JPH0720545B2 - 蛋白質で封入された微小気泡を調整するための連続超音波処理方法 - Google Patents

蛋白質で封入された微小気泡を調整するための連続超音波処理方法

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JPH0720545B2
JPH0720545B2 JP1237390A JP23739089A JPH0720545B2 JP H0720545 B2 JPH0720545 B2 JP H0720545B2 JP 1237390 A JP1237390 A JP 1237390A JP 23739089 A JP23739089 A JP 23739089A JP H0720545 B2 JPH0720545 B2 JP H0720545B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は人体診断用の超音波画像に関し、更に詳しくは
蛋白質溶液の超音波処理による超音波用造影剤の調製方
法に関する。
発明の背景 心臓内構造を描写し、弁の能力を評価し、心臓内シャン
トを証明し、且つ心嚢滲出液を確認するためのコントラ
ストエコー心電図検査法が使用できることが1968〜70年
以来知られている。［グラミアク（Gramiak）及びシャ
ー（Shah）、1968年；及びフェイジェンバーム（Feigen
baum）ら、1970年］。心臓の超音波画像はＸ−線画像用
の放射性不透性染料の使用または放射線画像用の放射性
核種造影剤の使用を必要とする血管造影法のような現存
する診断操作を凌ぐ便利さ、安全性及びコストの低減な
どの重要な利点を潜在的に所持する。しかし、超音波画
像の実際の用途の発展は効果的な臨床的に使用できる造
影剤の不足により遅れていた。
超音波造影法は音波を発生及び受け取るための超音波ス
キャナーを利用するものである。超音波スキャナーは造
影される帯域上の体表面に設置され、音波は該帯域へ向
けられる。該スキャナーは反射される音波を検出し、デ
ータを画像へ変換する。超音波エネルギーが物体を通っ
て伝導する場合に、物体の音響学的特性は伝導速度及び
物質の密度に依存する。物質の音響学的特性の変化（例
えば音響インピーダンスの変化）は液体−固体境界面ま
たは液体−ガス境界面のような異なる物質の界面で最も
顕著となる。結果として、超音波エネルギーが媒体を通
って進行する場合に、音響学的特性の変化は超音波スキ
ャナーによる検出のためにより強い音の反射信号を生じ
ることができる。
超音波造影剤は、循環器系に注射された場合に改善され
た音の反射及び画像の鮮明さを提供する小型固形物また
はガス状粒子よりなることができる。微小気泡タイプの
造影剤は非経口的注射用のキャリア液体中に分散された
ガス（通常空気）の微小気泡よりなる。微小気泡は循環
器系により造影される器官へ移動する。
温ゼラチン水溶液中に空気の微小気泡を分散させ、該微
小気泡をトラップするために凝固温度へ該溶液を冷却す
ることが提唱されている。投与のために、ゲル化した分
散体を該分散体が液化するまで加温し、液化されたゼラ
チン中に分散した微小気泡を非経口的に投与する［ティ
クナー（Tickner）らの米国特許第4,276,885号；及びテ
ィクナーらのナショナル・テクニカル・インホメーショ
ン・サービス・リポート（National Technical Informa
tion Service Report）HR−69217−1A、1977年４月］。
血液流へ導入する際に、ゼラチンにトラップさせた微小
気泡は寿命が短い。微小気泡は急速に消失する。他の欠
点は、微小気泡が毛細血管を通過するには大き過ぎ、従
って、末梢静脈内投与により心臓を造影するために適当
ではないことである。
スチーブン・ビー・フェインステイン博士（Dr.Steven
B.Feinstein）による超音波処理により製造された微小
気泡造影剤の発見はこの技術の顕著な発達を示した。70
％ソルビトールまたはブドウ糖のような粘稠な水溶液を
使用して、フェインステイン博士は該水溶液の高エネル
ギー超音波処理により微小気泡の分散液を製造した。
得られた微小気泡は10ミクロン以下の寸法をもち、毛細
血管床を通過することができるものであった。数分間程
度であるが、微小気泡の持続性は心臓を画像に映し出す
ための造影剤を調製し且つ静脈内に投与することができ
るものであった（フェインステインら、1984年；及びフ
ェインステインの米国特許第4,572,203号）。
次に、フェインステイン博士あ微小気泡の持続性を改善
することを探求した。フェインステイン博士はアルブミ
ンのような感熱性蛋白質を超音波処理することにより安
定性の改善された微小気泡が得られることを見出した
（フェインステインの米国特許第4,572,203号及び同第
4,718,433号）。10〜14×106個/mlの微小気泡の濃度並
びに２〜９ミクロンの気泡寸法が得られた［ケラー（Ke
ller）、フェインステイン及びワトソン（Watson）、19
87年］。微小気泡は24〜48時間持続した。しかし、フェ
インステインの超音波処理により製造されたアルブミン
微小気泡造影剤は工業的製造については充分に安定では
なかった。
数時間または数日ではなく数週間または数カ月程度の安
定性が、造影剤を中央で製造し、米国内または他の諸国
の病院に分配することを可能にするために必要である。
工業的に実現可能な製造法、使用前の船積み及び病院で
の貯蔵のために、少なくとも４週間の安定期間が必要で
あり、好適には少なくとも８週間またはそれ以上の安定
期間が必要である。更に、最も有効な画像を映し出すた
めに、造影剤中の微小気泡が得られる限り高い濃度をも
つことが望ましい。しかし、非常に高い微小気泡濃度の
造影剤が元来より良好であり、且つ安定因子を提供す
る。アルブミンで封入された微小気泡の超音波処理によ
る発生の上述の利点はモレキュラー・バイオシステムス
・インコーポレーション［（Molecular Biosystems,In
c.）米国、カルフォルニア州、サンジエゴ］により部分
的に達成されている。この会社の製品である「アルブネ
ックス（ALBUNEX）」は不溶化されたアルブミン壁の中
央に微小気泡をもつ微小球よりなるものである。
しかし、本発明より前に「アルブネックス」微小球はバ
ッチ方式で少量製造されるのみであった。大規模な工業
的製造が実現可能であるが、否かは知られていない。寸
法の制御、高微小気泡濃度、及び長期間安定性を得なが
ら、アルブミンで封入された微小気泡を連続方式で製造
できることは知られていなかった。
発明の概要 本発明は制御された小寸法、有効濃度範囲、及び工業的
及び臨床的に実用的な安定性をもつ蛋白質で封入された
微小気泡よりなる微小球を連続的に製造するための超音
波処理方法を提供するものである。以前実施されていた
ように、熱変性可能な水溶性生物適合性蛋白質の希釈水
溶液を調製する。例えば、以前実施されていたように、
ヒト血清アルブミンの無菌５％水溶液を使用することが
できる。連続製造のためには、蛋白質溶液区分を蛋白質
の初期変性温度へ急速に加熱することが臨界的であるこ
とが見出された。このために間接フロースルー熱交換器
を使用することができるが、熱交換液体媒体の温度を注
意深く制御することが重要である。実質的に、熱交換媒
体は所望の初期変性温度でなければならない。急速加熱
工程の終わりに蛋白質溶液は変性されようとしている
が、変性済蛋白質を含有していてはならない。初期変性
の温度への加熱は有意の蛋白質不溶化なしに行われる。
操作の他の臨界的な要件は蛋白質溶液への生物適合性ガ
スの導入である。この目的のために無菌空気を使用する
ことが好ましい。空気の導入は微小球を形成するための
空気より過剰の空気を提供する。空気の添加は加熱処理
の前、該処理中または該処理後に行うことができる。し
かし、好適な操作において、ガスは加熱処理直後に導入
され、同時に超音波処理チェンバへ加熱処理済溶液が導
入される。
蛋白質溶液のガスを含む加熱された各区分は蛋白質溶液
と接触する超音波処理装置ホーンを備える作動している
作業用超音波処理装置を収容したチェンバへ連続的に送
られる。超音波処理は溶液中にガス微小気泡を製造し、
一方、該チャンバ中で蛋白質は急速加熱されて微小気泡
周囲で不溶化される。該溶液は初期変性温度へ既に加熱
されているために、微小球の壁を形成する不溶化された
蛋白質を生ずるためには僅かな程度の付加加熱のみを必
要とする。
溶液中に存在する過剰の空気のために、瞬間的な微小球
（直径10ミクロン以下）の大集団の形成が非常に急速に
生ずる。不溶化済アルブミンは前記溶液の予熱状態のた
めに同じ速度で形成される。これらの因子は微小球とし
て本明細書に記載する蛋白質で封入された微小気泡の非
常に急速な形成を生ずる。超音波処理装置中の溶液区分
の滞留時間は非常に短時間であることができる。
本発明方法により、連続的な高製造量方式で微小球造影
剤を形成することができる。超音波処理チェンバから排
出される溶液は安定で小寸法の蛋白質で封入された微小
気泡を既に含んでいる。大き過ぎる寸法あるいは過小寸
法の微小球は少量だけ存在する。これは時間を費やす分
別操作の必要性を削除するものである。溶液の強烈な発
泡が超音波処理中に生じ、超音波処理チェンバから排出
される時に溶液はよく泡立った性状をもつ。しかし、泡
は容易に消散することができる。
詳細な記載 本発明を実施するための原料は熱変性可能な水溶性の生
物適合性蛋白質の水溶液である。封入用の蛋白質は感熱
性でなければならず、それによって該蛋白質を超音波処
理中の加熱により部分的に不溶化することができる。更
に詳しくは、超音波処理と同時に溶解している蛋白質の
小区分が不溶化される。これは微小球の周囲に封入用層
を形成する少量の固相物質を生ずる。アルブミン、ヘモ
グロビン、コラーゲン等のような感熱性蛋白質を使用す
ることができる。人間に投与するためには、ヒト蛋白質
が好適である。ヒト血清アルブミン（HSA）は特に適し
ている。HSAは、微小球を調製するための原料として直
接使用することができる無菌５％水溶液として工業的に
利用することができる。しかし、他の濃度のアルブミン
または他の熱変性可能な蛋白質も使用できる。例えばHS
A濃度は１〜25重量％の範囲内で変化させることができ
る。本発明の連続操作においては、希釈水溶液の形態で
蛋白質を利用することが望ましい。アルブミンにおいて
は、0.5〜7.5重量％のアルブミンを含有する溶液が好適
である。微小気泡発生、蛋白質不溶化及び封入のために
非常に好適な条件が確立されているために、0.5〜３％
のような５％以内のアルブミン濃度を使用することがで
きる。
本発明を実施する際に、工業的に入手できる装置を使用
することができる。装入原料調製作業はウォルカー・ス
テンレス・イクイプメント・コーポレーション（Walker
Stainless Equipment Co.）（米国、ウェスコンシン
州、ニューリスボン）、ミリポアー・ベドホード（米
国、マサチュセッチュ州）並びに他の会社から得ること
ができるステンレス鋼製タンク及びプロセスフィルター
を利用する。この作業は超音波処理される全ての装入原
料媒体をFDA必要条件及び規則と合致させるものであ
る。
超音波処理作業は熱交換器及びフロースルー超音波処理
容器を連続して利用するものである。このタイプの熱交
換装置はITTスタンダード（ITT Standard）（米国、ニ
ューヨーク州、バファロー）及び他の会社から得ること
ができる。熱交換器は超音波処理操作についての作業温
度を維持する。媒体の構成に依存して超音波処理媒体の
温度制御は65〜80℃の範囲内にある。
超音波処理装置の振動数は５〜40キロヘルツのような広
範囲にわたり変化させることができるが、殆どの工業的
に入手できる超音波処理装置は20キロヘルツまたは10キ
ロヘルツで運転される。20キロヘルツ超音波処理装置は
本発明のために良く働く。該超音波処理装置はソニック
ス・エンド・マテリアルス・インコーポレーテッド（米
国、コネチカット州、ダンバリー）及び他の会社から得
ることができる。先端部が平坦な超音波処理装置ホーン
を備えるソニックス・エンド・マテリアルス社のバイブ
ラーセルまたは類似のモデルを使用することができる。
超音波処理装置ホーンへ印加される電力は、ソニックス
・エンド・マテリアルス社のバイブラーセルモデルVL15
00を用いる場合には製造業者により１〜10に目盛りを付
けられた電力設定値にわたり変化させることができる。
中間の電力設定値すなわち５〜９を使用することができ
る。振動数及び印加される電力は超音波処理される液体
中にキャビテーションを造るために充分でなければなら
ない。装入原料の流速は50ml/分〜1000ml/分の範囲内で
ある。超音波処理容器中の滞留時間は１秒〜４分の範囲
内であることができる。ガス状流体添加速度は10cc/分
〜100cc/分の範囲内であり、また、装入原料流速の５％
〜25％の範囲内である。
超音波処理は、発泡を回避することが望ましい慣用の超
音波処理とは異なり溶液の激しい発泡を生ずるような方
法で意図的に行われる。本発明において、発泡及びエア
ロゾル形成は、濃度及び安定性を増した造影剤を得るた
めに重要である。発泡を促進するために、超音波処理装
置ホーンへの電力の投入量を増加することができ、ま
た、微圧（すなわち１〜5psi）下で操作を行うことがで
きる。超音波処理から生じた発泡は溶液の曇った外観及
び製造された気泡により直接検出することができる。
キャビテーション工程及び次の発泡工程よりなる連続超
音波処理操作により、本明細書に微小球と記載する封入
済微小気泡の濃度は顕著に上昇する。微小球が40〜200
×106個/mlのような40×106個/ml以上の濃度を容易に得
ることができる。更に、得られた微小球は主として直径
10ミクロン以下のものである。例えば微小球の80％また
はそれ以上が１〜９ミクロンの範囲内の直径並びに４〜
６ミクロン平均直径をもつことができる。
超音波処理がガス状流体として空気と接触することによ
り行われる場合には、微小球は空気の芯をもつものであ
る。空気は最も好都合なガス状流体であると思われる
が、所望であれば超音波処理は他のガス状流体下（すな
わち窒素、酸素、二酸化炭素等）で行ってもよい。
連続超音波処理操作は連続または少なくとも半連続分離
／濃縮操作で行われる。再度、ステンレス鋼製タンク／
容器はウォルカー・ステンレス・イクイプメント・コー
ポレーションまたは他の会社から得ることができる。分
離／濃縮操作は微小球の濃度及び全ての平均球寸法につ
いて生成物を全体的に制御するものである。
微小球は浮揚性であるために、微小球は分散体の表面に
上昇する傾向にある。攪拌せずに数時間（すなわち１〜
８時間）分散体を保持することにより、殆どの微小球は
表面へ上昇し、透明な溶液上の上層へ濃縮される。この
微小球の上層への分離／濃縮操作すなわち浮遊分離によ
り、透明な溶液区分を微小球の下から除去し、それによ
ってより高い微小球濃度の分散体を得ることができる。
例えば、溶液体積の50〜75％をこの濃縮操作により除去
することができる。透明な溶液は装入原料調製作業へリ
サイクルすることができる。
必要であれば、上述の濃縮操作の前または後に、過大寸
法微小球の浮遊分離を行うことができる。直径10ミクロ
ン以上の微小球のような大寸法微小球は相対的に大きい
浮揚性をもっている。従って、大寸法微小球は溶液の表
面により早く上昇する。15〜45分間のような短保持時間
を利用することにより、最大寸法の微小球を、まだ小寸
法の微小球の実質上全てが含まれている分散体上の少量
の上層へ選択的に収集することができる。過大寸法微小
球の層の下方から微小球分散体を取り出すことにより、
比較的大きい微小球が分別が行われる容器に残存する分
別を行うことができる。しかし、本発明の連続超音波処
理により得られる固有の寸法制御は過大寸法または過小
寸法の微小球を除去するための長い分離工程を行う必要
はない。
連続超音波処理及び分離／濃縮を組み合わせることによ
り製造される造影剤は1ml当たり微小球100〜1200×106
個（１〜12×108個）のような22×106個以上の均一に分
散された濃度をもつことができる。高濃度は環境室温
（20〜25℃）で長期間にわたり維持することができる。
1ml当たり200×106個以上、通常44×106個以上の濃度が
少なくとも４週間、通常８週間またはそれ以上の期間に
わたり維持することができる。
実施例 第１図、第２図及び第４図は微小球造影剤を製造するた
めの製造プラントの３種の操作を説明するものである。
まず、アルブミン溶液よりなる装入原料は装入原料調製
操作を受ける。次に、媒体は超音波処理操作へ輸送され
る。媒体を加熱後、ガス状流体を添加し、媒体を超音波
処理する。次に、分離操作へ輸送し、微小球を濃縮す
る。透明な溶液を微小球サスペンジョンから除去し、装
入原料調製操作へリサイクルすることができる。
第１図は装入原料調製操作の詳細である。装入原料媒体
を一連のフィルターへポンプ輸送して装入原料媒体をFD
A規格とする。次に、フィルター処理済媒体を超音波処
理操作用の１個または２個以上の装入原料タンク中に置
く。
第２図は超音波処理操作の詳細である。装入原料媒体は
流れ制御バルブ及び熱交換器を通過した後に超音波処理
容器へ入る。ガス状流体、好適には空気は超音波処理容
器の前または該容器で装入原料媒体へ制御された速度で
導入される。例えば、空気は充填圧縮空気のような加圧
供給源から供給することができ、また、空気ポンプによ
り供給することもできる。空気は溶液へ添加する前に無
菌状態でなければならない。
第４図は分離及び濃縮操作の詳細である。微小球は図示
するような静止泡消し具を含むことができる容器の頂部
または頂部付近での浮遊分離により濃縮することができ
る。この静止泡消し具は溶液の頂部に浮遊する大寸法微
小球を崩壊させるために作用することもできる。微小球
濃縮物が選択的に除去される。分離装置の底部の透明な
媒体を装入原料調製操作へ戻してリサイクルすることが
できる。このリサイクルにおいて、全ての固体物質及び
粒子を除去して溶液中の蛋白質のみを残す。
第２図は本発明操作の要点である操作を説明するもので
ある。図示するように、断熱ジャケットが熱交換器及び
超音波処理装置容器を囲んでいる。調製済アルブミン溶
液はポンプにより流量計制御装置を通ってチューブ・エ
ンド・シェル熱交換器の装入端へ送られる。該熱交換器
において、該アルブミン溶液は熱交換器の排出端へ伸び
る多数の管を通過する。これらの管は二重ジャケット構
造となっており、アルブミン溶液を熱交換媒体から隔離
し、熱交換媒体はアルブミン溶液の排出端付近で前記管
を囲む空間へ入り、アルブミン溶液と向流的に流れ、熱
交換器のアルブミン装入端付近で排出される。適当な液
体熱媒体は水及び鉱油である。
熱媒体の温度をアルブミンの目標初期変性温度に対応す
る温度に注意深く制御する。ヒト血清アルブミンのおい
て、初期変性範囲は70〜75℃である。75℃以上の温度で
はアルブミンが実質上不溶化されることがある。熱媒体
についての所望の操作範囲は72〜74℃である。アルブミ
ン溶液は20〜30℃の挿入口温度から72〜73℃の排出口温
度へ熱交換器を１回通過させることにより急速に加熱さ
れる。実際に、熱交換器の滞留時間は約45〜55秒のよう
な１分以内であることができる。
第２図に示すように、アルブミンについての初期変性温
度への急速加熱の後、溶液はジャケット付き超音波処理
装置容器の挿入口へ送られる。この容器は25〜400の
ような小容積であることができる。この容器中には、該
溶液が容器を通過して流れる時に溶液と直接接触する超
音波処理装置ホーンが設置されている。容器の底部へ無
菌フィルター処理済空気の連続流が導入され、また、超
音波処理は進行する。空気は溶液中に分散され、微小球
へ急速に形成される。超音波処理装置中の溶液の温度は
挿入温度より数℃上昇し、この上昇はアルブミン区分を
不溶化するために充分である。例えば容器へ導入される
アルブミンの0.5〜３％が変性され、溶液から変化して
封入用蛋白質を生ずることができる。定常流条件下で、
超音波処理容器中の溶液の制御温度は74±0.2℃である
ことができる。超音波処理容器から排出される微小球の
サスペンジョンはこの温度であり、熱媒体の流速用の調
節器へのフィードバックを使用する温度制御装置により
検知することができる。
泡を含む微小球サスペンジョンは静的ミキサーを通過さ
せてもよいが、これは適宜操作である。使用する場合に
は、静的ミキサーは泡の崩壊を開始し、微小球の均一な
分散体を提供することができる。第４図に示すように、
泡を含むサスペンジョンは静止泡消し具を含む分離装置
及び濃縮装置を通過する。微小球はウェアーの頂部を超
えて流れる溶液と共に取り出される。泡消し済溶液を取
り出し、静的ミキサーへ送る。該ミキサーは微小球を溶
液中に均一に分散させるものである。
造影剤の調製はこの時点で完了する。所望の寸法のアル
ブミン微小球は１〜10ミクロンの範囲内である。例え
ば、アルブミン微小球は主として３〜８ミクロンの寸法
をもつ。この微小球濃縮物は1ml当たり400〜800×106個
の範囲の濃度をもつ。微小球のサスペンジョンは超音波
造影剤として次に投与するために無菌条件下で適当なガ
ラスビン中に包装することができる。
第３図は別の超音波処理装置を説明するものである。類
似の超音波処理装置はソニックス・エンド・マテリアル
ス社から得ることができる。約50〜150ccの内容積をも
つことができる小寸法チェンバを備えることができる。
超音波処理装置は超音波処理装置チェンバへ伸びるホー
ンを備え、該チェンバは図示するようにカップ形態であ
るキャビティ提供壁区分を備える。このカップは超音波
処理装置ホーンと対向して僅かに間隔をあけて配置され
ている。超音波処理装置ホーンは超音波処理装置カップ
のキャビティへ伸びることができる。超音波処理装置カ
ップの底部へ伸びる通路を通って予め混合された空気／
アルブミン溶液が導入される。アルブミン溶液は上述の
ように熱交換器を通過しており、また、空気は無菌状態
で加圧空気の供給源から導入される。超音波処理装置中
の溶液の滞留時間は１〜20秒程度のように非常に短い。
超音波処理装置チェンバから排出される泡を含むアルブ
ミン微小球サスペンジョンは第２図及び第４図について
の上述の記載と同様に処理される。
第５図は底部にバルブで制御される排出口を備えるロー
ト形状の容器の形態の別の分離装置／濃縮装置を示すも
のである。一連の上述の分液ロートを使用して分液ロー
ト毎に泡を含む微小球サスペンジョンの泡除去及び寸法
分離を行うことができる。泡は溶液の頂部に過大寸法微
小球と共に収集される。過小寸法微小球濃縮物はロート
の底部へ向かい、アルブミン溶液と共に除去され、ロー
トからの第１排出区分としてリサイクルすることができ
る。次の区分はアルブミン微小球よりなり、上述のよう
に静的ミキサーへ送られ、次に包装される。分液ロート
から除去される最終区分は残留気泡及び過大寸法微小球
よりなり、廃棄物として排出される。
操作手順 挿入原料調製： 100または200装入原料タンクを５％アルブミン水溶
液で満たす。アルブミン水溶液を50ml/分〜１／分の
速度でフィルターへポンプで送る。フィルター処理済ア
ルブミンを超音波処理操作用装入原料タンク中に置く。
超音波処理： 50ml/分〜１／分の間の制御された流れのアルブミン
を、超音波処理操作中にアルブミン温度を制御するため
に設計されたフィードバック温度制御ループを備えた熱
交換器へ送る。熱媒体及び加熱済溶液の温度は上述の通
りである。フィルター処理済ガス（すなわち空気、25cc
/分〜200cc/分）を超音波処理操作へ添加する。この空
気は超音波処理操作中のキャビテーション及び微小気泡
の形成を顕著に増す。第２図に示すような超音波処理装
置容器を使用する場合に、超音波処理装置容器中の合計
滞留時間は1.0〜４分間である。超音波処理電力（また
はエネルギー）設定値は６〜10（１〜10の目盛りで）の
範囲内に設定することができる。超音波処理後、静止ミ
キサーは余り密でない気泡を消泡する。適宜、超音波処
理生成物を保持タンク中に置き、混合し、次に、分離操
作へ進行することができる。
分離／濃縮： 超音波処理操作生成物を分離装置／濃縮装置容器中で攪
拌せずに１〜８時間静置する。実質上全ての微小球が頂
部で相を形成した時に、底部から体積の約2/3を排出す
る。頂部相は微小球生成物である。底部相は装入原料調
製操作へ戻され、リサイクルされる。
適宜分別： 微小球を再度サスペンドし、それを60mlシリンジへ充填
する。30分間放置し、次に最後の３〜4mlを残して全部
を収集容器へ排出する。過大寸法微小球を除去する。サ
ンプルを計測して濃度、平均直径及び10ミクロン以下の
微小球の割合（％）を算出する。10ミクロン以下の微小
球が90％以下の場合には、再度分別する。再分散を必要
とする場合には、濃度は５％ヒト血清アルブミンにより
調節することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図はアルブミン溶液の調製方法を説明するフローシ
ートであり、第２図は予熱、空気導入及び連続超音波処
理を含む超音波処理操作の概略フローシートであり、第
３図は第２図の超音波処理装置容器の代わりに使用する
ことができる超音波処理装置の拡大断面図であり、第４
図は分離装置／濃縮装置中のアルブミン微小球のサスペ
ンジョンの更なる処理を説明するフローシートであり、
第５図は第４図に説明する装置の代わりに使用すること
ができる別の分離装置／濃縮装置を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーター・ジェイ・ウエストケンパー アメリカ合衆国、カリフォルニア州、サ ン・ディエゴ、ソールダッド・ランチョ・ コート 5315 (56)参考文献 特開 昭62−181033（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）熱変性可能な水溶性生物適合性蛋白
    質の希釈水溶液を調製し； （ｂ）前記水溶液の超音波処理されるべき区分を有意の
    蛋白質の不溶化が起こらない蛋白質の初期変性温度へ急
    速加熱し； （ｃ）前記（加熱の前、加熱中または）加熱後に前記水
    溶液の該区分中に過剰の生物適合性ガスを流して該区分
    へ該ガスを同伴させ； （ｄ）蛋白質溶液のガスを含有する加熱済区分を、チェ
    ンバ中の溶液と接触する超音波処理装置ホーンを備える
    操作超音波処理装置を囲むチェンバへ連続的に送り、超
    音波処理を行って前記溶液を発泡させかつ溶液中の蛋白
    質を加熱して不溶化させて前記チェンバを通過する溶液
    の区分中に安定な蛋白質で封入された微小球を連続的に
    形成させることからなる、蛋白質で封入された微小球を
    連続的に製造するための超音波処理方法。
  2. 【請求項２】蛋白質がヒト血清アルブミンである請求項
    １記載の方法。
  3. 【請求項３】封入された微小球が主として直径10ミクロ
    ン以下のものである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】チェンバが、超音波処理装置ホーンに対向
    して僅かな間隔で配置されたキャビティ提供用壁区分を
    もち、ガスを含有する加熱された蛋白質溶液の区分が前
    記キャビティへ導入される請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】蛋白質がヒト血清アルブミンであり、工程
    （ｂ）の加熱が70〜75℃の温度への加熱である請求項１
    記載の方法。
  6. 【請求項６】溶液が0.5〜7.5重量％のアルブミンを含有
    する請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】（ａ）ヒト血清アルブミンの希釈水溶液を
    調製し； （ｂ）前記水溶液の超音波処理されるべき区分を有意の
    蛋白質の不溶化が起こらない蛋白質の初期変性温度へ急
    速加熱し； （ｃ）前記加熱の直後に前記水溶液の該区分に過剰の無
    菌空気を流して該区分へ該空気を同伴させ； （ｄ）アルブミン溶液の空気を含有する加熱済の区分
    を、チェンバ中の溶液と接触する超音波処理装置ホーン
    を備える操作超音波処理装置を囲むチェンバへ連続的に
    送り、超音波処理を行って前記溶液を発泡させかつ溶液
    中のアルブミンを加熱して不溶化させて前記チェンバを
    通過する溶液の区分中に安定な蛋白質で封入された微小
    球を連続的に形成し； （ｅ）微小球含有溶液を消泡処理し且つ該溶液から空気
    を分離し；且つ （ｆ）封入された微小球を回収することからなる、蛋白
    質で封入された微小球を連続的に製造するための超音波
    処理方法。
  8. 【請求項８】工程（ｂ）の加熱が70〜75℃の温度への加
    熱である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】溶液が0.5〜7.5重量％のアルブミンを含有
    する請求項７または８記載の方法。
  10. 【請求項１０】溶液が0.5〜３重量％のアルブミンを含
    有する請求項７または８記載の方法。
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