DK167841B1

DK167841B1 - Anvendelse af et 2-hydroxy-5-oe1-hydroxy-2-oeoe1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-ylaa-aminoaa-ethylaa-formanilid eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til dermal behandling af betaendelsesagtige hudsygdomme

Info

Publication number: DK167841B1
Application number: DK289487A
Authority: DK
Inventors: Irmgaard Boettcher; Werner Pignat
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-06-05
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1993-12-27
Also published as: DE3780226D1; CA1305423C; JPH0448774B2; PH25150A; KR880000091A; DK289487D0; JPS6322015A; IE871485L; IE59612B1; EP0252286A3; AU7383687A; EP0252286A2; US4975466A; AU614712B2; DK289487A; EP0252286B1

Description

i DK 167841 B1

Opfindelsen angår anvendelsen af et 2-hydroxy-5-[1-hydr-oxy-2-[[l-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-ethyl ]-form-anilid med formlen 5 (I), 0=HC-HN/ eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til dermal behandling af betændelsesagtige hudsygdomme.

Farmaceutisk anvendelige salte af en forbindelse med 10 formlen I er farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, eksempelvis salte med uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, med sulfaminsyrer, såsom cyclohexylsulfaminsyre, med organiske carboxylsyrer såsom lavalkancarboxylsyrer eller eventuelt umættede dicarboxylsyrer, med hydroxy-15 og/eller oxosubstituerede aliphatiske carboxylsyrer eller med aliphatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis sulfater eller hydrohalogenider, såsom hydrobromider eller hydrochlorider, oxalater, malonater, fumarater eller maleinater, tartrater, pyruvater eller citrater samt 20 sulfonater, såsom methan-, benzen- eller p-toluen-sulfonater. Ved lavalkancarboxylsyrer skal fortrinsvis forstås sådanne, der indeholder højst 7, først og fremmest højst 4 carbonatomer i lavalkyldelen.

De farmaceutisk anvendelige salte af en forbindelse med 25 formlen I kan også foreligge i form af hydrater eller indeslutte andre, farmaceutisk problemfrie opløsningsmidler, der anvendes til krystallisering.

Som følge af det tætte forhold mellem en forbindelse med formlen I i fri form og i form af dens farmaceutisk 30 anvendelige salte skal i det foranstående og efterfølgende ved en fri forbindelse eller dens salte ifølge sagens 2 UK ΊΒ/Β4Ί Bl natur også forstås de tilsvarende salte eller de frie forbindelser. I det følgende forstås i overensstemmelse hermed ved formoterol, som er (2-hydroxy-5-[(RS)-l-hydr-5 oxy-2-[ [ (RS)-1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-ethyl ]- formanilid, både den fri base og dens farmaceutisk anvendelige salte, i særdeleshed dens semifumarat.

Formoterol og dens farmaceutisk anvendelige salte er kendt og er eksempelvis beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift 10 nr. 2.305.092.

Som anført deri, hører formoterol og dens farmaceutisk anvendelige salte til klassen af /3-adrenergene simulatorer og er på grund af deres store aktivitet egnet som broncho-dilatatorisk middel på den glatte luftvejsmuskulatur.

15 Orale og parenterale indgiftsformer er omtalt.

Farmaceutiske præparater af forbindelser med formlen I eller af deres farmaceutisk anvendelige salte til topisk, dvs. dermal, applikation på huden og/eller slimhinder er derimod nye. Sådanne præparater er ikke tidligere 20 beskrevet.

Det har overraskende vist sig, at formoterol ved topisk, dvs. dermal, applikation på huden og/eller slimhinder udviser en overordentlig udpræget antiphlogistisk (hud-pglogistisk), dvs. topisk-antiinflammatorisk, virkning.

25 Ovenfor og i det følgende forstås ved farmaceutiske præparater til topisk dvs. dermal, applikation på huden og/eller slimhinder dermatologiske farmaceutiske præparater til udvortes brug på det yderste lag hud, inklusive øjenbindehinde, læberne og genital- og analregionen.

30 Den antiphlogistiske virkning af formoterol og af dens farmaceutisk anvendelige salte kan illustreres ved egnede dyreforsøg. Således viser undersøgelser med formoterol i DK 167841 B1 3 form af fri base inden for koncentrationsområdet fra ca.

0,03 til ca. 30 mg/ml på det ved hjælp af crotonolie fremkaldte eksperimentelle øreødem hos rotter en 5 hæmningskoncentration EC50 fra ca. 0,5 mg/ml og inden for koncentrationsområdet fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/ml på et ved hjælp af crotonolie-induceret eksperimentelt øreødem hos mus en hæmningskoncentration EC50 på ca. 0,32 mg/ml. [Metodik: G. Tonelli et al., Endocrinology 77, 625 10 (1965)].

Der kan endvidere påvises en meget udpræget antiphlogistisk virkning på det med arachidonsyre inducerede eksperimentelle øreødem hos mus. I dette forsøg opnås der med formoterol i form af fri base inden for 15 koncentrationsområdet fra ca. 0,0005 til ca. 50 mg/ml en hæmningskoncentration EC50 på ca. 0,0026 mg/ml [Methodik: J.M. Young et al, J. Invest. Dermatol. 82, 367 (1984) ].

Formoterol er derfor særdeles egnet som dermatologisk antiphlogistikum til behandling af betændte eller 20 proliferative, med betændelse forbundne dermatoser, i særdeleshed i form af topisk applicerbare dermatologisk farmaceutiske præparater. Det kan anvendes ved de mest forskelligartede betændte dermatoser, særlig ved sådanne, som er akutte og subkroniske, både af allergisk og også 25 ikke-allergisk natur. Yderligere er formoterol egnet til behandling af proliferative hudsygdomme, i særdeleshed sådanne, som er forbundet med betændelse, som psoriasis, og kan ligeledes anvendes til behandling af hudirritationer, exanthema og forbrændninger samt til 30 behandling af betændelse af øjenbindehinde, læberne og genital- og analregionen.

De farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse med formlen I, i særdeleshed formoterol, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf, er præparater til 35 dermatologisk anvendelse på mennesker eller varmblodede 4 UK Ib/04 I b l dyr, som indeholder det farmakologisk aktive stof alene eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Den daglige dosering af det aktive stof 5 afhænger af alder og den individuelle tilstand samt af applikationsmåden. Tilsvarende midler med et indhold af aktivt stof fra ca. 0,00001 til ca. 1 vægtprocent, f.eks. i form af cremer, salver eller opløsninger, kan eksempelvis applikeres to til tre gange dagligt.

10 Som dermatologisk anvendelige farmaceutiske præparater kan i første række anvendes cremer, salver, fedtsalver, pastaer, geler, skum, tinkturer og opløsninger samt til behandling af øjenbindehinden øjendråber, som indeholder eksempelvis fra ca. 0,00001 til ca. 1 vægtprocent, i 15 særdeleshed fra ca. 0,0005 til ca. 0,5 vægtprocent, aktivt stof.

Cremerne er olie-i-vand emulsioner, som indeholder mere end 50% vand. som oliegrundlag anvender man i første række fedtalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearyl-20 alkohol, fedtsyrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flydende til faste voksarter, f.eks. isopropylmyristat, uldvoks eller bivoks og/eller carbonhydrider f.eks. vaseline (petrolatum) eller paraffinolie. Som emulgatorer kan der anvendes overfladeaktive stoffer med fortrinsvis 25 hydrofile egenskaber, såsom tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fedtsyreestere af polyalkoholer eller ethylenoxidaddukter deraf, såsom polyglycerolfedtsyre-estere eller polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere ("Tweens"®), endvidere polyoxyetfedtalkoholethere eller 30 -fedtsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, såsom alkalimetalsalte af fedtalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natrium-stearylsulfat, som man normalt anvender sammen med fedtalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol.

35 Tilsætningsstofferne til vandfasen er bl.a. midler, som reducerer udtørringen af cremen, f.eks. polyalkoholer, som DK 167841 B1 5 glycerol, sorbitol propylenglycol og/eller polyethylen-glycoler, desuden konserveringsmidler, duftstoffer, osv.

Fedtsalver er vandfri og indeholder som grundlag i 5 særdeleshed carbonhydrider, f.eks. paraffin, vaseline og/eller flydende paraffiner, desuden naturlige eller partialsyntetiske fedtstoffer, f.eks. kokosfedtsyre-triglycerid, eller fortrinsvis hærdede olier, f.eks. hydrogeneret jordnød- eller ricinusolie, desuden fedt-10 syrepartialester fra glycerol, f.eks. glycerolmono- og -distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salverne nævnte fedtalkoholer, der virker forøgende på vandoptagelsesevnen, emulgatorer og/eller tilsætningsstoffer.

Pastaer er cremer og salver med sekretabsorberende 15 pudderbestanddele, såsom metaloxider, f.eks. titanoxid eller zinkoxid, desuden talkum og/eller aluminiumsilicat, som har til opgave at binde eksisterende fugtighed eller sekret.

Ved geler skelnes der mellem vandige og vandfrie eller 20 vandfattige geler, som består af kvældbare og geldannende materialer. I første række anvendes transparente hydro-geler på basis af uorganiske eller organiske makromole-kyler. Højmolekylære uorganiske komponenter med geldannende egenskaber er overvejende vandholdige silicater, 25 såsom aluminiumsilicater, f.eks. betonit, magnesium-aluminiumsilicater, f.eks. veegum, eller kolloide kiselsyrer, f.eks. aerosil. Som højmolekylære organiske stoffer anvendes eksempelvis naturlige, halvsyntetiske eller syntetiske makromolekyler. Naturlige og halvsyn-30 tetiske polymerer er eksempelvis afledt af polysaccha-rider med de mest forskelligartede kulhydratbestanddele, såsom celluloser, stivelser, traganth, arabisk gummi, agar-agar, gelatine, alginsyre og deres salte, f.eks. natriumalginat, og dens derivater, såsom lavalk-35 ylcelluloser, f.eks. methyl- eller ethylcelluloser, 6

Ulv Tb/841 K l carboxy- eller hydroxylavalkylcelluloser, f.eks. carboxy-raethyl- eller hydroxyethylcelluloser. Komponenterne i syntetiske, geldannende makromolekyler er eksempelvis 5 tilsvarende substituerede umættede aliphatiske forbindelser, såsom vinylalkohol, vinylpyrrolidin, acryl- eller methacrylsyre. Som eksempel på sådanne polymerer kan nævnes polyvinylalkohol-derivater, som polyviol, polyvinyl pyrrolidiner, såsom kollidon, polyacrylater eller 10 polymethacrylater, såsom "Rohagit S"® eller "Eudispert"®. Gelerne kan tilsættes normale tilsætningsstoffer, som konserveringsmidler eller duftstoffer.

Skum afgives f.eks. fra trykbeholdere og er i aerosolform foreliggende flydende olie-i-vand-emulsioner, hvor der 15 anvendes halogenerede carbonhydrider, såsom chlorfluor-lavalkaner, f.eks. dichlordifluormethan og dichlor-tetrafluorethan som drivmiddel. Som oliefase anvender man f.eks carbonhydrider, f.eks. paraffinolie, fedtalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fedtsyreestere, f.eks. isopropyl-20 myristat, og/eller andre voksarter. Som emulgator anvender man bl.a. blandinger af sådanne med overvejende hydrofile egenskaber, såsom polyoxyethylen-sorbitan-fedtsyreester ("Tweens"®), og sådanne med overvejende lipofile egenskaber, såsom sorbitanfedtsyreestere ("Spans"®). Dertil kom-25 mer de normale tilsætningsstoffer, såsom konserveringsmidler, osv.

Tinkturer og opløsninger har oftest et vandigt-ethanolisk grundlag, som tilsættes bl.a. polyalkoholer, f.eks. glycerol, glycoler og/eller polyethylenglycol, som 30 fugtighedsbevarende middel til nedsættelse af fordampning, og genfedtende stoffer, såsom fedtsyreestere med lave polyethylenglycoler, dvs. i vandige blandinger opløselige, lipofile stoffer som erstatning for de fedtstoffer, der trækkes ud af huden med ethanolen, og om nødvendigt, andre 35 hjælpe- og tilsætningsstoffer.

DK 167841 B1 7 Øjendråber er for det meste sterile vandige opløsninger, som er reguleret til det fysiologiske pH-område fra 6 til 8. Koncentrationen af den til pH-reguleringen eksempelvis 5 anvendte puffer, såsom phosphat- eller acetatpuffer, er valgt således, at pH-værdien i tårevæsken ikke påvirkes gennem længere tid og derved udløser smerte. Isotonien med tårevæsken opnås oftest ved tilsætning af salte, såsom natriumcitrat eller fortrinsvis natriumchorid, eller 10 mannitol. Desuden tilsættes de normale hjælpestoffer, eksempelvis antioxidanter, såsom natriumpyrosulfit, konserveringsmidler, såsom benzalkoniumchlorid, cetyl-pyridiniumchlorid eller 2-phenylethylalkohol, samt eventuelt opløsningsfremmende stoffer, f.eks. polyoxy-15 ethylensorbitanmonooleat, polyoxyethylenglycol eller a-eller /3-cyclodextrin.

Fremstillingen af dermatologisk anvendelige farmaceutiske præparater gennemføres på kendt måde ved blanding med sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, f.eks. ved at 20 opløse eller suspendere det aktive stof i grundlaget eller, om nødvendigt, i en del deraf. Til fremstilling af emulsioner, hvori det aktive stof er opløst i en af de flydende faser, opløses det aktive stof som regel før emulgeringen i denne. Til fremstilling af suspensioner, 25 hvori det aktive stof er suspenderet i emulsionen, blandes det aktive stof efter emulgeringen med en del af grundlaget og sættes derefter til resten af formuleringen.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori de angivne procentandele er på 30 vægtbasis.

Eksempel 1.

En salve, der indeholder 0,05 % 2-hydroxy-5-[(RS)-l- hydroxy-2-[[(RS)-l-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-ethyl ]-formanilid eller dets semifumarat, kan fremstilles

Ulv ΙΟ/ΰ*1- I D I

8 som følger: S ammensætning:

Aktivt stof 0,05% 5 Vaseline 45,00%

Paraffinolie 19,60%

Cetylalkohol 5,00%

Bivoks 5,00%

Sorbitan-sesquioleat 5,00% 10 p-Hydroxybenzoesyreester 0,20%

Vand, demineraliseret ad 100,00%

Fedtstofferne og emulgatorerne smeltes sammen.

Konserveringsmidlet opløses i vand, og opløsningen emulgeres ind i fedtsmelten ved forhøjet temperatur. Efter 15 afkøling indarbejdes en suspension af det aktive stof i en del af fedtsmelten i emulsionen.

Eksempel 2.

En creme, der indeholder 0,5 % 2-hydroxy-5-[ (RS)-l- hydroxy-2-[ [ (RS)-1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-20 ethyl ]-formanilid eller dets semifumarat, kan fremstilles som følger: DK 167841 Bl

Sammensætning: 9

Aktivt stof 0,5%

Isopropylpalmitat 8,0% 5 Cetylpalmitat 1,5%

Siliconolie 100 0,5%

Sorbitanmonostearat 3,0%

Polysorbat 60 3,5% 1,2-Propylenglycol PH 20,0% 10 Acrylsyrepolymerisat 0,5%

Triethanolamin 0,7%

Vand, demineraliseret, ad 100,0%

Acrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding af demineraliseret vand og 1,2-propylenglycol. Under omrøring 15 tilsættes herefter triethanolamin, hvorved der fås et slim. En blanding af isopropylpalmitat, cetylpalmitat, siliconolie, sorbitanmonostearat og polysorbat opvarmes til ca. 75° og indarbejdes under omrøring i det ligeledes til ca. 75° opvarmede slim. Det til rumtemperatur afkølede 20 cremegrundlag anvendes herefter til fremstilling af et koncentrat med det aktive stof. Koncentratet homogeniseres ved hjælp af en gennemløbshomogenisator og sættes derpå portionsvis til grundlaget.

Eksempel 3.

25 En creme, der indeholder 0,05% 2-hydroxy-5-[(RS)-l- hydroxy-2-[[ (RS)-1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-ethyl ]-formanilid eller dets semifumarat, kan fås som følger:

Ul\ I O / 04· I D I

S ammensætning: 10

Aktivt stof 0,05%

Cetylpalmitat PH 2,00% 5 Cetylalkohol PH 2,00%

Triglyceridblandning af mættede mediumfede fedtsyrer 5,00%

Stearinsyre 3,00%

Glycerolstearat PH 4,00% 10 Cetomacrogol 1000 1,00%

Mikrokrystallinsk cellulose 0,50% 1,2-Propylenglycol, dest. 20,00%

Vand, demineraliseret, ad 100,00%

Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyceridblandningen, 15 stearinsyre og glycerolstearat smeltes sammen. Den mikrokrystallinske cellulose dispergeres i en del af vandet. I den resterende del af vandet opløses cetomacrogol, og propylenglycol samt slimet blandes deri. Fedtfasen sættes derpå under omrøring til vandfasen, og 20 blandingen røres koldt. Endelig røres det aktive stof op med en del af grundlaget, hvorpå blandingen indarbejdes i resten af cremen.

Eksempel 4.

En transparent hydrogel, der indeholder 0,5% 2-hydroxy-25 5-[(RS)-l-hydroxy-2-[ [ (RS)-1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]- amino ]-ethyl ]-formanilid eller dets semifumarat, fremstilles som følger:

Sammensætning: DK 167841 B1 11

Aktivt stof 0,5%

Propylenglycol 10,0 - 20,0% 5 Isopropanol 20,0%

Hydroxypropyl-methylcellulose 2,0%

Vand ad 100,0%

Hydropropyl-methylcellulosen kvældes i vand. Det aktive stof opløses i en blanding af isopropanol og propylen-10 glycol. Herefter blandes opløsningen med det aktive stof med et kvældet cellulosederivat, og, om ønsket, iblandes duftstoffer (0,1%).

Eksempel 5.

En transparent hydrogel, der indeholder 0,005% 2-hydroxy-15 5-[ (RS)-l-hydroxy-2-[ [ (RS )-1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]- amino ]-ethyl ]-formanilid eller dets semifumarat, fremstilles som følger:

Sammensætning:

Aktivt stof 0,005% 20 Propylenglycol 20,0 %

Isopropanol 20,0 %

Acrylsyrepolymerisat 2,0 %

Triethanolamin 3,0 %

Vand ad 100,0 % 25 Acrylsyrepolymerisat og vand dispergeres og neutraliseres med triethanolamin. Det aktive stof opløses i en blanding af isopropanol og propylenglycol. Herefter blandes opløsningen med det aktive stof med gelen, idet der, om ønsket, kan tilsættes duftstoffer (0,1%).

12

Eksempel 6.

Et skumspraypræparat der indeholder 0,01% 2-hydroxy- 5-[(RS)-l-hydroxy-2-[ [ (RS)-l-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-5 amino ]-ethyl ]-formanilid eller dets semifumarat, kan fremstilles på følgende måde:

Sammensætning:

Aktivt stof 0,01%

Cetylalkohol 1,70% 10 Paraffinolie, tyktflydende 1,00%

Isopropylmyristat 2,00%

Cetomacrogol 1000 2,40%

Sorbitanmonostearat 1,50% 1,2-Propylenglycol PH 5,00% 15 Methylparaben 0,18%

Propylparaben 0,02% "Chemoderm 314" 0,10%

Vand, demineraliseret, ad 100,00%

Cetylalkohol, paraffinolie, isopropylmyristat, 20 cetomacrogol og sorbitanstearat smeltes sammen. Methyl- og propylparaben opløses i varmt vand. Smelten og opløsningen blandes herefter. Det aktive stof, suspenderet i propylenglycol, indarbejdes i grundlaget. Herefter tilsættes "Chemoderm" og derpå vand til slutvægten.

25 Påfyldning: 20 ml af blandingen fyldes på aluminiumsdåse. Dåsen forsynes med en ventil, og drivgas påfyldes under tryk.

Eksempel 7.

Øjendråber, der indeholder 0,3% 2-hydroxy-5-[ (RS)-l-hydr-30 oxy-2-[ [ (RS)-l-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-ethyl ]- DK 167841 B1 13 formanilid eller dets semifumarat, kan fremstilles som følger:

Sammensætning (til 10.000 flasker med 10 ml øjendråbe-5 opløsning pr. flaske:

Aktivt stof 0,30%

Dinatriumphosphat 0,31%

Citronsyre 0,15%

Natriumchlorid 0,35% 10 Natriumpyrosulfit 0,10%

Benzalkoniumchlorid 0,01%

Vand, demineraliseret, ad 100,00%

Det aktive stof og alle angivne tilsætningsstoffer indføres under en nitrogenatmosfære i 80 1 demineraliseret 15 vand. Efter fuldstændig opløsning af alle bestanddele fyldes opløsningen op til 100 1 med demineraliseret vand, steriliseres i en autoklave ved 120° i 20 min. og filtreres derefter under sterile betingelser gennem et membranfilter (porediameter: 0,2 /im). 10 ml af filtratet 20 fyldes under aseptiske betingelser på en flaske med dråbepipettehætte.

Eksempel 8.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 til 7 kan man også fremstille dermatologisk anvendelige farmaceutiske 25 præparater, som indeholder et andet farmaceutisk anvendeligt salt af formoterol.

Eksempel 9.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 til 7 kan man også fremstille dermatologisk anvendelige farmaceutiske 30 præparater, som indeholder en anden forbindelse af formel I eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.

Claims

1. Anvendelse af et 2-hydroxy-5-[ 1-hydroxy- 2~[ [ 1-(p-methoxyphenyl)-prop-2-yl ]-amino ]-ethyl ]-formanilid 5 med formlen HO—* ^ och3 (I) « —« «SS« 0=HC-HN/ eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til dermal behandling af betændelsesagtige hudsygdomme.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof er semifumaratet af en forbindelse med formlen I.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det aktive stof udgør ca. 0,00001 til ca. 1 15 vægtprocent af det farmaceutiske præparat.

4. Anvendelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det aktive stof udgør fra ca. 0,00005 til ca. 0,5 vægtprocent af det farmaceutiske præparat.

5. Anvendelse ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at 20 det farmaceutiske præparat foreligger i form af en creme, en salve, en fedtsalve, en pasta, en gel, et skum, en tinktur, en opløsning eller i form af øjendråber. 1 Anvendelse ifølge krav 5 til fremstilling af øj endråber.