DK169576B1 - Indretning til applikation af suspenderede lægemidler - Google Patents

Description

i DK 169576 B1 o

Opfindelsen angår en indretning til applikation af lægemiddelsuspensioner. Indretningen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Bærbare infusionsapparater til automatisk 5 afgift af væske, især insulin, idet denne væske indeholdes i udskiftelige sprøjteampuller, er kendt (europæisk offentliggørelsesskrift nr. 0 143 895 og den deri omtalte indretning). Endvidere kendes multi-injektionsindretninger, benævnt "Pens" (EP-A 0 058 536, 10 WO 82/02662). Disse kendte indretninger, som er udformede til multiapplikationer af lægemidler, er dog kun egnede til homogene væsker, især opløsninger. Ved dispergerede systemer, som lægemiddelsuspensioner, er der ikke alene en risiko for, at der kan frembringes mekaniske vanske-15 ligheder ved afsætning af krystaller, men fremfor alt risiko for fejldoseringer. Sådanne fejldoseringer er især kritiske i tilknytning til højvirksomme lægemidler med ringe terapeutisk bredde, som f.eks. insulin.

20 Appliceres der i tilknytning til en insulin suspension for få krystaller, fordi suspensionen ikke er rystet tilstrækkeligt, henholdsvis allerede igen er sedimenteret, så kan der forventes en hyperglykæmi med de kendte ledsagende symptomer og med forhøjet 25 risiko for efterfølgende komplikationer. Appliceres der omvendt for meget af det virksomme medikament, må en hyperinsulinæmi og en hypoglykaemi med ledsagende voldsomme symptomer, som svedeudbrud, kramper, bevidstløshed med efterfølgende død som følge af et hypoglykæmisk 30 chok befrygtes.

Lægemiddelsuspensioner er normalt påfyldt beholdere, hvori der over suspensionen er tilvejebragt et gasrum. Suspensionen homogeniseres herefter ved, at beholderen roteres, vendes på hovedet eller rystes.

35 Homogeniseringen tilvejebringes i tilknytning til tilstedeværelsen af luftblæren og dennes bevægelighed.

Hvis suspensionen derimod i hovedsagen er påfyldt uden gasrum, f.eks. i cylinderampuller, hvorfra multiapplika- DK 169576 ΒΊ

O

2 tioner skal tilvejebringes, kan en homogen blanding indenfor det tilmålte tidsrum normalt ikke tilvejebringes. Den fysiske årsag til disse fænomener er, at krystallernes densitet i almindelighed ligger meget tæt 5 ved mediets densitet.

I tilknytning til doseringsindretninger, i hvilke skal tilvejebringes flere doseringer fra et lager, er det dog nødvendigt at tilvejebringe en påfyldning, som i hovedsagen er luftblærefri, idet der kun herved kan 10 sikres en reproducerbar dosering. "I det væsentlige fri for luftblærer" skal dog ikke udelukke, at der indledningsvis, altså eksempelvis i udleveringsampullen, er tilvejebragt en større eller mindre luftmængde, som dog på kendt vis før den første applikation fjernes, så-15 ledes at væsken praktisk taget er fri for luftbobler.

Krystalsuspensioner uden luftbobler kan dog ikke ved rystning på rimelig tid overføres til den nødvendige homogene form. Her skal det dog især bemærkes, at en sådan homogenisering også skal kunne tilvejebringes i tilslutning 20 til gamle og handikappede patienter. Det er således formålet med opfindelsen at tilvejebringe egnede opbevaringsbeholdere til infusions- og injektionsapparater, i hvilke beholdere lægemiddelsuspensioner, selv uden luftblærer, kan overføres til homogen form ved rystning.

25 En yderligere vanskelighed er det, at den i tilknytning til en parenteral applikation nødvendige sterilitet af indholdet også skal sikres. Lagerbeholderen skal altså være således udformet, at den i fyldt tilstand på kendt vis kan steriliseres, eller efter sterilisering 30 af de enkelte elementer kan monteres aseptisk, påfyldes en steril lægemiddelsuspension og aflukkes.

Det er kendt, at smøremiddeldispersioner og lakker, som påfyldes spraydåser, som blandeorganer er tilvejebragt med stålkugler. I tilknytning til smøre-35 midler drejer det sig dog om let dispergerbare stoffer, som molybdænsulfid og grafit, som let kan bringes over i

O

DK 169576 B1 3 en sprøjteklar tilstand ved få rystebevægelser. Heroverfor er der i tilknytning til lakker tilvejebragt et relativt viskøst system, således at der frembringes kraftige forskydningskræfter ved rystningen, hvorved gendispergeringen 5 fremmes. løvrigt indeholder disse systemer store mængder drivgas, således at denne måde at tilvejebringe sammenblanding ikke uden videre kan overføres på lægemiddelsuspensioner. Desuden tilvejebringes der ved stålkuglernes påvirkning af beholdervæggen metalafslidningsprodukter, 10 som dog ikke virker ødelæggende ved disse tekniske systemer. Tillige sker der ikke nogen risiko for en genkrystallisering med dertil svarende partikelforstørrelse, eftersom de dispergerede smøremidler eller pigmentpartikler enten fuldstændig eller i det midste 15 praktisk taget er uopløselige i bæremediet.

På grund af det manglende luftrum og - især ved cylinderampuller - på grund af det ugunstige forhold mellem diameter og længde, hvilket forhold yderligere under anvendelsen af indskubning af stemplet til stadighed 20 forandres, kan det ikke forventes, at simple blandeorganer, som de fra spraydåserne kendte, også var egnede til homogenisering af de almindeligt forekommende lægemiddelbeholdere uden luftblærer påfyldte lægemiddelsuspensioner. Hertil kommer, at der kendes mange lægemiddel- ne krystaller - især insulin - , som er påvirkelige overfor mekanisk belastning. Omrøres f.eks. en insulinkrystalsuspension i et bægerglas på en kendt magnetrøremaskine, rives en væsentlig del af insulinkrystallerne ved påvirkning af magnetrørstavene i små stykker. Gennem ΛΛ den dertil knyttede forøgelse af smådelenes overflader ændres deres opløsningshastighed og dermed deres depoteffekt på uønsket vis. En sådan ændring af partikelstørrelserne må også befrygtes i tilknytning til anvendelse af blandeorganer i lægemiddelbeholde-35 re.

O

DK 169576 B1 4

Det blev nu overraskende nok erkendt, at også lægemiddelsuspensioner, først og fremmest sådanne, som var blevet påfyldt uden luftblærer, ved blandeorganer let kunne bringes over i en homogen 5 suspensionstilstand, når blandeorganerne er inaktive, og er tilvejebragt med egnede dimensioner og en tilstrækkelig forskel i densiteten i forhold til lægemiddelsuspensionen. Der kan let skaffes oplysninger om alle de nævnte parametre gennem simple forsøg. Således er en 10 tilstrækkelig forskel i densiteten tilvejebragt, når densiteten af blandeorganerne er mindst 10%, fortrinsvis dog mindst 50%, og især mindst 100% højere, end densiteten af det suspenderede lægemiddel.

Bemærkelsesværdigt nok ændres partikelstørrelsen 15 i insulinkrystalsuspensionen praktisk taget ikke, når suspensionen blev anvendt i de senere anførte eksempler, under de beskrevne betingelser.

Eftersom lægemiddelbeholderne, fremfor alt sprøjteampuller, eksempelvis almindeligt forekommende 20 cylinderampuller eller også tokammersprøjter (se f.eks.

Pharm. Ind. 46, nr. 3 1984, side 317), almindeligvis er tilvejebragt i glas, kan blandeorganerne med fordel ligeledes fremstilles i glas. Egnet er dog også kunststoffer, eksempelvis polymert fluoreret ethylen, 25 som PTFE, eller keramiske henholdsvis metalliske, eventuelt belagte emner.

Blandeorganernes udformning kan optimeres gennem tilsvarende forforsøg, idet det er hensigtsmæssigt at påse, at blandeorganernes volumen i forhold 30 til reservoiret skal være lille, således at der tilvejebringes forholdsvis små døde områder. I almindelighed er simple udformninger af blandeorganerne egnede, som f.eks. en cylinderform eller fremfor alt kugleformen, men også andre emneformer med turbulens-35 fremkaldende overfladeudformninger, som kugler med udboringer eller andre komplicerede former, kan komme i betragtning.

O

DK 169576 B1 5

Ved "inaktivt" forstås et blandeorgan, som hverken kemisk eller fysisk på ødelæggende vis griber ind i lægemiddelfremstillingen. Der må således ikke tilvejebringes hverken en kemisk ændring eller fysiske påvirk-5 ninger, som adsorption eller afslidninger i nævneværdig grad.

Ved opfindelsen skal der således tilvejebringes et system, som med få vippe- eller rystebevægelser tilvejebringer en homogen opblanding.

10 Opfindelsen forklares nærmere ved de efterfølgende eksempler.

Den i figuren skematisk anskueliggjorte cylinderampul 1 anvendes i alle eksempler og sammenligningseksempler, idet cylinderampullen er tilvejebragt opadtil med et bevæge-15 ligt stempel 2, som er indrettet til at kunne påvirkes af en (ikke vist) stempelstang. Ampullen er opfyldt med lægemiddelsuspensionen 3 uden luftblærer og indbefatter et eller flere blandeorganer 4. I figuren er vist en kugle som blandeorgan. Udstrømningsstykket 5 er 20 lukket på kendt vis.

Som lægemiddelsuspension virker en vandig

O

insulindepotpræparation (Basal H Insulin U 100 Hoechst ), som indeholder 0,1 I.E. insulin pr. μΐ. Sedimenternes opblandingsevne blev visuelt vurderet efter en vippe-25 bevægelse på 180°, efter at suspensionen havde hvilet i 12 timer (stående på hovedet).

I sammenligningseksempel 1 til 3 og i eksempel 1 til 4 er cylinderampullen 1 tilvejebragt med en længde på 62,3 mm og en indvendig diameter på 6,85 mm.

30

Sammenligningseksempel 1:

Ingen tilsætning af glasperler.

Vurdering: Homogen opblanding ved simpel vippebevægelse i et acceptabelt tidsrum ikke mulig.

35 DK 169576 B1 6 o

Sammenliqnincrseksempel 2:

Tilsætning af en glasperle på 3 mm i diameter. Vurdering: Opblandingsevnen ikke reproducerbar. Sediment med en kugle nået ned i udstrømningsstykket af 5 cylinderampullen, hvor sedimentet fastholder kuglen.

Sammenligningseksempel 3:

Tilsætning af to glasperler, diameter 3 mm.

10 Vurdering: Som ved sammenligningseksempel 2.

Eksempel 1:

Tilsætning af en glasperle med en diameter på 4 mm.

Vurdering: Homogen opblanding ved 6 til 9 vippebevægelser.

15

Eksempel 2:

Tilsætning af to glasperler, diameter 4 mm. Vurdering: Som i eksempel 1.

20 Eksempel 3:

Tilsætning af en glasperle med en diameter på 5 mm. Vurdering: Homogen opblanding ved 3 til 4 vippebevægelser.

Eksempel 4: 25 Tilsætning af en glasperle med en diameter på 6 mm.

Vurdering: Som i eksempel 3.

Eksemplerne 5 og 6:

Cylinderampullen med en længde på 58 mm og 30 en indvendig diameter på 6,85 mm, som indbefattede en glaskugle (diameter 5 mm), blev uden luftblærer opfyldt med insulinsuspensionen og indsat i en på markedet tilgængelig insulin "Pen".

Efter varierende hviletid mellem udtagningen blev 35 indholdet resuspenderet ved fem vippebevægelser på 180°, og hver gang doseredes 40 μΐ, modsvarende 4 I.E. insulin,

O

7 DK 169576 B1 i fem prøverør. Til registrering af homogeniteten blev indholdet af de enkelte insulinprøver bestemt analytisk.

Middelværdien (x) af hver af de fem prøver og den relative standardafvigelse (s er sammenfattede i den 5 efterfølgende tabel ud fra to parallelle forsøgsserier med to insulin-"Penne": HVILETID FØR x (I.E.) s , (%) rel 10 RESUSPENDE- _, _ ,

Eks. 5 Eks. 6 Eks. 5 Eks. 6 RING________ 6 timer 4,4 3,9 11,1 5,6 72 timer 4,1 4,0 8,4 1,2 6 timer 3,9 4,0 2,3 3,3 15 16 timer 3,7 4,0 4,9 5,7 20 25 1 35

Claims (9)

1. Indretning til applikation af lægemiddelsuspensioner, kendetegnet ved, at være tilvejebragt med en cylindrisk beholder (1), som foroven er af- 5 lukket ved et bevægeligt stempel (2) og forneden er aflukket ved et udstrømningsstykke (5), og som er opfyldt med en krystalsuspension (3), og som indbefatter et eller flere blandeorganer (4), som er inaktive overfor suspensionen, og som er tilvejebragt med en fra suspensionen 10 egnet afvigende densitet og er således dimensioneret, at suspensionen ved få rystebevægelser homogeniseres.

2. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandeorganet eller blandeorganerne (4) er kugleformede.

3. Indretning ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved at indbefatte et til tre kugleformede blandeorganer.

4. Indretning ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at densiteten af blandeorganet (4) er mindst 10% 20 højere, end densiteten af suspensionen (3).

5. Indretning ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at densiteten af blandeorganet (4) er mindst 50% højere, end densiteten af suspensionen (3).

6. Indretning ifølge krav 1-5, kendetegnet 25 ved, at densiteten af blandeorganet (4) er mindst 100% højere, end densiteten af suspensionen.

7. Indretning ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at blandeorganet (4) er tilvejebragt i glas, metal, kunststof eller keramik.

8. Indretning ifølge krav 7, kendetegnet ved, at blandeorganet (4) er belagt.

9. Indretning ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at suspensionen (3) er en insulinkrystal-suspension. 35