 50 ml/minut og 1 1/mi- I
nut. Den filtrerede albuminopløsning anbringes i lydebehandl ingsfødetan- I
kene. I
11 DK 175484 B1
Lydbehandl inq:
En reguleret strøm af albumin, mellem 50 ml/minut og 1 1/minut, transporteres gennem en varmeveksler udstyret med temperaturregulerings-5 tilbageføringssløjfe udformet til at regulere albumintemperaturen under lydbehandlingsprocessen. Temperaturerne af varmeoverføringsmediet og den opvarmede opløsning er som tidligere beskrevet. En filtreret gas (dvs. luft ved 25 cm /minut til 200 cm /minut) føres til lydbehandlingsprocessen. Denne luft øger stærkt kavitation og dannelse af mi krobobl er under .10 lydbehandlingsprocessen. Ved anvendelse af en lydbehandlingsbeholder som vist i fig. 2 er den samlede opholdstid i lydbehandlingsbeholderen mellem 1,0 og 4 minutter. Lydbehandlingseffekten (eller energien) kan indstilles til et interval fra 6 til 10 (på en skala fra 1 til 10). Den statiske blander efter lydbehandling afskummer det mindre tætte skum. Om 15 ønsket kan produktet, der lydbehandles, anbringes i en holdetank og blandes, før det går videre til separationsoperationen.
Separation/koncentration: 20 Produktet af lydbehandlingsoperationerne fælder ud indenfor 1 til 8 timer uden omrøring i en separations/koncentrationsbeholder. Når i det væsentlige alle mikrokuglerne har dannet et lag øverst, drænes ca. 2/3 af volumenet fra bunden. Toplaget er mikrokugleproduktet. Bundlaget returneres til fødematerialefremstillingsoperationen for recirkulation.
25
Eventuel fraktionering:
Resuspender mikrokuglerne og fyld dem i en 60 ml sprøjte. Lad dem hvile i 30 minutter og dræn derefter alt på nær de sidste 3 til 4 ml ud 30 i en opsamlingsbeholder. Mikrokuglerne af overstørrelse lades tilbage.
Tæl en prøve og beregn koncentrationen, middel diameteren og procentdelen på under 10 pm. Hvis mindre end 90% er mindre end 10 pm, refraktioneres der. Om nødvendigt for redispergering kan koncentrationen justeres med 5% human serumalbumin.
35
I DK 175484 B1 I
I I
I REFERENCER I
I Feigenbaum, et aH. (1970), Circulation 41:515-521. I
I Feinstein, U.S. patentskrift nr. 4.572.203. I
I 5 Feinstein, U.S. patentskrift nr. 4.718.433. I
I Feinstein, et a]^. (1984), J. Am. Coll. Cardiol. 3:14-20. I
I Gramiak og Shah (1968), Invest. Radiol. 3:356-358. I
I Keller, Feinstein og Watson (1987), Amer. Heart. J., 114:570-575. I
I Tickner, et al,. U.S. patentskrift 4.176.885. I
I 10 Tickner, et al_., National Technical Information Service Report I
I HR 62917-1A, april 1977, pp 34-40. I
Claims (8)
1. Lydbehandlingsmetode til kontinuert fremstilling af proteinind-kapslede mi krokugler KENDETEGNET ved, AT man 5 a) fremstiller en fortyndet vandig opløsning af et varmedenaturer- bart vandopløseligt, biokompatibelt protein, b) hurtigt opvarmer portioner af opløsningen til en temperatur for begyndende denaturering af proteinet, men uden kendelig proteinuopløse-liggørelse, 10 c) lader en biokompatibel gas strømme ind i portioner af opløsning en før, under eller efter opvarmningen for indblanding deri, d) kontinuert leder de gasholdige opvarmede portioner af proteinopløsning gennem et kammer, som omgiver en fungerende sonikator, som bringer et sonikatorhorn i kontakt med opløsningen i kammeret, idet den re- 15 suiterende lydbehandling får opløsningen til at skumme og danner gasmi-krobobler deri, mens proteinet deri opvarmes til uopløseliggørelse af en del deraf og e) kontinuert danner stabile proteinindkapslede mi krokugler i opløsningsportionerne, som passerer gennem kammeret. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT proteinet er humant serumalbumin.
3. Fremgangsmåde, ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT de indkapslede 25 mikrokugler overvejende har diametre på mindre end 10 Mm.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT kammeret har et kavitetsfrembringende vægafsnit arrangeret modsat sonikatorhornet i lille afstand fra dette, og at de gasholdige opvarmede portioner af opløs- 30 ningen indføres i kaviteten. 1 2 Fremgangmsåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT proteinet er humant serumalbumin, og at opvarmningen i trin (b) sker til en temperatur mellem 70 og 75°C. 35 2 Fremgangsmåde ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, AT opløsningen indeholder fra 0,5 til 7,5 vægt% af albuminet. DK 175484 B1 I
7. Lydbehandlingsmetode til kontinuert fremstilling af proteinind- I kapslede mi krokugler KENDETEGNET ved, AT man I a) fremstiller en fortyndet vandig opløsning af humant serumalbu· I min, I 5 b) hurtigt opvarmer portioner af opløsningen til en temperatur for I begyndende denaturering af albuminet uden kendelig albuminuopløseliggø- I relse, I c) lader steril luft strømme ind i portionerne af opløsningen umid· - delbart efter opvarmning af opløsningen, således at luften indblandes i I 10 opløsningen, I d) kontinuert leder de luftholdige opvarmede portioner af albumin- I opløsning gennem et kammer, som omgiver en fungerende sonikator i kon- I takt med opløsningen i kammeret for lydbehandling af denne, idet den re- I suiterende lydbehandlingen får opløsningen til at skumme og frembringer I 15 gasmi krobobl er, mens albuminet deri opvarmes til uopløseliggørelse af en I del deraf, I e) kontinuert danner stabile proteinindkapslede mi krokugler i op- I løsningsportionerne, som passerer gennem kammeret, I f) afskummer den mikrokugleholdige opløsning og adskiller luft der- H 20 fra og g) udvinder de indkapslede mikrokugler.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT opvarmningen i I trin (b) sker til en temperatur mellem 70 og 75°C. I
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8 KENDETEGNET ved, AT opløs- ni ngen indeholder fra 0,5 til 7,5 vægt% af albuminet. H
10. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8 KENDETEGNET ved, AT opløs- · I 30 ningen indeholder fra 0,5 til 3 vægt% af albuminet. I
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/244,844 US4957656A (en) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
US24484488 | 1988-09-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK451189D0 DK451189D0 (da) | 1989-09-13 |
DK451189A DK451189A (da) | 1990-03-15 |
DK175484B1 true DK175484B1 (da) | 2004-11-08 |
Family
ID=22924352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198904511A DK175484B1 (da) | 1988-09-14 | 1989-09-13 | Fremgangsmåde til kontinuert fremstilling af proteinindkapslede mikrokugler |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4957656A (da) |
EP (1) | EP0359246B1 (da) |
JP (1) | JPH0720545B2 (da) |
KR (1) | KR0135754B1 (da) |
AT (1) | ATE87217T1 (da) |
AU (1) | AU617215B2 (da) |
CA (1) | CA1337286C (da) |
DE (1) | DE68905557T2 (da) |
DK (1) | DK175484B1 (da) |
ES (1) | ES2054964T3 (da) |
FI (1) | FI95872C (da) |
GR (1) | GR3007483T3 (da) |
IE (1) | IE62602B1 (da) |
IL (1) | IL91593A0 (da) |
NO (1) | NO176871C (da) |
Families Citing this family (159)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5086620A (en) * | 1991-02-14 | 1992-02-11 | Wayne State University | Method of microencapsulation of hyperbaric gas |
US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US5656211A (en) * | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
US5469854A (en) * | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US6146657A (en) * | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US5773024A (en) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5305757A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
US20020150539A1 (en) | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US6001335A (en) * | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
IN172208B (da) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
EP0504340B1 (en) * | 1990-10-05 | 1995-06-21 | BRACCO International B.V. | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
US5179955A (en) * | 1991-02-22 | 1993-01-19 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of abdominal ultrasound imaging |
US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
GB9106686D0 (en) † | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
GB9111880D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Unilever Plc | Forming minute gas cells in a liquid medium |
NZ244147A (en) † | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
CZ286149B6 (cs) * | 1991-09-17 | 2000-01-12 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Plynná prostředí pro zvýšení kontrastnosti obrazu, získaného ultrazvukem a způsob výběru plynů pro toto použití |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
US5196183A (en) * | 1991-12-04 | 1993-03-23 | Sterling Winthrop Inc. | Contrast agents for ultrasound imaging |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
JPH05262673A (ja) * | 1992-03-19 | 1993-10-12 | Nippon Paint Co Ltd | 超音波診断用造影剤 |
US5302372A (en) * | 1992-07-27 | 1994-04-12 | National Science Council | Method to opacify left ventricle in echocardiography |
WO1994007417A1 (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-14 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasonic imaging of body cavities |
GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
JPH08502979A (ja) * | 1992-11-02 | 1996-04-02 | ドレクセル ユニバーシティー | 表面活性剤で安定化された微小気泡混合物、その製造方法およびその使用方法 |
CN1042190C (zh) * | 1992-12-02 | 1999-02-24 | 尤尼利弗公司 | 一种冷冻甜点心及其制备方法 |
US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
CA2154590C (en) * | 1993-01-25 | 2001-06-12 | Steven C. Quay | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
US5701899A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-30 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use |
US5695740A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-09 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
ES2068151B1 (es) | 1993-06-23 | 1995-11-16 | Cabrera Garrido Juan | Microespuma inyectable para esclerosis. |
US5855865A (en) * | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
PL312387A1 (en) * | 1993-07-02 | 1996-04-15 | Molecular Biosystems Inc | Proteinous microbeads of encapsulated non-dissolving gas and method of making them and their application as ultrasonic visualisation medium |
CA2164813C (en) | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
US5385147A (en) * | 1993-09-22 | 1995-01-31 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasonic imaging of the gastrointestinal tract and upper abdominal organs using an orally administered negative contrast medium |
US7083572B2 (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
AU679295B2 (en) | 1993-12-15 | 1997-06-26 | Bracco Suisse S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
JPH10503480A (ja) * | 1994-05-03 | 1998-03-31 | モレキュラー バイオシステムズ, インコーポレイテッド | 心筋の灌流を超音波で定量するための組成物 |
US5736121A (en) * | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
US5585064A (en) | 1994-07-20 | 1996-12-17 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Ventless segmented tire mold and method therefore |
US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
GB9423419D0 (en) | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5830430A (en) * | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
US5560364A (en) * | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
US5997898A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US5820850A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents |
US6033645A (en) * | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
US5897851A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
US6139819A (en) * | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US5648098A (en) * | 1995-10-17 | 1997-07-15 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis |
AU1354497A (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-14 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing |
NZ331460A (en) * | 1996-03-05 | 1998-12-23 | Acusphere Inc | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US6245747B1 (en) | 1996-03-12 | 2001-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
DE69736981D1 (de) | 1996-05-01 | 2007-01-04 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
US5976501A (en) * | 1996-06-07 | 1999-11-02 | Molecular Biosystems, Inc. | Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion |
US5849727A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents |
US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
EP1683517A1 (en) | 1996-08-19 | 2006-07-26 | American Bioscience, Inc. | Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
ES2289188T3 (es) * | 1996-09-11 | 2008-02-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador. |
US6083484A (en) * | 1996-10-17 | 2000-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Microparticles stabilized by polynuclear chromium complexes and their use as ultrasound contrast agents |
US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
US6143276A (en) * | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6090800A (en) * | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
GB9708246D0 (en) | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to ultrasound imaging |
US7452551B1 (en) | 2000-10-30 | 2008-11-18 | Imarx Therapeutics, Inc. | Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
AU7702798A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
EP1023050B1 (en) * | 1997-06-27 | 2013-09-25 | Abraxis BioScience, LLC | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6123923A (en) * | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
GB9813568D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to cardiac imaging |
DK1139799T3 (da) * | 1998-12-23 | 2003-10-20 | Unilever Nv | Hældbare vand- og olieholdige emulsioner, der indeholder gasbobler |
US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
US6258419B1 (en) | 1999-09-02 | 2001-07-10 | Micron Technology, Inc. | Sonication of monolayer films |
US6210611B1 (en) | 1999-11-30 | 2001-04-03 | Duke University | Methods for producing gas microbubbles having lipid-containing shells formed thereon |
US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
AU2003263024A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Christopher Mcconville | Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby |
US20040126400A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-07-01 | Iversen Patrick L. | Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles |
US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
DK1694292T4 (da) | 2003-11-17 | 2017-03-06 | Btg Int Ltd | Terapeutisk skum omfattende en skleroserende opløsning og en lav mængde gasformigt nitrogen |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
CA2585675A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-12-28 | Iris Molecular Diagnostics, Inc. | Microbubbles for affinity separation |
EP1842226B2 (en) | 2004-11-03 | 2014-07-02 | Iris International, Inc. | Homogeneous analyte detection |
GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
US10548659B2 (en) | 2006-01-17 | 2020-02-04 | Ulthera, Inc. | High pressure pre-burst for improved fluid delivery |
US9358033B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
US9011473B2 (en) | 2005-09-07 | 2015-04-21 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
US8518069B2 (en) | 2005-09-07 | 2013-08-27 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
US9486274B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-11-08 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
US7799023B2 (en) * | 2005-09-26 | 2010-09-21 | Coherex Medical, Inc. | Compliant electrode for patent foramen ovale closure device |
US9248317B2 (en) | 2005-12-02 | 2016-02-02 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for selectively lysing cells |
US7885793B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-02-08 | International Business Machines Corporation | Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution |
US8221405B2 (en) * | 2006-02-06 | 2012-07-17 | Coherex Medical, Inc. | Patent foramen ovale closure device and methods for determining RF dose for patent foramen ovale closure |
US8402974B2 (en) * | 2006-05-30 | 2013-03-26 | Coherex Medical, Inc. | Methods, systems, and devices for sensing, measuring, and controlling closure of a patent foramen ovale |
US7938826B2 (en) * | 2006-05-30 | 2011-05-10 | Coherex Medical, Inc. | Methods, systems, and devices for closing a patent foramen ovale using mechanical structures |
US8439940B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-14 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite |
KR100965479B1 (ko) * | 2007-10-29 | 2010-06-24 | 한국식품연구원 | 초음파를 이용한 근육 단백질의 수용화 방법 |
US8647696B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-02-11 | The University Of Birmingham | Low fat food containing gas bubbles |
US8167280B2 (en) | 2009-03-23 | 2012-05-01 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Bubble generator having disposable bubble cartridges |
US9358064B2 (en) | 2009-08-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery |
US11096708B2 (en) | 2009-08-07 | 2021-08-24 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for performing subcutaneous surgery |
EP2470287A4 (en) | 2009-08-28 | 2015-01-21 | Univ Columbia | SYSTEMS, METHODS AND DEVICES FOR PRODUCING GAS-FILLED MICROBUBBLES |
WO2011029094A2 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Systems, methods, and computer readable media for high- frequency contrast imaging and image-guided therapeutics |
JP5427080B2 (ja) * | 2010-03-23 | 2014-02-26 | 富士フイルム株式会社 | 微粒子製造方法及び微粒子製造装置 |
WO2012048335A2 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same |
US10279053B2 (en) | 2011-07-19 | 2019-05-07 | Nuvox Pharma Llc | Microbubble compositions, method of making same, and method using same |
AU2013283409B2 (en) * | 2012-06-26 | 2017-06-08 | Ge Healthcare As | Preparation of composition comprising gas microbubbles |
WO2014055832A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples |
TWI616210B (zh) * | 2016-01-07 | 2018-03-01 | 國立臺灣科技大學 | 經修飾微氣泡及其製備方法 |
KR102296972B1 (ko) * | 2021-02-18 | 2021-09-02 | 내외코리아 주식회사 | 소화용 마이크로 캡슐 제조장치 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
EP0052575B1 (en) * | 1980-11-17 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Composition generating microbubbles |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
-
1988
- 1988-09-14 US US07/244,844 patent/US4957656A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-04 IE IE283789A patent/IE62602B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 CA CA000610631A patent/CA1337286C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-11 IL IL91593A patent/IL91593A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-12 KR KR1019890013246A patent/KR0135754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 NO NO893671A patent/NO176871C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 DK DK198904511A patent/DK175484B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 DE DE8989116982T patent/DE68905557T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-13 ES ES89116982T patent/ES2054964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-13 AT AT89116982T patent/ATE87217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 AU AU41312/89A patent/AU617215B2/en not_active Expired
- 1989-09-13 FI FI894335A patent/FI95872C/fi active IP Right Grant
- 1989-09-13 EP EP89116982A patent/EP0359246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 JP JP1237390A patent/JPH0720545B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-26 GR GR930400599T patent/GR3007483T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE62602B1 (en) | 1995-02-22 |
DK451189A (da) | 1990-03-15 |
JPH0720545B2 (ja) | 1995-03-08 |
ATE87217T1 (de) | 1993-04-15 |
FI894335A0 (fi) | 1989-09-13 |
JPH02115037A (ja) | 1990-04-27 |
DE68905557D1 (de) | 1993-04-29 |
NO176871C (no) | 1995-06-14 |
CA1337286C (en) | 1995-10-10 |
US4957656A (en) | 1990-09-18 |
IE892837L (en) | 1990-03-14 |
AU4131289A (en) | 1990-03-22 |
DE68905557T2 (de) | 1993-07-01 |
AU617215B2 (en) | 1991-11-21 |
GR3007483T3 (da) | 1993-07-30 |
IL91593A0 (en) | 1990-04-29 |
NO893671D0 (no) | 1989-09-13 |
NO176871B (no) | 1995-03-06 |
DK451189D0 (da) | 1989-09-13 |
FI95872B (fi) | 1995-12-29 |
EP0359246A3 (en) | 1991-08-28 |
ES2054964T3 (es) | 1994-08-16 |
FI894335A (fi) | 1990-03-15 |
KR0135754B1 (ko) | 1998-04-22 |
KR900004395A (ko) | 1990-04-12 |
EP0359246B1 (en) | 1993-03-24 |
EP0359246A2 (en) | 1990-03-21 |
NO893671L (no) | 1990-03-15 |
FI95872C (fi) | 1996-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175484B1 (da) | Fremgangsmåde til kontinuert fremstilling af proteinindkapslede mikrokugler | |
DK173528B1 (da) | Koncentreret, stabiliseret ultrasonisk afbildningsmiddel af mikrobobletype og fremgangsmåde til fremstilling af et sådant m | |
JP2905598B2 (ja) | 熱変性されたタンパク質からカプセル化されたマイクロスフェアを製造する方法 | |
US4844882A (en) | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent | |
US6652782B1 (en) | Multi-stage method for producing gas-filled microcapsules | |
AU722742B2 (en) | Methods for making encapsulated microspheres from heat denatured protein using mechanical cavitation | |
US20020172762A1 (en) | Multi-stage process for the production of gas-filled microcapsules with defined narrow size distribution by defined external gassing during the build-up of microcapsules |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |