DK164641B - Anvendelse af acetyl-l-carnitin og farmaologisk acceptable salte deraf til fremstilling af laegemidler til behandling af perifere neuropathier - Google Patents
Anvendelse af acetyl-l-carnitin og farmaologisk acceptable salte deraf til fremstilling af laegemidler til behandling af perifere neuropathier Download PDFInfo
- Publication number
- DK164641B DK164641B DK403587A DK403587A DK164641B DK 164641 B DK164641 B DK 164641B DK 403587 A DK403587 A DK 403587A DK 403587 A DK403587 A DK 403587A DK 164641 B DK164641 B DK 164641B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acetyl
- patients
- treatment
- carnitine
- pain
- Prior art date
Links
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 8
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 8
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 1
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010068886 Radiation neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002453 autonomic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018904 loss of tendon reflex Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 108010072514 neuramide Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 164641 B
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af acetyl-L-carnitin og farmakologisk acceptable salte deraf til fremstilling af lægemidler til behandling af perifere neuropathier.
5 Terapeutiske anvendelser af acetyl-L-carnitin er allerede kendte. F.eks. beskrives anvendelsen af ace-tylcarnitin ved terapeutisk behandling af myocardiale arrhytmier og iskæmier i US patentskrift ni. 4.194.006.
I US patentskrift nr. 4.343.816 beskrives anvendelsen 10 af acetylcarnitin ved den terapeutiske behandling af funktionelle, perifere, vaskulære arteriesygdomme, såsom Raynaud's sygdom og acrocyanosis. I US patentskrift nr. 4.346.107 beskrives den terapeutiske effektivitet af acetylcarnitin ved behandling af patienter, der li-15 der af svækket cerebralmetabolisme, som det forekommer ved senil og præsenil dementia og Alzheimers sygdom.
Der er imidlertid overhovedet ingen forbindelse mellem de allerede kendte terapeutiske anvendelser af acetyl-L-carnitin og den nye anvendelse, som den foreliggende 20 opfindelse angår.
Dette fremgår mere klart af den følgende beskrivelse, hvori et forsøg på en biokemisk forklaring på acetyl-L-carnitins effektivitet mod perifere neuropa-tier belyses.
25 Definitionen "perifere neuropathier" anvendes til en gruppe af persistente forstyrrelser af hjernestammens og rygmarvens motoriske neuroner og/eller de primære sensoriske neuroner og/eller de perifere autonome neuroner, med involvering af de perifere axoner og 30 de dermed forbundne støttestrukturer.
Klinisk viser disse sygdomme sig ved svækkelse af den motoriske funktion (atrofi og muskulær svaghed, tab af tendoreflekser), sensoriske forstyrrelser (følelse af kryb - myrekryb - og stærk kulde mod huden, 35 brændende eller knivstiklignende smerter, forekomst af dysæstesi- eller anæstesizoner, osv.), sygdomme i det 2
DK 164641 B
autonome system (tab af sveddannelse, irregulære pupiller, ændret salivation og tåredannelse), eller en kombination af det foregående.
Med hensyn til deres ætiologi udgør perifere 5 neupathier en heterogen klasse af sygdomme,-som kan være sekundære symptomer ved virusinfektioner (herpes zoster), schæmia (arteriosclerosis), metabolske uligevægte (diabetes, nyre- og leverinsufficiéns), medikamentinduceret toksicitet (adriamicin, isoniazid, ni-10 trofurantoin), mekaniske belastninger (tryk, indeklem-ning, frakturer eller dislokationer af knogler), bestrålinger, genetiske faktorer og immunsystemsygdomme.
Uanset, hvad den aktuelle ætiologiske årsag til-sygdomsformen er, er det imidlertid altid muligt at på-15 vise en ændring af membranfluiditeten forårsaget af en ændring af cellelipiderne, cholesterol og gangliosider-ne.
Lipider spiller en væsentlig rolle ved afgrænsning af den tertiære og kvaternære proteinstruktur og 20 ved bevarelse af adenosintriphosphatåsestrukturens stabilitet. Faktisk forårsager deres fravær enzyminak-tivitet.
Det har nu overraskende vist sig, at anvendelsen af acetyl-L-carnitin og dets farmakologisk acceptable 25 salte er effektiv til terapeutisk behandling af perifere neuropathier.
Den foreliggende opfindelse angår derfor anvendelsen af acetyl-L-carnitin og dets farmakologisk acceptable salte til fremstilling af et lægemiddel til 30 terapeutisk behandling af perifere neutopathier. I praksis administreres fra ca. 1.000 til ca. 2.000 mg acetyl-L-carnitin eller en tilsvarende mængde af et farmakologisk acceptabelt salt deraf dagligt ad oral eller parenteral vej. I almindelighed fortsættes be-35 handlingen i ca. 30-60 dage.
I lyset af den terapeutiske anvendelse ifølge opfindelsen er det klart, at de mest egnede lægemidler 3
DK 164641 B
er på enhedsdosisform til oral eller parenteral indgift og i begge tilfælde omfatter fra ca. 500 til ca. 1.000 mg acetyl-L-carnitin eller en tilsvarende mængde af et farmakologisk acceptabelt salt deraf og en farmakolo-5 gisk acceptabel excipient derfor.
Eksempler på egnede midler i enhedsdosisform er f.eks. beskrevet i US patentskrift nr. 4.464.393.
Effektiviteten af acetyl-L-carnitiri ved behandling af perifere neuropathier er bekræftet både ved 1 o farmakologiske tests i en eksperimentel dyremodel og ved kliniske forsøg. Nogle af disse tests er belyst nedenfor.
FARMAKOLOGISKE TESTS
15 BEDØMMELSE AF FUNKTIONEL RESTITUTION EFTER OVERSKÆRING OG ØJEBLIKKELIG MIKROKIRURGISK REKONSTRUKTION AF IS-CHIASNERVEN I ROTTER.
20 Ved denne test anvendtes hanlige Wistarrotter der vejede 200-250 g. Efter generel bedøvelse (Nembutal, 4 mg/100 g e.p.) isoleredes ischiasnerven aseptisk og bilateralt ved låret. Nerven blev skåret over lige distalt for forgreningen til glutus maximus og øjeblik-25 keligt rekonstrueret ved hjælp af mikrokirurgisk, peri-perineural anastomosis. Efter det kirurgiske indgreb inddeltes rotterne tilfældigt i 4 grupper, og de injiceredes subcutant efter det følgende skema.
4
DK 164641 B
Forsøgsgruppe Antal rotter Medikament Dosis/dag I 5 Saltopløsning 0,2 ml II 5 L-carnitin 50 mg/kg 5 III 5 Acetyl-L-car— nitin 50 mg/kg IV 5 Gangliosider 50 mg/kg
Behandlingen begyndte på den første dag et minut 10 efter det kirurgiske indgreb og fortsattes i 8 dage.
Efter dette tidsrum bedømtes graden af funktionel restitution efter den følgende skala foreslået af Richardson et al, "Percussive injury to peripheral nerve in rats", J. Neurosurg. 51, 178-187 (1979), og Zalewsk 15 et al, "An evaluation of nerve repair with nerve allografts in normal and immunologically tolerant rats", J. Neurosurg. 52, 557-563 (1980): 0 Atrofi af den anteriore tibialmuskel (AT) og tå- 20 længdeextensor (TLE), slæben med fødderne.
1 Ingen atrofi af AT og TLE, slæben med fødderne.
2 Ingen atrofi af AT og TLE, ingen slæben med fødderne .
3 Ingen atrofi af AT og TLE, generhvervelse af fod- 25 rygfleksion.
4 Ingen atrofi af AT og TLE, spredning af tæer.
RESULTATER
Graden af funktionel restituering er gengivet i 30 den følgende tabel:
DK 164641 B
• 5
Forsøgsgruppe Klinisk klassificering I 2,2 ± 1,0 II 2,8 ± 1,1 III 3,3 ± 0,7 5 IV 1,1 ±'1,1
Den kliniske klassificering er signifikant højere i gruppe Ill-rotterne, behandlet med acétyl-L-carni-tin end for kontroldyrene behandlet med placebo (p ύ 10 0,05).
KLINISKE FORSØG
27 Patienter ramt af akut eller kronisk perifer neuropathi medtoges i forsøget. Af disse patienter hav-15 de 6 diabetisk polyneutopathi, 9 havde post-herpesneu-ropathi, 4 havde bestrålingsneuropathi, 5 havde deaffe-rentationsneuropathi (kausalgi, fantomlemmesyndrom) og 3 havde traumatisk neuropathi • 20 Patienternes objektive og subjektive og kliniske symptomer var tydeligt polymorfe, afhængende af den specifikke ætiologiske årsag til neuropathien. Smerte, forekomsten af hudområder med dysæstesi og svækkelse af den motoriske funktion forekom imidlertid ved alle 25 patienter, skønt med varierende grader af intensitet. Følgelig betragtedes symptomerne dysæstesi, svækkelse af motorisk funktion og smerte med henblik på bedømmelse af behandlingseffektiviteten.
Dysæstesizonerne (hyper, hypo og anæstesi) loka-30 liseredes, nummereredes, og deres overfladeareal mål tes. Deres totale overfladeareal blev taget som lig med 100 og angivet i tabel 1 ved symbolet +++ for hver patient.
Svækkelsen af den motoriske funktion bedømtes 35 klinisk, idet man på dette tidspunkt manglede enhver elektromyografisk bedømmelse, som ville have været op- 6
DK 164641 B
timal, og værdien opnået for hver patient blev taget som lig 100 og blev angivet i tabel 2 med +++.
Med hensyn til symptomerne dysæstesi og svækkelse af den motoriske funktion betragtedes hver patient 5 som en indre kontrol for sig selv, og følgelig blev det pathologiske niveau inden behandling i hvert tilfælde taget som lig med 100 (+++), skønt det faktiske niveau varierede fra patient til patient.
De målte værdier, som er vist i tabellerne, er 10 derfor den procentvise symptomformindskelse.
Smerte måltes derimod ved anvendelse af Keele-Dundee skalaen i kombination med den visuelle skala ifølge Scott-Huskisson.
Det skal imidlertid bemærkes, at data i forbin-15 delse med modulationen af smertesymptomerne er angivet for fuldstændigheds skyld, idet de opnåede resultater ikke udelukkende kan tilskrives acetyl-L-carnitinvirk-ningen, da nogle af patienterne i forvejen var behandlet med analgetica.
20 Observationer udførtes før behandlingen begyndte og efter 15, 30 og 45 dages terapi.
Alle patienterne fik administreret 1000-2000 mg/dag acetyl-L-carnitin som det eneste neurotrofiske medikament i perioder, der varierede fra 30 til 45 da- .
25 ge.
Af de behandlede patienter havde 13 ikke modtaget nogen tidligere behandling, mens 14 tidligere var blevet behandlet med citicolin og neuramid uden opnåelse af mærkbare gunstige virkninger.
30
RESULTATER
(1) DYSÆSTESI
Det vistes, at overfladearealet af dysæstesi- og 35 anæstesizoner formindskedes med en-trediedel i 13/27 patienter, formindskedes med to-trediedele i 11/27 pa- 7
DK 164641 B
tienter og var uændret i 3/27 patienter ved bedømmelse på den 15. dag.
Ved bedømmelse på 30.-dagen udviste 6/27 patienter en formindskelse på mindst en-trediedel, 14/27 5 udviste en formindskelse på mindst to-trediedele og 7/27 udviste fuldstændig symptomremission.
Ved undersøgelse på 45.-dagen observeredes det, at kun en patient var en ikke-responder, ' mens 26 patienter var respondere. Af disse udviste 12/26 patien-10 ter fuldstændig klinisk remission (se tabel 1).
8
DK 164641 B
TABEL 1 - SYMPTOM: DYSÆSTESI
00 15 ,_30 45 POST-HERPESNEUROPATHI +++ ++ ++ + 5 II II + + + ++ + " " +++ +++ ++ + II II + + + ++ + ^ *w «' " +++ ++ ++ ++ 10 " +++ + II II + + + + 11 ’ " +++ ++ + + II II +++ + + DIABETISK POLYNEUR0PATHI +++ ++ + + 15 „ „ +++ + + + I, II + + + + li “ + + + ++ + + K « + + + + + + II II +++ + 20 DEAFFERENTATIONSNEUROPATHI +++ ++ + 'i " +++ ++ + +
Il II +++ +++ ++ + 25 » " +++ ++ ++ + 1' " +++ +++ ++ + TRAUMATISK NEUROPATHI +++ + + II II + + + + 30 II II +++ + STRÅLENEUROPATHI +++ + il " +++ ++ + + 1' « + + + ++ + + II II + + + ++ + + 35 9
DK 164641 B
(2) SVÆKKELSE AF MOTORISK FUNKTION
Efter bedømmelse udført på 15.-dagen syntes graden af svækkelse af den motoriske funktion at være reduceret med en-trediedel i 12/27 patienter og med to-trediedele i 11/27 patienter. Endelig udviste 4/27 pa-5 tienter fuldstændig remission af svækkelse af motorisk funktion. Ved undersøgelse på 30.-dagen 'Udviste 3/27 patienter en formindskelse på mindst en-trediedel, 16/27 udviste en formindskelse på mindst to-trediedele og 8/27 udviste fuldstændig symptomremission.
10 Undersøgelsen udført på 45.-dagen viste, at kun en patient var en ikke-responder, mens 26 patienter var respondere. Af disse udviste 12/26 fuldstændig klinisk remission (se tabel 2).
10
DK 164641 B
TABEL 2 - SYMPTOM: SVÆKKELSE AF MOTORISK FUNKTION
00 15 30 45 5 POST-HERPESNEUROPATHI +++ + '+ 11 n + + + " » +++ ++ + + II II + + + II II +++ + + 10 II II +++ ++ + + II II + + + » " +++ ++ + + II II +++ + + 15 DIABETISK POLYNEUROPATHI +++ ++ + + " " +++ ++ + + I II + + + + " " +++ ++ + + 2 Q " " +++ + ' ' + + » " +++ + + + DEAFFERENTATIONSNEUROPATHI +++ ++ + « " +++ ++ ++ + 25 i' " +++ ++ ++ ++ il i* +++ + + + » " +++ ++ ++ + TRAUMATISK NEUROPATHI +++ + 30 " " +++ + " " +++ STRÅLENEUROPATHI +++ + II « + + + + + + 35 i· n +++ ++ + + II « + + + ++ + + 11
DK 164641 B
(3) SMERTE
Med hensyn til dette symptom, dvs. smerte, beklagede 13/27 patienter sig over smerte af intensitet 5 inden behandlingen begyndte, 7/27 klagede -over smerte 5 af intensitet 4, 3/27 af smerte af intensitet 3 og 4/27 af smerte af intensitet på mellem 2 og 1.
Femten dage efter behandlingens start faldt intensiteten af smertesymptomerne i alle patienter, og faktisk klagede ingen patient over smerte af intensitet 10 5, 2/27 patienter rapporterede smerte af intensitet 4, 9/27 patienter rapporterede smerte af intensitet 3 og så mange som 14/27 patienter rapporterede smerte af intensitet 1 til 2, mens 2/27 patienter ikke klagede over smerter overhovedet.
15 Tredive dage efter behandlingens start rapporte rede 12/27 patienter ingen smerte overhovedet, mens de resterende 15/27 klagede over smerter med intensitet l til 2.
45 dage efter behandlingens start' 'syntes reak-20 tionen at være stabiliseret, 15/27 patienter rapporterede ingen smerter, og 12/27 rapporterede smerte på mellem 1 og 2.
Den kronologiske udvikling af smertesymptomerne er vist i tabel 3.
25
TABEL 3 - SYMPTOM: SMERTE
00 15 30 45 5/4 20 02 00 00 30 3 03 09 00 00 2/1 04 14 15 12 0 00 02 12 15 35 Det kan konkluderes, at alle patienter opnåede fordel af behandlingen.
12
DK 164641 B
De første tegn på forbedringer påvistes i de subjektive symptomer: faktisk lettede smerten og fornemmelserne af myrekryb og af kulde på huden, hvorefter dysæstesi- og anæstesizonerne formindskedes.
5 I patienterne ramt af deafferentation lettedes den cutane anhydrering, som var tilstede i alle de behandlede patienter, bemærkelsesværdigt.
I patienterne, ramt af post-herpesneuropathi bemærkedes en forbedring af svækkelsen af den motoriske 10 funktion i behandlingens tidlige fase, mens de tidligere anvendte neurotrofe terapier ikke havde givet nogle succes fuld e resultater.
Patienterne ramt af traumatiske sygdomme, fik mere fordel af acetyl-L-carnitinadministrering end alle 15 andre patienter.
Faktisk forbedredes den motoriske aktivitet væsentligt, følsomheden mod nålestik og let bankning og evnen til at skelne mellem termisk og berøringsmæssige påvirkninger generhvervedes efter kun 15 dages behand-20 ling.
Også ’ patienter ramt af stråleneuropathi forbedredes væsentligt.
Det er ikke tilsigtet eller nødvendigt at være bundet af nogen teoretisk forklaring for at retfærdig-25 gøre den terapeutiske effektivitet af acetyl-L-carnitin ved perifere neuropathier, især ved post-traumatiske neuropatier. Det kan imidlertid postuleres, at acetyl-L-carnitin sandsynligvis yder en optagende virkning ("scavenger"-virkning) på de frie radikaler (peroxid, 30 hydroperoxid), der dannes under tilstande med irregulær eller utilstrækkelig perfusion eller under phlogistiske processer på grund af den formindskede aktivitet af cy-tochromoxidase, der kontrollerer den metabolske forskydning mellem den tetravalente og den bivalente anae-35 robe vej.
Acetyl-L-carnitin kan ved forøgelse af koncentrationerne af reduceret glutathion, en af de vigtigste
Claims (2)
1. Anvendelse af acetyl-L-carnitin og farmakologisk acceptable salte deraf til fremstilling af lægemidler til behandling af perifere neuropathier.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at lægemidlet er på enhedsdosisform til oral eller parenteral indgift og i begge tilfælde omfatter fra ca. 500 til ca. 1.000 mg acetyl-L-carnitin eller en tilsvarende mængde af et farmakologisk accep-20 tabelt salt deraf og en farmakologisk acceptabel excipient derfor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4835886 | 1986-08-04 | ||
| IT48358/86A IT1196564B (it) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | Impiego di acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico delle neuropatie periferiche |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK403587D0 DK403587D0 (da) | 1987-08-03 |
| DK403587A DK403587A (da) | 1988-02-05 |
| DK164641B true DK164641B (da) | 1992-07-27 |
| DK164641C DK164641C (da) | 1992-12-14 |
Family
ID=11266089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK403587A DK164641C (da) | 1986-08-04 | 1987-08-03 | Anvendelse af acetyl-l-carnitin og farmaologisk acceptable salte deraf til fremstilling af laegemidler til behandling af perifere neuropathier |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751242A (da) |
| EP (1) | EP0256999B1 (da) |
| JP (1) | JPH085786B2 (da) |
| AT (1) | ATE70439T1 (da) |
| CA (1) | CA1298197C (da) |
| DE (1) | DE3775301D1 (da) |
| DK (1) | DK164641C (da) |
| ES (1) | ES2039262T3 (da) |
| GR (1) | GR3003405T3 (da) |
| IT (1) | IT1196564B (da) |
| ZA (1) | ZA875643B (da) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| US5641764A (en) * | 1989-03-31 | 1997-06-24 | Peter Maccallum Institute | Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1244636B (it) * | 1991-01-04 | 1994-08-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso dell'acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico del coma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento. |
| IT1245699B (it) * | 1991-05-29 | 1994-10-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi |
| IT1263004B (it) * | 1992-10-08 | 1996-07-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti. |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| IT1291127B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica |
| IT1294227B1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-03-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l-carnitina e alcoli alifatici a lunga catena utile per la prevenzione |
| IT1298487B1 (it) * | 1997-12-19 | 2000-01-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
| JPH11298323A (ja) | 1998-04-16 | 1999-10-29 | Nec Yamagata Ltd | 高速ロックアップｐｌｌ回路 |
| US20030199535A1 (en) * | 1998-07-30 | 2003-10-23 | Claudio Cavazza | Method for preventing and/or treating peripheral neuropathies induced by the administration of an anticancer agent |
| ES2235499T3 (es) * | 1998-07-30 | 2005-07-01 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Uso de derivados de propionil l-carnitina y de acetil l-carnitina en la preparacion de medicamentos con actividad anticancerigena. |
| IT1306178B1 (it) * | 1999-07-27 | 2001-05-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della l-carnitina e dei suoi alcanoil derivati per la preparazionedi un medicamento utile nel trattamento del paziente affetto da |
| US6562869B1 (en) * | 1999-09-23 | 2003-05-13 | Juvenon, Inc. | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
| WO2001021208A1 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Juvenon Corporation | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
| ITRM20010294A1 (it) * | 2001-05-29 | 2002-11-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della acetil l-carnetina in associazione con la biotina per il trattamento di pazienti affetti da diabete mellito di tipo ii insulino re |
| ITRM20010293A1 (it) * | 2001-05-29 | 2002-11-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della acetil-l-carnetina per la preparazione di un medicamento per la prevenzione del dolore. |
| US8173618B2 (en) * | 2003-07-25 | 2012-05-08 | University Of Massachusetts | Formulations for reducing neuronal degeneration |
| ITRM20040327A1 (it) * | 2004-07-01 | 2004-10-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della acetil l-carnitina per la preparazione di un medicamento per il trattamento del dolore neuropatico in pazienti diabetici. |
| EP1874288B1 (en) * | 2005-04-26 | 2013-07-17 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Acetyl l-carnitine for preventing painful peripheral diabetic neuropathy |
| US8569366B2 (en) * | 2005-04-26 | 2013-10-29 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Acetyl L-carnitine for prevention of painful peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes |
| US20080161604A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy |
| JP2006347935A (ja) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Masanori Ogata | 炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬 |
| US8597640B2 (en) * | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| MX2012014127A (es) | 2010-06-16 | 2013-06-28 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acetil-carnitina para uso en un metodo para incrementar neurogenesis en tejido nervioso. |
| DK3277273T3 (da) * | 2015-03-31 | 2020-04-14 | Kolinpharma S P A | Sammensætning til behandling af neuropatier og/eller neuropatisk smerte |
| US10036011B2 (en) * | 2016-02-11 | 2018-07-31 | Qiagen Waltham, Inc. | Scavenger compounds for improved sequencing-by-synthesis |
| KR20230011999A (ko) | 2020-05-15 | 2023-01-25 | 알파시그마 에스.피.에이. | 메틸폴레이트를 포함하는 조성물 |
| IT202200022437A1 (it) | 2022-11-02 | 2024-05-02 | Chiesi Italia S P A | Composizione farmaceutica comprendente l-acetilcarnitina e beta-cariofillene |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
-
1986
- 1986-08-04 IT IT48358/86A patent/IT1196564B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1987
- 1987-07-27 US US07/078,152 patent/US4751242A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 ZA ZA875643A patent/ZA875643B/xx unknown
- 1987-07-31 EP EP87830298A patent/EP0256999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 AT AT87830298T patent/ATE70439T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 ES ES198787830298T patent/ES2039262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 DE DE8787830298T patent/DE3775301D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 CA CA000543534A patent/CA1298197C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 JP JP62194285A patent/JPH085786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 DK DK403587A patent/DK164641C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-19 GR GR91401991T patent/GR3003405T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK403587A (da) | 1988-02-05 |
| EP0256999A2 (en) | 1988-02-24 |
| CA1298197C (en) | 1992-03-31 |
| ES2039262T3 (es) | 1993-09-16 |
| EP0256999A3 (en) | 1989-05-31 |
| GR3003405T3 (en) | 1993-02-17 |
| ZA875643B (en) | 1988-11-30 |
| US4751242A (en) | 1988-06-14 |
| IT1196564B (it) | 1988-11-16 |
| JPS6344522A (ja) | 1988-02-25 |
| EP0256999B1 (en) | 1991-12-18 |
| ATE70439T1 (de) | 1992-01-15 |
| JPH085786B2 (ja) | 1996-01-24 |
| IT8648358A0 (it) | 1986-08-04 |
| DK164641C (da) | 1992-12-14 |
| DE3775301D1 (de) | 1992-01-30 |
| DK403587D0 (da) | 1987-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164641B (da) | Anvendelse af acetyl-l-carnitin og farmaologisk acceptable salte deraf til fremstilling af laegemidler til behandling af perifere neuropathier | |
| Mellick et al. | Reflex sympathetic dystrophy treated with gabapentin | |
| Singh et al. | Hypotensive infarction of the spinal cord | |
| Goold | Postoperative spasticity and shivering: a review with personal observations of 500 patients | |
| Witzke et al. | Diabetic neuropathy in older adults | |
| JP2001510800A (ja) | 注意欠損／活動亢進症の治療のためのアルカノイルカルニチン誘導体の使用 | |
| Beidleman et al. | Charcot joints and infectious-vascular lesions of bones in diabetes mellitus | |
| LEE et al. | Treatment of parkinsonism with levodopa: follow-up after 2 years of treatment | |
| RU2169593C2 (ru) | Способ лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета | |
| Shapiro et al. | NEUROLOGICAL COMPLICATIONS FOLLOWING THE USE OF EFOCAINE: REPORT OF THREE CASES | |
| Young et al. | Rest cramps in the elderly | |
| CN102145010A (zh) | 钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途 | |
| AU742013B2 (en) | Composition comprising ketanserin and L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine for the treatment of CRPS | |
| Perlow | Prostigmine in the treatment of peripheral circulatory disturbances | |
| Needles | Vitamin B1 Therapy in Diabetic Neuritis | |
| Selby | Treatment of parkinsonism | |
| FLEISCHER et al. | Effects of levemopamil on neurologic and histologic outcome after cardiac arrest in cats | |
| Lippman et al. | NEUROGENIC ARTHROPATHY ASSOCIATED WITH DIABETES MELLITUS: Review of the Literature and Report of One Case in a Juvenile Diabetic | |
| Lear et al. | Comparative studies of tranquilizers used in anesthesia | |
| Ellis et al. | Current status of therapy in coronary artery disease | |
| Lynch et al. | Acute polyneuropathy complicating chronic renal failure | |
| SU1722504A1 (ru) | Способ лечени атеросклероза коронарных сосудов | |
| Petrick et al. | Interaction between warfarin and ethacrynic acid | |
| JPH09286722A (ja) | 間歇性跛行改善薬 | |
| SU1718948A1 (ru) | Способ лечени вирусного гепатита |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |