KR20100099191A

KR20100099191A - 수술전 처리

Info

Publication number: KR20100099191A
Application number: KR1020107013558A
Authority: KR
Inventors: 잭 에이. 데조빈
Original assignee: 갈더마 라보라토리즈 인코포레이티드
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-09-10
Also published as: US20110224215A1; NZ586302A; CN101902913A; CA2709199A1; JP5580210B2; WO2009082452A1; CN101902913B; BRPI0822095A2; EP2230910A4; AU2008341112A1; JP2011507845A; EP2230910A1; AU2008341112B2

Abstract

본 발명은 수술이 예정되어있는 환자 및 수술받은 환자에게서 수술 후 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 수술이 예정된 또는 시행된 환자의 피부 부위 및 그 주위에, 브리모니딘 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 상기 수술 시행 전 및/또는 후에 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.

Description

수술전 처리{Pre-surgical treatment}

본 발명은 수술 절개 또는 레이저 시술과 같이 수술 예약된 환자에 있어서 수술후 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

환자가 외과 수술을 받는 경우, 가끔 회복기간이 수술 자체보다도 더 고통스럽고 골치 아플 때가 있다. 환자의 나이와 신체적 상태, 또는 출혈량 및/또는 수술 중 및 후의 상처와 같은 몇 가지 요인이 회복 기간에 영향을 끼친다. 환자의 나이와 신체적 상태와 같은 요인은 변할 수 없는 반면, 출혈 및/또는 수술 부위 주위의 상처를 줄이는 길을 모색하는 것이 유익할 것이다.

일차 근시성 난시 또는 원시성 난시에 대한 라식 수술을 받기 전에 브리모니딘을 예방 복용량으로 처방된 환자는 결막하 출혈의 발생이 적고 충혈이 덜한 것으로 보고된다. 참조 Norden, "Effect of prophylactic brimonidine on bleeding complications and flap adherence after laser in situ keratomileusis," J Refract Surg. 2002 Jul-Aug; 18(4):468-71. 결막하 출혈은 결막의 혈관이 파괴되거나 손상되었을 때 나타난다. 파열 또는 손상된 혈관은 결막과 공막 사이의 공간으로 피를 누출시키게 한다. 이 피는 안구의 흰자위에서 가시적으로 보여질 수 있다.

브리모니딘은 α2 아드레날린성 수용체 효능제(agonist)로 알려져 있다. 아드레날린성 수용체 효능제의 효과는, 그러나, 당해 분야에서는 매우 예측불가적이다. 예를 들어, α2 아드레날린성 수용체 효능제는 특정 조직에서는 혈관의 확장을 야기하고, 다른 조직에서는 혈관수축을 야기하고 또는 아무런 효과를 가지지 않을 수 있다.

브리모니딘 타르트레이트 수용액 (0.15% and 0.20%)은 오랫동안 안과용으로 알려져 왔다. 이것은 ALPHAGAN®P의 상표명으로 Allergan에서 판매하고 있다

그러나, 피부에 브리모니딘을 사용하는 것은 새로운 것이다. 최근 브리모니딘 타르트레이트는 또한 딸기코(rosacea)에 의해 야기되는 홍반을 치료하는 데 효과적이라고 발견되었다.

브리모니딘 타르트레이트를 포함하는 크림 및 젤이 하기 미국 특허 출원서에 개시되어 있다: DeJovin 등의 미국 출원 제10/853,585호(현재 미국 특허 제 7,439,241호); Scherer의 미국 출원 제10/626,037호; 및 Shanler 등의 미국 출원 제10/768,807호.

본 발명의 목적은 수술 절개 또는 레이저 시술과 같이 수술 예약된 환자에 있어서 수술 후 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 수술 절개 또는 레이저 시술과 같은 수술을 받는 환자에게서 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법을 제공하는 데 있다.

상기 방법은 출혈 및/또는 상처를 야기하는 수술 과정이 예약된 환자의 피부 부위에, 브리모니딘 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 수술 전에 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.

일 구체예에 있어서, 상기 약학 조성물은 수술 전 적어도 10분, 그리고 120 분 전에 적용된다. 다른 구체예에서, 상기 약학 조성물은 수술 전 적어도 15 분, 그리고 60분 전에 적용된다.

상기 약학 조성물은 크림, 젤, 에멀젼, 연고, 용액 및 약물 처리된 붕대로 구성되는 군으로부터 선택된 약학 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 바람직하게는 젤 또는 크림이다. 젤 또는 크림 조성물에서, 상기 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용된다.

본 발명의 다른 관점은 수술 절개 또는 레이저 시술과 같은 수술을 받는 환자에게서 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 수술이 시행된 환자의 피부 영역에, 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.

상기 약학 조성물은 크림, 젤, 에멀젼, 연고, 용액 및 약물 처리된 붕대로 구성되는 군으로부터 선택된 약학 담체를 포함한다. 상기 약학 조성물은 바람직하게는 젤 또는 크림이다. 젤 또는 크림 조성물에 있어서, 상기 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염은 크림 또는 젤의 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다.

바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 하기 수술 후에 즉시 적용된다.

상기 약학 조성물은 수술의 충분한 시간 전에 국소적으로 적용하여 출혈 및/또는 상처를 감소시킨다. 바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 수술 전 적어도 10분에, 더욱 바람직하게는 수술 전 적어도 15분에, 및 가장 바람직하게는 수술 전 적어도 30분에 적용한다. 바람직하게는 상기 약학 조성물은 수술 전 약 60분에, 가장 바람직하게는 수술 전 약 120분에 적용한다.

상기 약학 조성물은 절개 및 시술이 시행될 피부 부위 및 그 주위에 국소적으로 적용된다. 절개 또는 시술은 머리, 가슴, 팔, 발, 위장 등과 같은 신체의 임의의 부위 상에서 시행될 수 있다. 예를 들어, 시술이 환자의 얼굴에 시행될 수 있다.

상기 약학 조성물이 적용되는 피부 부위는 수술 후 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 데 기여할 임의의 피부부위일 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 절개가 일어날 부위 및 절개가 일어날 부위 주위의 삼 인치 반경에 적용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 당해 분야에 공지된 임의의 통상 방식으로 국소적으로 적용된다. 예를 들어, 상기 조성물은 면봉 또는 적용 막대로 또는 영향받는 부위에 본 발명의 제제물을 장갑 낀 손으로 단순히 펴지게 함으로써 적용된다.

상기 조성물은 또한 상기 약학 조성물로 미리 약물 처리된 붕대를 또는 상기 약학 조성물의 용액에 담겨진 붕대를 사용하여 적용될 수 있다. 상기 붕대는 충분한 시간 동안 피부에 남겨져 있어서 출혈 및/상처가 수술 후 감소되게 한다. 예를 들어, 붕대를 피부에 최소 약 10분, 더욱 바람직하게는 약 15 분간 둔다. 상기 붕대는 최대 약 90 분간 및 더욱 바람직하게는 약 30분간 피부에 둘 수 있다.

영향을 받는 피부 부위에 적용되는 본 발명의 국소 제제물의 양은 수술 후 출혈 및/또는 상처를 감소시키기에 충분한 임의의 양이다. 예를 들어, 국소 제제물의 최소량은 약 0.0001 g/cm² 피부표면적, 더욱 바람직하게는 약 0.001 g/cm² 피부 표면적일 수 있다. 적용되는 국소 제제물의 최대량은 약 0.01 g/ cm² 피부표면적, 더욱 바람직하게는 약 0.007 g/ cm² 피부표면적 및 가장 바람직하게는 약 0.003 g/ cm² 피부표면적일 수 있다.

수술은 출혈 및/또는 상처를 야기하는 임의의 절차이다. 수술은, 예를 들어, 외과 절개 및 레이저 시술을 포함한다. 외과 절개는 메스, 칼, 면도날, 주사, 레이저 등과 같은 도구로 피부를 뚫는 것을 포함한다. 레이저 시술은 피부 조직 및 혈관을 절단하거나 증발시킬 수 있는 주파수의 전자기 선을 이용하여 수행된다.

상기 방법은 출혈 및/또는 상처를 야기하는 임의의 수술 전에 사용될 수 있다. 상기 방법은 성형수술 및 시술, 예를 들어, 레이저 박피술, 기미 또는 점 제거, 보톡스 주입, 가슴 시술, 복부성형술, 얼굴주름 제거, 융비술, 지방흡입 등 전에 사용될 수 있다. 상기 방법은 또한, 위우회술, 맹장수술, 제왕절개, 담낭절제, 혈관성형술, 개심수술, 신장 이식, 뇌수술 등과 같은 비-미용 수술 및 시술 전에 사용될 수 있다.

다른 적용에서, 본 발명의 약학 조성물은 면도 전에 사람 피부에 적용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 면도 전에, 면도날로 야기되는 출혈 및/또는 상처를 예방하는 데 효과적인 임의의 시간에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 면도 전 적어도 15분에 적용될 수 있다.

상기 약학 조성물은 면도된 피부의 임의의 부위, 예를 들어 얼굴 및 다리에 적용될 수 있다. 면도 전에 상기 약학 조성물을 적용하는 것은, 제거되지 않는다면, 면도칼로 야기된 자상 또는 칼자국의 출혈 및 상처를 현저히 감소시킬 것이다.

약학 조성물

상기 약학 조성물은 브리모니딘, 즉, 5-브로모-6-(2-이미다졸리디닐이덴아미노)퀴녹살린 또는 이의 약학 허용염을 포함한다.

약학 허용염은 환자에게 국소 사용에 안전하고 바람직한 생물학적 활성을 가지는 브리모니딘의 염을 포함한다. 약학 허용 산부가염은 브리모니딘 내에 있는 염기의 염을 포함한다. 약학 허용 산부가염은 클로라이드, 브로마이드, 나이트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코베이트, 석시네이트, 말리에이트, 제스티네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 굴루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스- (2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하는 이에 한정되지 않는다. 약학 허용 염에 대한 리뷰는, BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)을 참조하고, 이는 참고문헌에 기재된다.

브리모니딘의 바람직한 약학 허용 염은 브리모니딘 타르트레이트이다. 이의 구조는 하기에 나타나 있다.

본 발명의 약학 조성물은, 수술 전에 적용시, 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 데 치료적으로 유효한 양으로 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염을 포함한다. 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염의 실제 유효량은, 예를 들어, 투여 특정 위치, 적용 방법, 조성물이 피부와 접촉하는 시간, 및 치료될 환자 (즉, 나이, 성별, 피부 유형 등)에 따라 변할 수 있다. 그러한 유효량은 예비 임상 및 임상 시도 중에 의사나 임상의에 의해 또는 수술 전에 외과의사에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 약학 조성물들은 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염을 최소 약 0.01 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.10 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 0.17 중량% 포함한다. 상기 약학 조성물은 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염을 최대 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 0.19 중량% 포함할 수 있다.

상기 약학 조성물은 또한 약학적 허용 국소 담체를 포함할 수 있다. 약학적 허용 국소 담체는 약제물 또는 의약물을 국소적, 피부, 피부 내 또는 경피적 전달을 위해 피부 표면에 적용될 수 있는 임의의 약학적 허용 제제이다. 약학적 허용 국소 담체 및 본 발명의 화합물의 조합을 본 발명의 국소 제제라고 지칭한다. 본 발명의 국소 제제는 본 발명의 화합물과 국소 담체를 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 하기와 같이 표준 텍스트에서 제공된 방법에 따라 혼합함으로써 제조될 수 있다. REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; 등, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), 둘 다 참조문헌에 기재된다.

약학적 허용 국소 담체

본 발명의 화합물을 국소 전달하는 데 유용한 국소 담체는 국소적으로 약물을 투여하는 데 당해 분야에 공지된 임의의 담체, 예를 들어, 폴리알코올 또는 물과 같은 약학적 허용 용매; 크림 또는 로션과 같은 에멀젼 (수중유 또는 유중수 에멀젼 어느 것이든지); 마이크로 에멸젼; 젤; 연고; 리포좀; 분말; 및 표준 안과제조물과 같은 수용액 또는 현탁액을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

국소 담체로서 에멀젼 , 젤 및 연고

바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물을 전달하는 데 사용되는 국소 담체는 에멀젼, 젤, 또는 연고이다. 크림 및 로션과 같은 에멀젼은 본 발명에 사용하기에 적절한 국소 제제이다. 에멀젼은 적어도 두 개 비혼화 상을 가지는 분산계로서, 하나의 상은 직경 0.1 μm 내지 100 μm의 방울로서 다른 상에 분산된 것이다. 통상적으로 에멀젼화 제제가 포함되어 안정성을 향상시킨다. 물이 분산된 상이고 오일이 분산매인 경우, 상기 에멀젼을 유중수 에멀젼으로 지칭한다. 오일이 수성 상을 통틀어 방울로서 분산된 경우, 이 에멀젼을 수중유 에멀젼이라고 한다. 국소 담체로서 사용될 수 있는 크림 및 로션과 같은 에멀젼 및 이의 제조는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있고, 이는 참조문헌에 기재된다.

다른 구체예에서, 상기 약학적 허용 담체는 젤이다. 젤은 액체에 의해 관입된 작은 무기 입자 또는 큰 유기 분자의 현탁물을 포함하는 반고체 계이다. 젤 몸체가 작은 분별된 무기 입자들의 망을 포함하는 경우, 이것은 이상 (two-phase) 젤로 분류된다. 단일 상 젤은 액체를 통틀어 균일하게 분포된 유기 거대분자로 구성되어서 상기 분산된 거대 분자 및 상기 액체 사이에 뚜렷한 경계가 없다. 본 발명에 사용하기에 적절한 젤은 이상 또는 단일 상 계일 수 있다. 적절한 젤의 특정 예는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517- 1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있고, 여기서, 젤의 기술 내용은 참조문헌으로 기재된다. 본 발명과 사용하기 적절한 다른 젤은 미국 특허 번호 제6,387,383 호 (2002년 3월 14일 발행); 제 6,517,847 호(2003년 2월 11일 발행); 및 제 6,468,989 호 (2002년 10월 22일 발행)에 개시되어 있고, 여기서 젤의 기술 내용은 참조문헌으로 기재된다.

사용될 수 있는 젤화 제제는 미용 및 약학 산업에서 자주 사용되는 친수성 및 친알코올성 젤화 제제와 같이, 당해 분야 숙련자에게 공지된 것을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 또는 친알코올성 젤화 제제는 "CARBOPOL®" (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), 또는 "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.)을 포함한다.

"CARBOPOL®"은 일반명 카르보머로 알려진 수많은 가교된 아크릴 산 중합체중 하나이다. "Carbomer"는 물에는 분산되나 불용성인 다양한 중합체성 산에 대한 USP 지정 명칭이다. 상기 산 분산액이 염기로 중화될 때, 맑고, 안정한 젤이 형성된다. 바람직한 카르보머는 Carbomer 934P로서 이는 생리적으로 안정하고 일차적인 자극제 또는 민감제가 아니다. 다른 카르보머들은 910, 940, 941, 및 1342를 포함한다.

카르보머는 물에서 녹고, 수산화 나트륨, 수산화 포타슘, 트리에탄올아민 또는 다른 아민 염기 같은 가소성 물질로 중화시 맑거나 약간 뿌연 젤을 형성한다. "KLUCEL®"은 물에서 분산되고 완전 수화시 일정한 젤을 형성하는 셀룰로즈 중합체이다. 다른 바람직한 젤화 제제는 하이드록시에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 검, MVE/MA 데카디엔 가교중합체, PVM/MA 공중합체 또는 이의 혼합물을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 상기 조성물 내의 젤화 제제의 최소량은 약 0.5%, 더욱 바람직하게는, 약 0.75%, 및 가장 바람직하게는 약 1%이다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물에서의 젤화 제제의 최대량은 약 2%, 더욱 바람직하게는 약 1.75%, 및 가장 바람직하게는 약 1.5%이다.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물을 전달하는 데 사용되는 국소 담체는 연고이다. 연고는 물이 있다면 조금 함유한 유성의 반고형물이다. 바람직하게는 상기 연고는 왁스, 바셀린 또는 젤화된 미네랄 오일과 같이 탄화수소에 기반한 것이다. 본 발명에 사용하기 적절한 연고는 당해 분야에 공지되어 있고 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있고, 여기서 이 내용은 참조문헌에 포함된다.

상기 약학 담체의 pH는 수산화 나트륨 또는 수산화 포타슘과 같이 염기로 조절된다. 상기 담체의 최소 pH는 담체가 10배로 희석시, 약 5, 바람직하게는 5.5, 및 가장 바람직하게는 6.2이다. 상기 담체의 최대 pH는, 담체가 10배 희석시, 약 7.5, 바람직하게는 7, 및 가장 바람직하게는 6.8이다.

상기 주어진 pH 값은 상기 조성물이 물로 10배 희석될 때 나타나는 값이다. pH 값을 얻기 위해, 상기 조성물을 10배로 희석할 필요가 없다. 실제로, 상기 조성물은 pH가 측정될 수 있게 하는 임의의 값으로 희석될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 5 내지 20배로 희석될 수 있다. pH는 상기 희석 배수에 따라 약간 변동할 것이다.

본 발명의 수성 국소 제제

다른 구체예에서, 본 발명의 국소 제제에 사용되는 국소 담체는 수용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액이다. 공지된 안과 용액 및 현탁액이 본 발명에 사용하기에 적합한 국소 담체이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 수성 국소 제제는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있고 이는 참조문헌에 포함된다. 다른 적절한 수성 국소 담체 시스템은 미국 특허 번호 제 5,424,078 호(1995년 6월 13일 발행); 제 5,736,165 호(1998년 4월 7일 발행); 제 6,194,415 호(2001년 2월 27일 발행); 제 6,248,741 호(2001년 6월 19일 발행); 제 6,465,464 호(2002년 10월 15일 발행)에 개시되어 있고, 여기서, 수성 국소 담체 시스템의 설명은 참조문헌에 포함된다.

본 발명의 수성 국소 제제의 pH는 바람직하게는 약 6 내지 약 8 범위, 더욱 바람직하게는 약 6.3 내지 약 6.5 범위에 있다. pH를 안정화시키기 위해, 바람직하게는 유효량의 완충액을 포함한다. 일 구체예에서, 완충제는 상기 수성 국소 제제의 약 0.05 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 산 또는 염기를 사용하여 pH를 필요한 대로 조절할 수 있다. 적절한 완충제는 하기에 기재되어 있다.

장력(Tonicity) 조절제를 본 발명의 수성 국소 제제에 포함할 수 있다. 적절한 장력 조절제의 예는, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨, 덱스트로즈, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 장력 조절제의 양은 국소 제제의 원하는 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 장력 조절제는 상기 수성 국소 제제의 0.5 내지 약 0.9 중량% 범위로 존재한다.

바람직하게는 본 발명의 수성 국소 제제는 약 15 cps 내지 약 25 cps 범위의 점도를 가진다. 본 발명의 수용액의 점도는, 예를 들어, 한정되는 것은 아니지만, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 셀룰로즈와 같은 점도 조절제를 첨가하여 조절될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 수성 국소 제제는 벤조알코늄 클로라이드 또는 이산화 염소와 같은 보존제, 폴리비닐 알코올과 같은 점도 조절제 및 소듐 사이트레이트 및 시트르산과 같은 완충제를 포함하는 등장 식염수이다.

부형제

본 발명의 조성물은, 보호제, 흡수제, 진통제, 피부연화제, 보존제, 항산화제, 보습제, 완충제, 가용화제, 피부 투과제, 및 계면활성제를 포함하나 이에 한정되지 않는 약학적 허용 부형제를 포함할 수 있다. 약학적 허용 부형제는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; 등. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)에 기재되어 있고, 부형제의 설명은 참조문헌에 포함된다.

적절한 보호제 및/또는 미용제, 및 흡수제는, 분말, 징크 스테아레이트, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 징크 카르보네이트, 알로에 베라 젤과 다른 알로에 산물, 비타민 E 오일, 알란토인, 바세린, 이산화 티탄 및 산화 아연을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 보호제는 이산화 티탄이다.

바람직한 구체예에서, 상기 조성물에서 미용제의 최소량은 약 0.01%, 더욱 바람직하게는, 약 0.025%, 및 가장 바람직하게는 약 0.05%이다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물에서의 미용제의 최대량은 약 0.15%, 더욱 바람직하게는 약 0.1%, 및 가장 바람직하게는 약 0.075%이다.

적절한 진통제는 벤조인, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐 알코올을 포함한다.

적절한 피부연화제는, 동물 및 식물 지방과 오일, 미리스틸 알코올, 칼륨명반 및 알루미늄 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

적절한 보존제는, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 데퀄리늄 클로라이드 및 세틸피리듐 클로라이드와 같은 4급 암모늄 화합물; 페닐머큐릭 나이트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 티메로살과 같은 수은성 제제; 클로로부탄온, 페닐에틸 알코올, 및 벤질 알코올과 같은 알코올성 제제; 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤과 같은 파라벤류; 파라하이드록시 벤조사의 에스테르류와 같은 항균성 에스테르류; 및 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산, 폴리믹신 및 페녹시에탄올과 같은 다른 항미생물 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 보존제는 메틸파라벤 및 페녹시에탄올이다.

바람직한 구체예에서, 상기 조성물 중의 보존제의 최소량은 약 0.1%, 더욱 바람직하게는, 약 0.2%, 및 가장 바람직하게는 약 0.3%이다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물 중의 보존제 최대량은 약 1%, 더욱 바람직하게는 약 0.75%, 및 가장 바람직하게는 약 0.5%이다.

적절한 항산화제는, 아스코브산과 이의 에스테르류, 소듐 비설파이트, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시안니솔, 토코페롤류, 및 EDTA와 시트르산과 같은 킬레이트화 제를 포함하는 이에 한정되지 않는다.

적절한 보습제는, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 보습제는 글리세린이다.

바람직한 구체예에서, 상기 조성물 내의 보습제의 최소량은 약 2%, 더욱 바람직하게는, 약 3.5%, 및 가장 바람직하게는 약 4.5%이다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물에서의 보습제의 최대량은 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 8%, 및 가장 바람직하게는 약 6%이다.

본 발명에 사용하기에 적절한 완충제는, 아세테이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 락트산 및 보레이트 완충제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

적절한 가용화제는, 4급 암모늄 클로라이드류, 시클로덱스트린류, 벤질 벤조에이트, 레시틴 및 폴리소르베이트류를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

적절한 피부 투과제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르류 (예, 이소프로필 미리스테이트, 메틸라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레이트); 및 N-메틸피롤리돈을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 피부 투과제는 프로필렌 글리콜이다.

바람직한 구체예에서, 상기 조성물에서의 피부 투과제의 최소량은 약 2%, 더욱 바람직하게는, 약 3.5%, 및 가장 바람직하게는 약 4.5%이다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물에서의 피부 투과제의 최대량은 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 8%, 및 가장 바람직하게는 약 6%이다.

약학 첨가제

본 발명의 국소제제는 브리모니딘을 유일한 활성 성분으로서 포함할 수 있거나 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 다른 활성 성분의 예는, 국소 코르티코스테로이드류, 및 베타메타손, 디플로라손, 암시노나이드, 플루오시놀론, 모메타손, 하이드로코르티손, 프레드니손 및 트리암시놀론과 같은 다른 항염증제제; 장뇌, 멘솔, 리도카인과 디부카인 및 프라목신과 같은 국소 마취제 및 진통제; 시클로피록스, 클로로자일레놀, 트리아세틴, 설코나졸, 니스타틴, 운데실렌 산, 톨나프테이트, 미코니졸, 클로트리마졸, 옥시코나졸, 글리세오풀빈, 에코나졸, 케토코노졸 및 암포테리신 B와 같은 항진균제; 무피로신, 에리스로마이신, 클린다마이신, 젠타마이신, 폴리마이신, 바시트라신 및 실버 설파디아진과 같은 항생제와 항감염제; 및 요오드, 포비딘-요오드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 클로르헥시딘, 니트로퓨라진, 벤조일 페록사이드, 과산화 수소, 헥사클로로펜, 페놀, 레소르시놀 및 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 방부제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 관점은 수술된 환자에서 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 수술이 시행된 환자의 피부 부위에, 유효량의 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염을 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.

상기 약학 조성물 및 예를 들어, 투여량, 담체 등을 포함하는 적용 방법은 전술한 바와 같다. 상기 약학 조성물은 수술 후 될 수 있는 대로 빨리 수술 부위에 국소적으로 적용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 수술 후 즉시 적용된다.

본 발명의 방법은 필요한 대로 수술 전 및/또는 수술 후 사용되어 수술로 야기된 출혈 및/또는 상처를 감소시킬 수 있다.

실시예

실시예는 예증의 목적으로 하기 제시되어 있고 현재 본 발명의 최선의 방식을 설명하기 위한 것이다. 본 발명의 범위는 여하한 여기 설정된 실시예에 의해 한정되지 않는다.

실시예 1

브리모니딘 (5- 브로모퀴녹살린 -6-일 ^* )-(4,5- 디하이드로 -1 H- 이미다졸 -2- vO -아민)의 합성

6-아미노-5-브로모퀴녹살린 하이드로브로마이드 (10 g)를 함유한 증류수 (150 ml)의 교반된 용액에 티오포스젠 (3 ml)을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 두 시간 교반하고 결과된 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 및 건조시켜 5-브로모-6-이소티오시아나토-퀴녹살린을 생성한다.

5-브로모-6-이소티오시아나토 -퀴녹살린 (3.5 g)을 직접 벤젠 (400 ml)에 녹이고 에틸렌 디아민 (15 g.)을 함유하는 벤젠 (50 ml)의 잘 저어진 용액에 적가한다. 약 두 시간 동안, 오일이 하부층으로 분리된다. 상부 벤젠층을 부어 없애고, 오일을 디에틸 에테르로 세척하고 다음 메탄올 (500 ml)에 녹인다. 상기 메탄올성 용액을 황화 수소 형성이 그칠 때까지 환류한다. 메탄올성 용액을 진공에서 약 100 ml의 부피로 농축하고 이때 황색 고체가 침전된다. 이 침전물을 여과하여 수집하고 메탄올로부터 재결정화시에 (5-브로모-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-아민을 생성한다: m.p. 250-251℃.

실시예 2

브리모니딘 타르트레이트 (5- 브로모 -6- (2- 이미다졸리디닐이덴아미노 ) 퀴녹 살린 L- 타르트레이트 )의 합성

(L)-(+)-타르타르 산을 브리모니딘을 함유하는 수성 메탄올 용액에 첨가하여 브리모니딘의 타르트레이트염을 합성할 수 있다. 상기 브리모니딘 타르트레이트는 용액으로부터 분리된다.

실시예 3

젤 제제

성분	중량 퍼센트
브리모니딘 타르타레이트	0.18%
카르보머 934P	1.25%
메틸파라벤	0.3%
페녹시에탄올	0.4%
글리세린	5.5%
10% 이산화 티타늄	0.625%
프로필렌 글리콜	5.5%
10% NaOH 용액	6.5%
탈 이온수	QS
총계	100%

실시예 4

크림 제제

성분	중량 퍼센트
브리모니딘 타르타레이트	0.18%
페녹시에탄올	0.8%
메틸파라벤	0.2%
프로필파라벤	0.05%
디소듐 EDTA	0.01%
부틸레이티드 하이드록시톨루엔	0.05%
PEG-300	4.0%
PEG-6 스테아레이트 (및) 글리콜 스테아레이트 (및) PEG-32 스테아레이트	7.5%
세토스테아릴 알코올	4.0%
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	7.0%
디이소프로필 아디페이트	7.0%
올레일 알코올	7.0%
라놀린 USP	2.0%
세테아레스-6 (및) 스테아릴 알코올	2.0%
세테아레스-25	2.0%
타르타르 산	0.001%
탈 이온수	56.209%
총계	100%

실시예 5

보톡스 주입 전 브리모니딘 타르트레이트 크림의 적용

양 미간의 주름을 없애려고 얼굴에 보톡스 시술이 예정되어 있는 환자에게, 보톡스 시술 10 분 전에, 0.18% 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 크림 제제를 면 적용기구를 사용하여 눈썹 사이의 얼굴 피부에 적용한다.

실시예 6

면도 전 얼굴 피부에 브리모니딘 타르트레이트 젤 적용

면도 15분 전에, 0.10% 브리모니딘 타르트레이트을 함유한 젤 제제를 면도할 얼굴 피부에 적용한다. 상기 브리모니딘 타르트레이트 제제는 만일 면도하다가 상처가 난다면 과도한 출혈을 방지할 것이다.

실시예 7

맹장수술 전에 환자에게 붕대를 통한 브리모니딘의 적용

맹장 수술 30분 전에, 0.25% 브리모니딘의 용액에 적신 붕대를 절개가 일어날 피부 부위에 적용한다. 절개 직전에 상기 붕대를 제거한다. 브리모니딘의 적용은 수술 후 출혈 및 상처를 상당히 감소시킬 것이다.

실시예 8

맹장 수술에서 회복되는 환자에게 브리모니딘 타르트레이트 크림의 적용

다른 예로, 환자가 맹장 수술 후에 회복되는 것이다. 0.40% 브리모니딘 타르트레이트 크림을 수술이 시행된 부위에 적용한다.

Claims

수술이 시행될 환자에서 수술 후 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 있어서, 출혈 및/또는 상처를 야기하는 수술이 시행될 예정인 환자의 피부 부위에 유효량의 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염을 포함하는 약학 조성물을, 수술 시행 전에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 수술은 외과적 절개 또는 레이저 시술인, 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 수술 전 적어도 10분에서 및 120분을 넘지 않는 시간에서 적용하는, 방법.
제 3 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 상기 수술 전 적어도 10 분에서 60 분을 넘지 않는 시간에서 적용하는, 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 크림, 젤, 에멀젼과 연고, 용액 및 약물처리된 붕대로 구성되는 군으로부터 선택된 약학 담체를 포함하는, 방법.
제 5 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 젤 또는 크림인, 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염은 상기 크림 또는 젤에서 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
수술받은 환자에서 출혈 및/또는 상처를 감소시키는 방법에 있어서, 수술이 시행된 환자의 피부 부위에 유효량의 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 방법.
제 8 항에 있어서,
상기 수술은 외과적 절개 또는 레이저 시술인, 방법.
제 8 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 크림, 젤, 에멀젼과 연고, 용액 및 약물처리된 붕대로 이루어진 군으로부터 선택된 약학 담체를 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 젤 또는 크림인, 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 브리모니딘 또는 이의 약학 허용염은 크림 또는 젤에서 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
제 8 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 수술 후 즉시 적용되는, 방법.