JPH02115037A - 蛋白質で封入された微小気泡を調製するための連続超音波処理方法 - Google Patents

蛋白質で封入された微小気泡を調製するための連続超音波処理方法

Info

Publication number
JPH02115037A
JPH02115037A JP1237390A JP23739089A JPH02115037A JP H02115037 A JPH02115037 A JP H02115037A JP 1237390 A JP1237390 A JP 1237390A JP 23739089 A JP23739089 A JP 23739089A JP H02115037 A JPH02115037 A JP H02115037A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solution
protein
heating
microspheres
albumin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1237390A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0720545B2 (ja
Inventor
David Cerny
デイヴィッド・サーニー
Gary J Mills
ゲイリー・ジェイ・ミルズ
Peter J Westkaemper
ピーター・ジェイ・ウエストケンパー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Molecular Biosystems Inc
Original Assignee
Molecular Biosystems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Molecular Biosystems Inc filed Critical Molecular Biosystems Inc
Publication of JPH02115037A publication Critical patent/JPH02115037A/ja
Publication of JPH0720545B2 publication Critical patent/JPH0720545B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Apparatuses For Generation Of Mechanical Vibrations (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は人体診断用の超音波画像に関し、更に詳しくは
蛋白質溶液の超音波処理による超音波用造影剤の調製方
法に関する。
発明の背景 心臓内構造を描写し、弁の能力を評価し、心臓内シャン
Ｉ・を証明し、且つ心嚢滲出液を確認するためにコント
ラストエコー心電図検査法が使用できることが１９６８
〜７０年以来知られている。
［グラミアク（Ｃｒａｍｉａｋ＞及びシャー　（Ｓｈａ
ｈ）、１９６８年；及びフエイジエンバーム（Ｆｅｉｇ
ｅｎｂａｕｍ）ら、１９７０年］、心臓の超音波画像は
Ｘ−線画像用の放射性不透性染料の使用または放射線画
像用の放射性核種造影剤の使用を必要とする血管造影法
のような現存する診断操作を凌ぐ便利さ、安全性及びコ
ストの低減などの重要な利点を潜在的に所持する。しか
し、超音波画像の実際の用途の発展は効果的な臨床的に
使用できる造影剤の不足により遅れていた。
超音波造影法は音波を発生及び受は取るための超音波ス
キャナーを利用するものである。超音波スキャナーは造
影される帯域上の体表面に設置され、音波は該帯域へ向
けられる。該スキャナーは反射される音波を検出し、デ
ータを画像へ変換する。超音波エネルギーが物体を通っ
て伝導する場きに、物体の音響学的特性は伝導速度及び
物質の密度に依存する。物質の音響学的特性の変化（例
えば音響インピーダンスの変化）は液体−固体境界面ま
たは液体−ガス境界面のような異なる物質の界面で最も
顕著となる。結果として、超音波エネルギーが媒体を通
って進行する場合に、音響学的特性の変化は超音波スキ
ャナーによる検出のためにより強い音の反射信号を生ず
ることができる。
超音波造影剤は、循環器系に注射された場合に改善され
た音の反射及び画像の鮮明さを提供する小型固形物また
はガス状粒子よりなることができる。微小気泡タイプの
造影剤は非経口的注射用のキャリア液体中に分散された
ガス（通常空気）の微小気泡よりなる。微小気泡は循環
器系により造影される器官へ移動する。
温ゼラチン水溶液中に空気の微小気泡を分散させ、該微
小気泡をトラップするために凝固温度へ該溶液を冷却す
ることが提唱されている。投与のために、ゲル化した分
散体を該分散体が液化するまで加温し、液化されたゼラ
チン中に分散した微小気泡を非経口的に投与する［ティ
フナ−（Ｔｉｃｋｎｅｒ）らの米国特許第４，２７６．
８８５号；及びティフナ−らのナショナル・テクニカル
・インホメーション・サービス・リポート（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ　ＴｅｃｈｎｉｃａＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　５
ｅｒｖｉｃｅ　Ｒｅｐｏｒｔ）ＩＩＲ−６９２１７−１
＾、１９７７年４月］り血液流へ導入する際に、ゼラ゛
チンにトラップさせた微小気泡は分合が短い、微小気泡
は急速に消失する。他の欠点は、微小気泡が毛細血管を
通過するには大き過ぎ、従って、末梢静脈内投与により
心臓を造影するために適当ではないことである。
スチーブン・ビー・フェインステイン博士（ＤｒＳｔｅ
ｖｅｎ　Ｂ、　Ｆｅ１ｎｓｔｅｉｎ）による超音波処理
により製造された微小気泡遺影剤の発見はこの技術の顕
著な発達を示した。７０％ツルとｌ・−ルまたはブドウ
糖のような粘稠な水溶液を使用して、フエインステイン
博士は該水溶液の高エネルギー超音波処理により微小気
泡の分散液を製造した。
得られた微小気泡は１０ミクロン以下の寸法をもち、毛
細血管床を通過することができるものであった。数分間
程度であるが、微小気泡の持続性は心臓を画像に映し出
すための造影剤を調製し且つ静脈内に投与することがで
きるものであった（フエインステインら、１９８４年；
及びフエインステインの米国特許第４，５７２，２０３
号）。
次に、フエインステイン博・士は微小気泡の持続性を改
善することを探求した。フエインステイン博士はアルブ
ミンのような感熱性蛋白質を超音波処理することにより
安定性の改善された微小気泡が得られることを見出した
（フェインステインの米国特許第４，５７２，２０３号
及び同第４，７１８，４３３号）。
１０〜１４Ｘ１０’個／ｍ１の微小気泡の濃度並びに２
〜９ミクロンの気泡寸法が得られた「ケラ−（Ｋｅｌｌ
ｅｒ）、フエインステイン及びワトソン（碕ａｔｓｏｎ
）、１９８１年］、年率。泡は２４〜４８時間持続した
。しかし、フエインステインの超音波処理により製造さ
れたアルブミン微小気泡造影剤は工業的製造については
充分に安定ではなかった。
数時間または数日ではなく数週間または数カ月程度の安
定性が、造影剤を中央で製造し、米国内または他の諸国
の病院に分配することを可能にするために必要である。
工業的に実現可能な製造法、使用前の船積み及び病院で
の貯蔵のために、少なくとも４週間の安定期間が必要で
あり、好適には少なくとも８週間またはそれ以上の安定
期間が必要である。更に、最も有効な画像を映し出すた
めに、造影剤中の微小気泡が得られる限り高い濃度をも
つことが望ましい。しかし、非常に高い微小気泡濃度の
造影剤が元来より良好であり、且つ安全因子を提供する
。アルブミンで封入された微小気泡の超音波処理による
発生の上述の利点はモレキュラー・バイオシステムス・
インコーポレーション［（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　［ｌｉ
ｏｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｉｎｃ、）米国、カルフォルニア
州、サンジエゴ］により部分的に達成されている。この
会社の製品である［アルプネックス（ΔＬ［１ＵＮＥＸ
）　Ｊは不溶化されたアルブミン壁の中央に微小気泡を
もつ微小球よりなるものである。
しかし、本発明より前に「アルプネックス］微小球はバ
ッチ方式で少量製造されるのみであった。
大規模な工業的製造が実現可能であるか、否かは知られ
ていない。寸法の制御、高微小気泡濃度、及び長期間安
定性を得ながら、アルブミンで封入された微小気泡を連
続方式で製造できることは知られていなかった。
発明の概要 本発明は制御された小寸法、有効濃度範囲、及び工業的
及び臨床的に実用的な安定性をもつ蛋白質で封入された
微小気泡よりなる微小球を連続的に製造するための超音
波処理方法を提供するものである。以前実施されていた
ように、熱変性可能な水溶性生物適合性蛋白質の希釈水
溶液を調製する０例えば、以前実施されていたように、
ヒト血清アルブミンの無菌５％水溶液を使用することが
できる。連続製造のためには、蛋白質溶液区分を蛋白質
の初期変性温度へ急速に加熱することが臨界的であるこ
とが見出された。このために間接フロースルー熱交換器
を使用することができるが、熱交ｔ！！１液体媒体の温
度を注意深く制御することが重要である。実質的に、熱
交換媒体は所望の初期変性温度でなければならない。急
速加熱工程の終わりに蛋白質溶液は変性されようとして
いるが、変性済蛋白質を含有していてはならない。初期
変性の温度への加熱は有意の蛋白質不溶化なしに行われ
る。
操作の池の臨界的な要件は蛋白質溶液への生物適合性ガ
スの導入である。この目的のために無菌空気を使用する
ことが好ましい。空気の導入は微小球を形成するための
空気より過剰の空気を提供する。空気の添加は加熱処理
の前、該処理中または該処理後に行うことができる。し
がし、好適な操作において、ガスは加熱処理直後に導入
され、同時に超音波処理チェンバへ加熱処理済溶液が導
入される。
蛋白質溶液のガスを含む加熱された各区分は蛋白質溶液
と接触する超音波処理装置ホーンを備える作動している
作業用超音波処理装置を収容したチェンバへ連続的に送
られる。超音波処理は溶液中にガス微小気泡を製造し、
一方、該チェンバ中で蛋白質は急速加熱されて微小気泡
周囲で不溶化される。該溶液は初期変性温度へ既に加熱
されているために、微小球の壁を形成する不溶化された
蛋白質を生ずるためには僅かな程度の付加加熱のみを必
要とする。
溶液中に存在する過剰の空気のために、瞬間的な微小球
（直径１０ミクロン以下）の大集団の形成が非常に急速
に生ずる、不溶化済アルブミンは前記溶液の予熱状態の
ために同じ速度で形成される。
これらの因子は微小球として本明細書に記載する蛋白質
で封入された微小気泡の非常に急速な形成を生ずる。超
音波処理装置中の溶液区分の滞留時間は非常に短時間で
あることができる。
本発明方法により、連続的な高製造量方式で微小球造影
剤を形成することができる。超音波処理チェンバから排
出される溶液は安定で小寸法の蛋白質で封入された微小
気泡を既に含んでいる。大き過ぎる寸法あるいは過小寸
法の微小球は少量だけ存在する。これは時間を費やす分
別操作の必要性を削除するものである。溶液の強烈な発
泡が超音波処理中に生じ、超音波処理チェンバがら排出
される時に溶液はよく泡立った性状をもつ。しかし、泡
は容易に消散することができる。
詳細な記載 本発明を実施するための原料は熱変性可能な水溶性の生
物適合性蛋白質の水溶液である。封入用の蛋白質は感熱
性でなければならず、それによって該蛋白質を超音波処
理中の加熱により部分的に不溶化することができる。更
に詳しくは、超音波処理と同時に溶解している蛋白質の
小区分が不溶化される。これは微小球の周囲に封入用層
を形成する少量の固相物質を生ずる。アルブミン、ヘモ
グロビン、コラーゲン等のような感熱性蛋白質を使用す
ることができる。人間に投与するためには、ヒｌ−ｆｆ
ｌ白質が好適である。ヒト血清アルブミン（）（ＳＡ）
は特に適している。ＨＳＡは、微小球を調製するための
原料として直接使用することができる無菌５％水溶液と
して工業的に利用することができる。しかし、他の濃度
のアルブミンまたは池の熱変性可能な蛋白質も使用でき
る。例えばＩ　Ｓ　Ａ濃度は１〜２５重量％の範囲内で
変化させることができる６本発明の連続操作においては
、希釈水溶液の形態で蛋白質を利用することが望ましい
。アルブミンにおいては、０．５〜７．５重量％のアル
ブミンを含有する溶液が好適である。微小気泡発生、蛋
白質不溶化及び封入のために非常に好適な条件が確立さ
れているために、０．５〜３％のような５％以内のアル
ブミン濃度を使用することができる。
本発明を実施する際に、工業的に入手できる装置を使用
することができる。装入原料調製作業はウォルカー・ス
テンレス・イクイブメント・コーポレーション（Ｗａｌ
ｋｅｒ　５ｔａｉｎｌｅｓｓ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｃ
ｏ、）（米国、ウェスコンシン州、ニューリスボン）、
ミリボアー・ベトホード（米国、マサチュセッチュ州）
並びに他の会社から得ることができるステンレス鋼製タ
ンク及びプロセスフィルターを利用する。この作業は超
音波処理される全ての装入原料媒体をＦＤＡ必要条件及
び規則と合致させるものである。
超音波処理作業は熱交換器及びフロースルー超音波処理
容器を連続して利用するものである。このタイプの熱交
換装置はＩＴＴスタンダード（ＩＴＴＳｔａｎｄａｒｄ
）（米国、ニューヨーク州、バフアロー）及び他の会社
から得ることができる。熱交換器は超音波処理作業 媒体の構成に依存して超音波処理媒体の温度制御は６５
〜８０℃の範囲内にある。
超音波処理装置の振動数は５〜４０キロヘルツのような
広範囲にわたり変化させることができるが、殆どの工業
的に入手できる超音波処理装置は２０キロヘルツまたは
１０キロヘルツで運転される。２０キロヘルツ超音波処
理装置は本発明のために良く働く、該超音波処理装置は
ソニックス・エンド・マテリアルス・インコーホレーテ
ッド（米国、コネチカット州、ダンバリー）及び他の会
社から得ることができる。先端部が平坦な超音波処理装
置ホーンを備えるソニックス・エンド・マテリアルス社
のパイブラーセルまたは類似のモデルを使用することが
できる。超音波処理装置ホーンへ印加される電力は、ソ
ニックス・エンド・マテリアルス社のパイブラーセルモ
デルＶＬＬ５００を用いる場合には製造業者により１〜
１０に目盛りを付けられた電力設定値にわたり変化させ
ることができる。中間の電力設定値すなわち５〜９を使
用することができる。振動数及び印加される電力は超音
波処理される液体中にキャビテーションを造るために充
分でなければならない、装入原料の流速は５０ｍ１’／
分〜１００Ｃ１＋ｌ／分の範囲内である。超音波処理容
器中の滞留時間は１秒〜４分の範囲内であることができ
る。ガス状流体添加速度は１０ｃｃ／分〜１００ｅｃ／
分の範囲内であり、また、装入原料流速の５％〜２５％
の範囲内である。
超音波処理は、発泡を回避することが望ましい慣用の超
音波処理とは異なり溶液の激しい発泡を生ずるような方
法で意図的に行われる６本発明において、発泡及びエア
ロゾル形成は、濃度及び安定性を増した造影剤を得るた
めに重要である０発泡を促進するために、超音波処理装
置ホーンへの電力の投入量を増加することができ、また
、微圧（すなわち１〜５ｐｓｉ）下で操作を行うことが
できる。超音波処理から生じた発泡は溶液の曇った外観
及び製造された気泡により直接検出することができる。
キャビテーション工程及び次の発泡工程よりなる連続超
音波処理操作により、本明、ｔｆｆｌｌＦに微小球と記
載する封入済微小気泡の濃度はぼ著に上昇する。ｖ＆小
球が４０〜２００×１０６個／ａａｌのような４０Ｘ１
０’個／ｅ＆１以上の濃度を容易に得ることができる。
更に、得られた微小球は主として直径１０ミクロン以下
のものである。例えば微小球の８０％またはそれ以上が
１〜９ミクロンの範囲内の直径並びに４〜６ミクロンの
平均直径をもつことができる。
超音波処理がガス状流体として空気と接触することによ
り行われる場合には、微小球は空気の芯をもつものであ
る。空気は最も好都合なガス状流体であると思われるが
、所望であれば超音波処理は他のガス状流体下（すなわ
ち窒素、酸素、二酸化炭素等）で行ってもよい。
連続超音波処理操作は連続または少なくとも半連続分離
／濃縮操作で行われる。再度、ステンレスＩａ製タンク
／容器はウオルカー・ステンレス・イクイプメント・コ
ーポレーションまたは他の会社から得ることができる０
分離／濃縮操作は微小球の濃度及び全ての平均線寸法に
ついて生成物を全体的に制御するものである。
微小球は浮揚性であるために、微小球は分散体の表面に
上昇する傾向にある。撹拌せずに数時間（すなわち１〜
８時間）分散体を保持することにより、殆どの微小球は
表面へ上昇し、透明な溶液上の上層へ濃縮される。この
微小球の上１ｍへの分離／Ｊ縮操作すなわち浮遊分離に
より、透明な溶液区分を微小球の下から除去し、それに
よってより高い微小球濃度の分散体を得ることができる
０例えば、溶液体積の５０〜７５％をこのｆ４ｗＪ操作
により除去することができる。透明な溶液は装入原料調
製作業ヘリサイクルすることができる。
必要であれば、上述の濃縮操作の前または後に、過大寸
法微小球の浮遊分離を行うことができる。
直径１０ミクロン以上の微小球のような大寸法微小球は
相対的に大きい浮揚性をもっている。従って、大寸法微
小球は溶液の表面により早く上昇する。１５〜４５分間
のような足保持時間を利用することにより、最大寸法の
微小球を、まだ小寸法の微小球の実質上全てが含まれて
いる分散体上の少量の上層へ選択的に収集することがで
きる。過大寸法微小球の層の下方から微小球分散体を取
り出すことにより、比較的大きい微小球が分別が行われ
る容器に残存する分別を行うことができる。
しかし、本発明の連続超音波処理により得られる固有の
寸法制御は過大寸法または過小寸法の微小球を除去する
ための長い分離工程を行う必要はない。
連続超音波処理及び分Ｍ／ｆ４縮を組み合わせることに
より製造される造影剤は１１当たり微小球１００〜１２
００Ｘ１０’個（１〜１２Ｘ１０”個）のような２２Ｘ
１０’個以上の均一に分散された濃度をもつことができ
る。高濃度は環境室温（２０〜２５℃）で長期間にわた
り維持することができる。１ｍ１当たり２００ｘｌＯ’
個以上、通常４４Ｘ１０’個以上の濃度が少なくとも４
週間、通常８週間またはそれ以上の期間にわたり維持す
ることができる。
実施例 第１図、第２図及び第４図は微小球造影剤を製造するた
めの製造プラントの３種の操作を説明するものである。
まず、アルブミン溶液よりなる装入原料は装入原料調製
操作を受ける。次に、媒体は超音波処理操作へ輸送され
る。媒体を加熱後、ガス状流体を添加し、媒体を超音波
処理する６次に、分離操作へ輸送し、微小球を濃縮する
。透明な溶液を微小球サスペンションから除去し、装入
原料調製操作ヘリサイクルすることができる。
第１図は装入原料調製操作の詳細である。装入原料媒体
を一連のフィルターヘポンプ輸送して装入原料媒体をＦ
ＤＡ規格とする。次に、フィルター処理済媒体を超音波
処理操作用の１個または２個以上の装入原料タンク中に
置く。
第２図は超音波処理操作の詳細である。装入原料媒体は
流れ制御バルブ及び熱交換器を通過した後に超音波処理
容器へ入る。ガス状流体、好適には空気は超音波処理容
器の前または該容器で装入原料媒体へ制御された速度で
導入される。例えば、空気は充填圧縮空気のような加圧
供給源から供給することができ、また、空気ポンプによ
り供給することらできる。空気は溶液へ添加する前に無
菌状態でなければならない。
第４図は分離及び濃縮操作の詳細である。微小球は図示
するような静止泡消し具を含むことができる容器の頂部
または頂部付近での浮遊分離により濃縮することができ
る。この静止泡消し具は溶液の頂部に浮遊する大寸法微
小球を崩壊させるために作用することもできる。微小球
濃縮物が選択的に除去される０分離装置の底部の透明な
媒体を装入原料調製操作へ戻してリサイクルすることが
できる。このリサイクルにおいて、全ての固体物質及び
粒子を除去して溶液中の蛋白質のみを残す。
第２図は本発明操作の要点である操作を説明するもので
ある。図示するように、断熱ジャケットが熱交換器及び
超音波処理装置容器を囲んでいる。
：Ａ衷情アルブミン溶液はポンプにより流量計制御装置
を通ってチューブ・エンド・シェル熱交換器の装入端へ
送られる。該熱交換器において、該アルブミン溶液は熱
交換器の排出端へ伸びる多数の管を通過する。これらの
管は二重ジャケット構造となっており、アルブミン溶液
を熱交換媒体から隔離し、熱交換媒体はアルブミン溶液
の排出端付近で前記管を囲む空間へ入り、アルブミン溶
液と自流的に流れ、熱交換器のアルブミン装入端付近で
排出される。適当な液体熱媒体は水及び鉱油である。
熱媒体の温度をアルブミンの、目標初期変性温度に対応
する温度に注意深く制御する。ヒト血清アルブミンのお
いて、初期変性範囲は７０〜７５℃である。７５℃以上
の温度ではアルブミンが実質上不溶化されることがある
。熱媒体についての所望の操作範囲は７２〜７４°Ｃで
ある。アルブミン溶液は２０〜３０℃の挿入口温度から
７２〜７３℃の排出口温度へ熱交換器を１回通過させる
ことにより急速に加熱される。実際に、熱交換器の滞留
時間は約４５〜５５秒のような１分以内であることがで
きる。
第２図に示すように、アルブミンについての初期変性温
度への急速加熱の後、溶液はジャケット付き超音波処理
装置容器の挿入口へ送られる。この容器は２５〜４００
１のような小容積であることができる。この容器中には
、該溶液が容器を通過して流れる時に溶液と直接接触す
る超音波処理装置ホーンが設置されている。容器の底部
へ無菌フィルター処理済空気の連続流が導入され、また
、超音波処理は進行する。空気は溶液中に分散され、微
小球へ急速に形成される。超音波処理装置中の溶液の温
度は挿入温度より数℃上昇し、この上昇はアルブミン区
分を不溶化するために充分である。
例えば容器へ導入されるアルブミンの０．５〜３％が変
性され、溶液から変化して封入用蛋白質を生ずることが
できる。定常流条件下で、超音波処理容器中の溶液の制
御温度は７４±０．２℃であることができる。超音波処
理容器から排出される微小球のサスペンションはこの温
度であり、熱媒体の流速用の調節器へのフィードバック
を使用する温度制御装置により検知することができる。
泡を含む微小球サスペンションは静的ミキサーを通過さ
せてもよいが、これは適宜操作である。
使用する場合には、静的ミキサーは泡の崩壊を開始し、
微小球の均一な分散体を提供することができる。第４図
に示すように、泡を含むサスペンションは静止泡消し具
を含む分離装置及び濃縮装置を通過する。微小球はウェ
アーの頂部を超えて流れる溶液と共に取り出される。泡
消し済溶液を取り出し、静的ミキサーへ送る。該ミキサ
ーは微小球を溶液中に均一に分散させるものである。
造影剤の調製はこの時点で完了する。所望の寸法のアル
ブミン微小球は１〜１０ミクロンの範囲内である。例え
ば、アルブミン微小球は主として３〜８ミクロンの寸法
をもつ、この微小球濃縮物は１ｍＮ’当たり４００〜８
００×１０＠個の範囲の濃度をもつ。微小球のサスペン
ションは超音波造影剤として次に投与するために無菌条
件下で適当なガラスビン中に包装することができる。
第３図は別の超音波処理装置を説明するものである。類
似の超音波処理装置はソニックス・エンド・マテリアル
ズ社から得ることができる。約５０”１５０ｃｃの内容
積をもつことができる小寸法チェンバを備えることがで
きる。超音波処理装置はＨｉ音波処理装置チェンバへ伸
びるホーンを備え、該チェンバは図示するようにカップ
形態であるキャビティ提供壁区分を備える。このカップ
は超音波処理装置ホーンと対向して僅かに間隔をあけて
配置されている。超音波処理装置ホーンは超音波処理装
置カップのキャビティへ伸びることができる。超音波処
理装置カップの底部へ伸びる通路を通って予め混合され
た空気／アルブミン溶液が導入される。アルブミン溶液
は上述のように熱交換器を通過しており、また、空気は
無菌状態で加圧空気の供給源から導入される。超音波処
理装置中の溶液の滞留時間は１〜２０秒程度のように非
常に短い、超音波処理装置チェンバから排出される泡を
含むアルブミン微小球サスペンションは第２図及び第４
図についての上述の記載と同様に処理される。
第５図は底部にバルブで制御される排出口を備えるロー
ト形状の容器の形態の別の分離装置／濃縮装置を示すも
のである。一連の上述の分液ロートを使用して分液ロー
１・毎に泡を含む微小球サスペンションの泡除去及び寸
法分離を行うことができる。泡は溶液の頂部に過大寸法
微小球と共に収集される。過小寸法微小球濃縮物はロー
トの底部へ向かい、アルブミン溶液と共に除去され、ロ
ートからの第１排出区分としてリサイクルすることがで
きる０次の区分はアルブミン微小球よりなり、上述のよ
うに静的ミキサーへ送られ、次に包装される０分液ロー
トがら除去される最終区分は残留気泡及び過大寸法微小
球よりなり、廃棄物として排出される。
操作手順 装入原料調製： １００１または２００１装入原料タンクを５％アルブミ
ン水溶液で満たす。アルブミン水溶液を５０ｍ１１分〜
１１／分の速度でフィルターヘポンブで送る。フィルタ
ー処理済アルブミンを超音波造影剤（ヤ用装入原料タン
ク中に置く。
超音波処理： ５０ｍｆ／分〜１１／分の間の制御された流れのアルブ
ミンを、超音波処理操作中にアルブミン温度を制御する
ために設計されたフィードバック温度制御ループを備え
た熱交換器へ送る。熱媒体及び加熱済溶液の温度は上述
の通りである。フィルター処理済ガス（すなわち空気、
２５ｃｃ／分〜２００　ｃｃ／分）を超音波処理操作へ
添加する。この空気は超音波処理操作中のキャビテーシ
ョン及び微小気泡の形成をｍ著に増す。第２図に示すよ
うな超音波処理装置容器を使用する場合に、超音波処理
装置容器中の合計滞留時間は１．０〜４分間である。超
音波処理電力（まなはエネルギー）設定値は６〜１０（
１〜１０の目盛りで）の範囲内に設定することができる
。超音波処理後、静止ミキサーは余り密でない気泡を消
泡する。適宜、超音波処理生成物を保持タンク中に置き
、混合し、次に、分離操作へ進行することができる。
分離／濃縮： 超音波処理操作生成物を分離装置／濃縮装置容器中で撹
拌せずに１〜８時間静置する。実質１全ての微小球が頂
部で相を形成した時に、底部から体積の約２／３を排出
する。頂部相は微小球生成物である。底部相は装入原料
調製損作へ戻され、リサイクルされる。
適宜分別： 微小球を再度サスペンドし、それを６０ｍ１シリンジへ
充填する。３０分間放置し、次に最後の３〜４＠１を残
して全部を収集容器へ排出する。過大寸法微小球を除去
する。サンプルを計測して濃度、平均直径及び１０ミク
ロン以下の微小球の割合（％）を算出する。１０ミクロ
ン以下の微小球が９０％以下の場合には、再度分別する
。再分散を必要とする場合には、濃度は５％ヒト血清ア
ルブミンにより調節することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図はアルブミン溶液の調製方法を説明するフローシ
ートであり、第２図は予熱、空気導入及び連続超音波処
理を含む超音波処理操作の概略フローシートであり、第
３図は第２図の超音波処理装置容器の代わりに使用する
ことができる超音波処理装置の拡大断面図であり、第４
図は分離装置／濃縮装置中のアルブミン微小球のサスペ
ンションの更なる処理を説明するフローシートであり、
第５図は第４図に説明する装置の代わりに使用すること
ができる別の分離袋ｆｆ／Ｉ縮装！を示す図ＦＩＧ、　
３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）熱変性可能な水溶性生物適合性蛋白質の希釈
    水溶液を調製し； （ｂ）前記水溶液の後記被超音波処理区分を有意の蛋白
    質の不溶化が起こらない蛋白質の初期変性温度へ急速加
    熱し； （ｃ）前記加熱の前、加熱中または加熱後に前記水溶液
    の該区分中に生物適合性ガスを流して該区分へ該ガスを
    同伴させ； （ｄ）蛋白質溶液のガスを含有する加熱済区分を、チェ
    ンバ中の溶液と接触する超音波処理装置ホーンを備える
    操作超音波処理装置を囲むチェンバへ連続的に送り、超
    音波処理を行って前記溶液を発泡させ、溶液中の蛋白質
    を加熱して不溶化処理しながらガス微小気泡を造り；且
    つ （ｅ）前記チェンバを通過する溶液の区分中に安定な蛋
    白質で封入された微小球を連続的に形成することからな
    る蛋白質で封入された微小球を連続的に製造するための
    超音波処理方法。 ２、蛋白質がヒト血清アルブミンである請求項１記載の
    方法。 ３、封入された微小球が主として直径１０ミクロン以下
    のものである請求項１記載の方法。 ４、チェンバが、超音波処理装置ホーンに対向して僅か
    な間隔で配置されたキャビティ提供用壁区分をもち、ガ
    スを含有する加熱された蛋白質溶液の区分が前記キャビ
    ティへ導入される請求項１記載の方法。 ５、蛋白質がヒト血清アルブミンであり、工程（ｂ）の
    加熱が７０〜７５℃の温度への加熱である請求項１記載
    の方法。 ６、溶液が０．５〜７．５重量％のアルブミンを含有す
    る請求項２記載の方法。 ７、（ａ）ヒト血清アルブミンの希釈水溶液を調製し； （ｂ）前記水溶液の後記被超音波処理区分を有意の蛋白
    質の不溶化が起こらない蛋白質の初期変性温度へ急速加
    熱し； （ｃ）前記加熱の直後に前記水溶液の該区分に無菌空気
    を流して該区分へ該空気を同伴させ；（ｄ）アルブミン
    溶液の空気を含有する加熱済の区分を、チェンバ中の溶
    液と接触する超音波処理装置ホーンを備える操作超音波
    処理装置を囲むチェンバへ連続的に送り、超音波処理を
    行って前記溶液を発泡させ、溶液中のアルブミンを加熱
    して不溶化処理しながらガス微小気泡を造り；（ｅ）前
    記チェンバを通過する溶液の区分中に安定な蛋白質で封
    入された微小球を連続的に形成し； （ｆ）微小球含有溶液を消泡処理し且つ該溶液から空気
    を分離し；且つ （ｇ）封入された微小球を回収することからなる蛋白質
    で封入された微小球を連続的に製造するための超音波処
    理方法。 ８、工程（ｂ）の加熱が７０〜７５℃の温度への加熱で
    ある請求項７記載の方法。 ９、溶液が０．５〜７．５重量％のアルブミンを含有す
    る請求項７または８記載の方法。 １０、溶液が０．５〜３重量％のアルブミンを含有する
    請求項７または８記載の方法。
JP1237390A 1988-09-14 1989-09-14 蛋白質で封入された微小気泡を調整するための連続超音波処理方法 Expired - Fee Related JPH0720545B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/244,844 US4957656A (en) 1988-09-14 1988-09-14 Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
US244,844 1988-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02115037A true JPH02115037A (ja) 1990-04-27
JPH0720545B2 JPH0720545B2 (ja) 1995-03-08

Family

ID=22924352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1237390A Expired - Fee Related JPH0720545B2 (ja) 1988-09-14 1989-09-14 蛋白質で封入された微小気泡を調整するための連続超音波処理方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4957656A (ja)
EP (1) EP0359246B1 (ja)
JP (1) JPH0720545B2 (ja)
KR (1) KR0135754B1 (ja)
AT (1) ATE87217T1 (ja)
AU (1) AU617215B2 (ja)
CA (1) CA1337286C (ja)
DE (1) DE68905557T2 (ja)
DK (1) DK175484B1 (ja)
ES (1) ES2054964T3 (ja)
FI (1) FI95872C (ja)
GR (1) GR3007483T3 (ja)
IE (1) IE62602B1 (ja)
IL (1) IL91593A0 (ja)
NO (1) NO176871C (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011194366A (ja) * 2010-03-23 2011-10-06 Fujifilm Corp 微粒子製造方法及び微粒子製造装置
JP2015524792A (ja) * 2012-06-26 2015-08-27 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 気体マイクロバブルを含む組成物の調製

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5086620A (en) * 1991-02-14 1992-02-11 Wayne State University Method of microencapsulation of hyperbaric gas
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU635449B2 (en) * 1990-10-05 1993-03-18 Bracco International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
US5107842A (en) * 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
US5179955A (en) * 1991-02-22 1993-01-19 Molecular Biosystems, Inc. Method of abdominal ultrasound imaging
GB9106686D0 (en) † 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
GB9111880D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Unilever Plc Forming minute gas cells in a liquid medium
NZ244147A (en) † 1991-09-03 1994-09-27 Hoechst Ag Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
CA2119129C (en) * 1991-09-17 1999-11-09 Steven C. Quay Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
US5196183A (en) * 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
JPH05262673A (ja) * 1992-03-19 1993-10-12 Nippon Paint Co Ltd 超音波診断用造影剤
US5302372A (en) * 1992-07-27 1994-04-12 National Science Council Method to opacify left ventricle in echocardiography
EP0669823A4 (en) * 1992-10-06 1996-03-13 Molecular Biosystems Inc METHOD FOR ULTRASONIC IMAGING OF BODY CAVITIES.
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
EP0679066A4 (en) * 1992-11-02 1996-04-03 Univ Drexel TENSIDE-STABILIZED MICROBUBBLE MIXTURES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE.
CN1042190C (zh) * 1992-12-02 1999-02-24 尤尼利弗公司 一种冷冻甜点心及其制备方法
ES2158892T3 (es) * 1993-01-25 2001-09-16 Sonus Pharma Inc Coloides de desplazamiento de fase como agentes de contraste de ultrasonidos.
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5701899A (en) * 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5695740A (en) * 1993-05-12 1997-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide
US5716597A (en) * 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
ES2068151B1 (es) 1993-06-23 1995-11-16 Cabrera Garrido Juan Microespuma inyectable para esclerosis.
US5855865A (en) * 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
HUT74827A (en) * 1993-07-02 1997-02-28 Molecular Biosystems Inc Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents
AU694135B2 (en) * 1993-07-30 1998-07-16 Imcor Pharmaceutical Company Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
US5385147A (en) * 1993-09-22 1995-01-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasonic imaging of the gastrointestinal tract and upper abdominal organs using an orally administered negative contrast medium
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
JPH10508284A (ja) * 1993-12-15 1998-08-18 ブラッコ リサーチ ソシエテ アノニム 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法
CA2189366A1 (en) * 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5585064A (en) 1994-07-20 1996-12-17 The Goodyear Tire & Rubber Company Ventless segmented tire mold and method therefore
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) * 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5897851A (en) * 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5820850A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
US5648098A (en) * 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5955143A (en) * 1995-12-21 1999-09-21 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing the same
EP0904113B1 (en) * 1996-03-05 2004-05-12 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US6245747B1 (en) 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
US5875776A (en) * 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
CA2252617A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5976501A (en) * 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) * 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
EP1683517A1 (en) 1996-08-19 2006-07-26 American Bioscience, Inc. Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
ATE231004T1 (de) * 1996-09-11 2003-02-15 Imarx Pharmaceutical Corp Verbesserte verfahren zur diagnostischen bilderzeugung unter verwendung eines kontrastmittels und eines vasodilators
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US6083484A (en) 1996-10-17 2000-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Microparticles stabilized by polynuclear chromium complexes and their use as ultrasound contrast agents
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
GB9708246D0 (en) 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to ultrasound imaging
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
AU7702798A (en) 1997-05-30 1998-12-30 Alliance Pharmaceutical Corporation Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid
BRPI9810945B8 (pt) * 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
GB9813568D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to cardiac imaging
BR9916447A (pt) * 1998-12-23 2001-09-04 Unilever Nv Emulsão despejável contendo água e óleo, e, processos para a preparação de emulsão despejável contendo água e óleo e para intensificar a estabilidade da emulsão despejável de água em óleo
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
GB9912356D0 (en) 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
US6258419B1 (en) 1999-09-02 2001-07-10 Micron Technology, Inc. Sonication of monolayer films
US6210611B1 (en) 1999-11-30 2001-04-03 Duke University Methods for producing gas microbubbles having lipid-containing shells formed thereon
US8512680B2 (en) 2001-08-08 2013-08-20 Btg International Ltd. Injectables in foam, new pharmaceutical applications
AU2003263024A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Christopher Mcconville Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
DE602004024925D1 (de) 2003-11-17 2010-02-11 Btg Int Ltd Verfahren zur herstellung eines schaums mit einem sklerosierenden mittel
US8048439B2 (en) 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
WO2006137933A2 (en) * 2004-11-03 2006-12-28 Leucadia Technologies, Inc. Microbubbles for affinity separation
DE602005023529D1 (de) 2004-11-03 2010-10-21 Iris Molecular Diagnostics Inc Homogener nachweis von analyten
GB0509824D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
US9011473B2 (en) 2005-09-07 2015-04-21 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9486274B2 (en) * 2005-09-07 2016-11-08 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9358033B2 (en) 2005-09-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite
US7967763B2 (en) 2005-09-07 2011-06-28 Cabochon Aesthetics, Inc. Method for treating subcutaneous tissues
US8518069B2 (en) 2005-09-07 2013-08-27 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US10548659B2 (en) 2006-01-17 2020-02-04 Ulthera, Inc. High pressure pre-burst for improved fluid delivery
US7799023B2 (en) * 2005-09-26 2010-09-21 Coherex Medical, Inc. Compliant electrode for patent foramen ovale closure device
US7885793B2 (en) 2007-05-22 2011-02-08 International Business Machines Corporation Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution
US9248317B2 (en) 2005-12-02 2016-02-02 Ulthera, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US8221405B2 (en) * 2006-02-06 2012-07-17 Coherex Medical, Inc. Patent foramen ovale closure device and methods for determining RF dose for patent foramen ovale closure
US8402974B2 (en) * 2006-05-30 2013-03-26 Coherex Medical, Inc. Methods, systems, and devices for sensing, measuring, and controlling closure of a patent foramen ovale
US7938826B2 (en) * 2006-05-30 2011-05-10 Coherex Medical, Inc. Methods, systems, and devices for closing a patent foramen ovale using mechanical structures
US8439940B2 (en) 2010-12-22 2013-05-14 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite
KR100965479B1 (ko) * 2007-10-29 2010-06-24 한국식품연구원 초음파를 이용한 근육 단백질의 수용화 방법
WO2010067059A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 The University Of Birmingham Low fat food containing gas bubbles
US8167280B2 (en) * 2009-03-23 2012-05-01 Cabochon Aesthetics, Inc. Bubble generator having disposable bubble cartridges
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
US11096708B2 (en) 2009-08-07 2021-08-24 Ulthera, Inc. Devices and methods for performing subcutaneous surgery
WO2011025893A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and devices for production of gas-filled microbubbles
CA2773181C (en) 2009-09-04 2018-02-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Systems, methods, and computer readable media for high-frequency contrast imaging and image-guided therapeutics
WO2012048335A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same
US9982290B2 (en) 2012-10-04 2018-05-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples
TWI616210B (zh) * 2016-01-07 2018-03-01 國立臺灣科技大學 經修飾微氣泡及其製備方法
KR102296972B1 (ko) * 2021-02-18 2021-09-02 내외코리아 주식회사 소화용 마이크로 캡슐 제조장치
US20240173931A1 (en) 2022-11-30 2024-05-30 The Goodyear Tire & Rubber Company Mold for producing annular rubber component

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62181033A (ja) * 1985-12-05 1987-08-08 スティーブン・ビー・フェインステイン 超音波造影剤及びその製法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
CA1170569A (en) * 1980-11-17 1984-07-10 Julia S. Rasor Microbubble precursors and methods for their production and use
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62181033A (ja) * 1985-12-05 1987-08-08 スティーブン・ビー・フェインステイン 超音波造影剤及びその製法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011194366A (ja) * 2010-03-23 2011-10-06 Fujifilm Corp 微粒子製造方法及び微粒子製造装置
JP2015524792A (ja) * 2012-06-26 2015-08-27 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 気体マイクロバブルを含む組成物の調製
US10350314B2 (en) 2012-06-26 2019-07-16 Ge Healthcare As Preparation of composition comprising gas microbubbles

Also Published As

Publication number Publication date
DE68905557D1 (de) 1993-04-29
KR0135754B1 (ko) 1998-04-22
FI95872B (fi) 1995-12-29
IL91593A0 (en) 1990-04-29
FI894335A0 (fi) 1989-09-13
FI894335A (fi) 1990-03-15
DK451189D0 (da) 1989-09-13
US4957656A (en) 1990-09-18
AU617215B2 (en) 1991-11-21
DK451189A (da) 1990-03-15
AU4131289A (en) 1990-03-22
EP0359246B1 (en) 1993-03-24
KR900004395A (ko) 1990-04-12
FI95872C (fi) 1996-04-10
IE62602B1 (en) 1995-02-22
NO893671L (no) 1990-03-15
NO176871C (no) 1995-06-14
ATE87217T1 (de) 1993-04-15
EP0359246A2 (en) 1990-03-21
CA1337286C (en) 1995-10-10
NO893671D0 (no) 1989-09-13
NO176871B (no) 1995-03-06
DK175484B1 (da) 2004-11-08
JPH0720545B2 (ja) 1995-03-08
EP0359246A3 (en) 1991-08-28
ES2054964T3 (es) 1994-08-16
IE892837L (en) 1990-03-14
GR3007483T3 (ja) 1993-07-30
DE68905557T2 (de) 1993-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02115037A (ja) 蛋白質で封入された微小気泡を調製するための連続超音波処理方法
AU683485B2 (en) Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
EP0324938B1 (en) Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
RU2193397C2 (ru) Приготовление полых микрокапсул
US4844882A (en) Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
EP0660724B1 (en) Improvements in or relating to contrast agents
US7591452B2 (en) Method for producing monodisperse bubbles
NZ242328A (en) Gas-filled microcapsules and their use in ultrasonic diagnosis
JP2003500458A (ja) 気体封入マイクロカプセルの生成のための多段法
AU722742B2 (en) Methods for making encapsulated microspheres from heat denatured protein using mechanical cavitation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees