CN102145010A

CN102145010A - 钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途

Info

Publication number: CN102145010A
Application number: CN2010106056197A
Authority: CN
Inventors: 李超群
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2011-08-10

Abstract

本发明涉及钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途，其中钾和镁为其药学上可接受的盐的形式。本发明的方案可有效预防或治疗痛风急性发作，并且毒副作用小，因此为预防或治疗痛风提供了一种新的选择。

Description

钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及痛风特别是痛风急性发作的预防和治疗。

背景技术

痛风是一种由尿酸单钠结晶沉积于外周关节特别是远端关节引发的关节炎症性病变。该病的临床特点是高尿酸血症及由此引起的痛风急性关节炎反复发作，可表现为关节剧烈疼痛、红肿、痛风石沉积。病变亦可累及肾脏，尿酸盐从肾脏排出过多时，可引起泌尿系结石，而泌尿系结石进一步发展可导致肾功能不全。

痛风的病因和发病机制尚不完全清楚。一般认为，痛风是长期嘌呤代谢障碍，血尿酸增高引起的。在人类和某些灵长类动物中，尿酸是嘌呤代谢的最终产物。

痛风分原发性和继发性两种。继发性痛风发病与一些药物的应用有关。用免疫抑制剂环孢霉素的器官移植病人常出现明显的尿酸血症，迅速发生痛风结节和难以处理的痛风。利尿剂的使用与痛风的发病相关，噻嗪类利尿剂可引起明显的尿酸血症。

原发性痛风通常分为4期：(1)无症状期时间较长，仅血尿酸增高，约1/3病人以后有关节症状。(2)急性关节炎期，多在夜间突然发病，受累关节剧痛，首发关节常累及拇趾关节，其次为踝、膝等。关节红、肿、热和压痛，全身无力、发热、头痛等，可持续3～11天。(3)间歇期为数月或数年，随病情反复发作间期变短、病期延长、病变关节增多，渐转成慢性关节炎。(4)慢性关节炎期由急性发病至转为慢性关节炎期平均11年左右，关节出现僵硬畸形、运动受限，30％左右病人可见痛风石和发生肾脏合并症以及输尿管结石等。晚期有高血压、肾脑动脉硬化、心脏梗塞。

急性发作期的药物治疗主要是抗炎镇痛，常用药物主要有非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素和其他镇痛药。非甾体抗炎药常用药物有吲哚美辛(消炎痛)、甲氧萘丙酸(萘普生)、双氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬和舒林酸。非甾体抗炎药主要不良反应为消化道反应，如恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。秋水仙碱是治疗痛风急性发作的有效药物。呕吐、腹泻、痉挛性腹痛是常见的不良反应。其它不良反应有骨髓抑制、肝损伤、肾衰竭、低血压和癫痫发作。亦有死亡病例的报道。常限于口服治疗。治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相关。

镁和钾是人体必需的元素，在体内常以螯合物形式存在。镁离子对包括神经肌肉功能和心血管状况维持等在内的生理过程至关重要。镁缺乏与一些心血管疾病的发病机理相关。钾可以预防和治疗高血压，大量摄入还有其它好处，如降低中风的危险性，预防肾血管性、肾小球性和肾小管性损害。

虽然有报道镁或钾作为营养补剂或作为药物用于一些疾病例如心血管疾病的辅助治疗，但没有发现钾和/或镁可作为治疗或预防痛风的有效药物。

发明内容

本发明一个方面提供钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途，其中钾和镁为其药学上可接受的盐的形式。

用于本发明中的钾和镁的药学上可接受的盐可包括无机酸盐、有机酸盐、和酸性或碱性氨基酸盐。无机酸盐选自但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和碳酸盐，有机酸盐选自但不限于乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

用于本发明中的钾和镁的药学上可接受的盐还可以为氨基酸配合物的形式，其中的氨基酸可选自天然存在的20种氨基酸之一，例如门冬氨酸或谷氨酸，或其组合，也可以是非天然氨基酸。

在本发明上下文中，预防或治疗痛风包括但不限于缓解或消除痛风发作前驱期的症状、预防痛风急性发作、治疗痛风(例如治疗痛风急性发作，包括辅助治疗痛风急性发作)。

本发明另一个方面还涉及门冬氨酸钾镁在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途，其中预防或治疗痛风包括但不限于缓解或消除痛风发作前驱期的症状、预防痛风急性发作、治疗痛风(例如治疗痛风急性发作，包括辅助治疗痛风急性发作)，门冬氨酸钾镁可以处于任何合适的剂型中，例如注射剂型或口服剂型。

本发明另一方面还涉及一种预防或治疗痛风的方法，包括给予有需要的个体预防或治疗有效量的钾和镁的组合，其中钾和镁为其药学上可接受的盐的形式，例如门冬氨酸钾镁。

具体实施方式

本发明基于发明人的一个出乎意料的发现，即钾和镁能够有效地预防或治疗痛风，特别是缓解或消除痛风发作前驱期的症状并防止痛风的急性发作。痛风第一次发作往往较为突然，以后发作时70％的患者有前驱症状，包括局部不适感、下肢静脉曲张、头痛、失眠、易怒、疲劳、腹胀、嗳气、便秘或腹泻、肾绞痛发作等。本发明中的“痛风发作前驱期”即指痛风急性发作前患者出现前驱症状的一段时期。

痛风属于人体内嘌呤代谢障碍引起的综合征，各种原因包括饮食、遗传倾向性、使用利尿剂等药物导致的嘌呤代谢异常，使血中的尿酸含量增高形成尿酸单钠并最终沉积到某些组织中，引起组织或脏器的损害。目前用于治疗或预防痛风的药物包括非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等，副作用都比较大。非甾体抗炎药通常是用于治疗痛风的一线药物，但在某些患有胃肠道出血、肾衰竭或心力衰竭的病人中则不推荐使用。秋水仙碱也可预防和治疗痛风的急性发作，但其对胃肠道的破坏作用限制了该药在临床上的应用。

本发明的方案为预防或治疗痛风提供了一种新的选择。由于本发明所采用的物质即钾和镁本身就是一种天然存在于人体中的矿物质，而且其能够预防或治疗痛风的有效量在钾镁制剂通常临床应用的剂量范围内，因此给药后预期不会产生显著程度的毒副作用，在同时使用其他治疗方案的情况下预期也不会与其他药物发生显著程度的不良反应。

本文中所用的术语“盐”没有特别限定，只要它是药学上可接受的。其实例包括无机酸盐、有机酸盐、和酸性或碱性氨基酸盐。有机酸分子中含有羧基基团并且呈酸性，氨基酸分子中含有酸性的羧基和碱性的氨基，因此可能呈酸性也可能呈碱性。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐。有机酸盐包括但不限于乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。在一种优选实施方式中，钾的药学上可接受的盐可选自但不限于氯化钾、硫酸钾、碳酸钾、葡萄糖酸钾、磷酸钾、或其组合，镁的药学上可接受的盐可选自但不限于碳酸镁、硫酸镁、氯化镁、葡萄糖酸镁、磷酸镁、或其组合。

用于本发明中的钾和镁的药学上可接受的盐还可以为氨基酸盐即氨基酸配合物的形式，其中的氨基酸可选自天然存在的20种氨基酸之一或其组合，也可以是非天然的氨基酸。例如，酸性氨基酸盐包括但不限于天冬氨酸盐和谷氨酸盐，碱性氨基酸盐包括但不限于精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐。

在本发明上下文中，预防或治疗痛风包括但不限于缓解或消除痛风发作前驱期的症状、预防痛风急性发作或治疗痛风。本发明对缓解或消除痛风发作前驱期的症状及预防痛风急性发作尤其有用。

本发明还涉及门冬氨酸钾镁在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途。门冬氨酸钾镁由门冬氨酸钾和门冬氨酸镁组成，是门冬氨酸与钾和镁形成的配合物，例如一种可购得的门冬氨酸钾镁制剂，商品名为潘南金，每片含无水门冬氨酸钾和门冬氨酸镁分别为0.158克和0.140克。门冬氨酸又称天冬氨酸(Asp)，分子式为HOOC-CH(NH₂)-CH₂-COOH。门冬氨酸分子中含两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，其L构型是天然存在的氨基酸之一，广泛存在于所有蛋白质中。天冬氨酸对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离子易于进入胞浆和线粒体内。目前已知门冬氨酸钾镁主要用于心血管系统疾病的辅助治疗、消化系统疾病的辅助治疗、各种肝病的辅助治疗、呼吸系统疾病的辅助治疗、神经系统疾病的辅助治疗、代谢性疾病包括低钾、低镁血症、糖尿病及外科手术病人代谢紊乱等的辅助治疗。还已知门冬氨酸钾镁毒性很小，用2g/kg/日饲喂小鼠，6个月无任何毒性反应，以成人剂量400倍饲喂小鼠亦无死亡。

本发明中使用的钾和镁可以处于同一制剂中，也可处于分开的制剂中。例如，给予门冬氨酸钾和门冬氨酸镁时，可以给予单独的门冬氨酸钾制剂和单独的门冬氨酸镁制剂，也可给予既包括钾又包括镁的门冬氨酸钾镁制剂。钾和镁的摩尔比可以在宽范围内选择，例如0.01～100∶1，优选0.1～10∶1，更优选1∶1-8∶1。

本发明的钾和镁的组合例如门冬氨酸钾镁以能够预防或治疗痛风的有效量给予有需要的个体，例如人或其他灵长类动物。本文所用术语“有效量”指钾和镁的组合例如门冬氨酸钾镁的数量或剂量，当以单剂或多剂给予有需要的个体时，该数量或剂量为个体提供所需的效果，包括但不限于缓解或消除痛风发作前驱期的症状、预防和治疗痛风急性发作。作为本领域技术人员，诊断医师不难根据以下因素来确定有效量：动物物种；体重、年龄和总体健康状况；疾病程度和严重性；个体的反应；给药方式；给药制剂的生物利用度；剂量方案；以及同时采用的任何其他治疗。一般而言，钾和镁的组合例如门冬氨酸钾镁的成人给药剂量约在200～3000毫克/天。

本发明的钾和镁可与药学上可接受的载体制备成组合物。药物组合物的例子及其制备方法是本领域公知的。参见例如，REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等主编，第19版，Mack Publishing(1995))。本发明实施方式中的钾和镁例如门冬氨酸钾镁及包含它们的药物组合物可以处于任何合适的剂型中，例如，用于注射的剂型，诸如皮下注射液，也包括用于静脉滴注的剂型；用于口服的剂型，例如片剂。例如，本发明药物组合物的给药路径包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、锭剂、糖浆剂或类似制剂的口服给药和注射制剂、气雾剂、栓剂、贴片剂、粘性贴皮剂、洗剂、搽剂、膏剂、滴眼剂或类似制剂的肠胃外给药。通过已知方法使用药用辅料，诸如润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂等等制备这些药物制剂。

当用于本发明的方法和用途时，本发明的钾镁制剂或药物组合物可单独给药或与用于治疗痛风的其他治疗剂联合给药。当本发明的钾镁制剂或药物组合物用作联合给药的一部分时，本发明的钾镁制剂或药物组合物可独立给药或作为配方制剂的一部分给药。

提供以下实施例用于阐释本发明但不意于以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1

患者，汪某，男，38岁。痛风病史4年。肝功能异常2月。右侧第一跖趾关节不适1天。患者2月前体验发现肝功能异常，ALT 112U/L，AST134U/L，其余肝功能试验均正常。肝炎病毒血清学检查(HBVm，HAV-IgM，HCV-Ab，HEV-IgM，IgG及HDV-Ab)均为阴性。无明显乏力及恶心、呕吐等。B超提示脂肪肝。医院以“脂肪肝”治疗，用“垂盆草”、“甘草甜素片”等治疗，肝功能未能复常，ALT 67U/L，AST 78U/L。1天前右侧跖趾关节不适，右侧跖趾关节无红肿及剧烈疼痛。无发热，无咳嗽、咽痛、流清涕等。血清尿酸495μmol/L(正常参考范围150～420μmol/L)。患者一般状况良好，精神、体力、睡眠均可，大、小便无异常。“痛风”病史4年，反复发作，每年发作约2次。痛风发作前有明显患病关节不适等前驱期症状。否认风湿热及类风湿性关节炎等结缔组织疾病。用“秋水仙碱”，“消炎痛”常在1至2周后症状缓解。无外伤及手术史。查体：T36.8℃，R18次/分，P68次/分，BP120/80mmHg。体态偏胖。颈软。心肺(-)。腹软。肝脾肋下未及。肝区叩痛(-)。双下肢无水肿。右侧第一跖趾关节处可触及0.3cm×0.5cm大小结节，稍有触痛。诊断：脂肪肝，痛风(前驱期)。用“门冬氨酸钾镁口服液”，每次10毫升(含无水L-门冬氨酸钾0.451克，无水门冬氨酸镁0.4036克)，每天2次。密切观察跖趾关节不适。1天后右侧跖趾关节不适消失。2周后复查肝功能，ALT 45U/L，AST 53U/L。血清尿酸524μmol/L。停用“门冬氨酸钾镁口服液”。4周后ALT 38U/L，AST 36U/L。4月后再次出现右侧第一跖趾关节不适，血清尿酸497μmol/L，自行服用“门冬氨酸钾镁口服液”。2天后右侧跖趾关节不适消失。2周后复查血清尿酸523μmol/L。其后1年未出现痛风前驱期症状及痛风急性发作。

实施例2

患者，李某，男，45岁。痛风病史8年。反复发作，每年发作约3次。痛风发作时，出现右侧第二跖趾关节红肿、剧烈疼痛。影响行走。发作前，有明显患病关节处不适等前驱期症状。用“秋水仙碱”，“别嘌呤醇”后症状可缓解。否认风湿热及类风湿性关节炎等结缔组织疾病。否认高血压病病史。否认外伤及手术史。否认遗体病及传染病家族史。1天前无明显诱因下出现右侧第二跖趾关节不适。无右侧跖趾关节红肿及疼痛。血清尿酸479μmol/L(正常参考范围150～420μmol/L)。诊断：痛风(前驱期)。服用“门冬氨酸钾镁片(潘南金)”，每次1片(含无水门冬氨酸钾0.140克，无水门冬氨酸镁0.158克)，每天3次。1天后右侧跖趾关节不适症状消失。10天后停用“门冬氨酸钾镁片”。2周后复查血清尿酸512μmol/L。4周后血清尿酸502μmol/L。4月后再次出现右侧第二跖趾关节不适症状，服用“门冬氨酸钾镁片”，每次1片，每天3次。1天后症状消失，5天后停用。其后6月一直未出现痛风急性发作及前驱症状。

实施例3

患者，张某，男，50岁。有痛风病史10年。痛风反复发作，每年发作约2次，发作前有痛风前驱症状。1天前出现左侧第一跖趾关节不适，诊断为痛风前驱症状。血清尿酸502μmol/L(正常参考范围150～420μmol/L)。患者忧虑，担心痛风急性发作，服用“门冬氨酸钾镁片(潘南金)”。2天后，左侧跖趾关节不适消失，用“门冬氨酸钾镁片”1周后停用。其后未出现痛风发作。2周后血清尿酸520μmol/L。2月后再次出现左侧第一跖趾关节不适，用“门冬氨酸钾镁”1天后症状消失，持续用“门冬氨酸钾镁”2周。其后8月一直未出现痛风发作及前驱症状。

实施例4

患者，王某，男，56岁。痛风病史6年，每年发作1次，反复发作。发作时右侧第一跖趾关节红肿，剧烈疼痛，影响行走。患者急性发作前常伴右侧第一跖趾关节不适等明显痛风前驱症状。急性发作时，用“消炎痛”、“秋水仙碱”后3～5后症状可缓解。1天前出现痛风前驱症状，自觉右侧第一跖趾关节不适。服用门冬氨酸钾镁片后第二天，右侧第一跖趾关节不适消失，未出现痛风发作症状。2月后再次出现右侧第一跖趾关节不适的痛风前驱症状。用门冬氨酸钾镁1天后右侧第一跖趾关节不适症状消失，自觉良好，右侧第一跖趾关节不适活动自如。其后9月一直未出现痛风发作及前驱症状。

实施例5

患者，王某，男，72岁。痛风病史36年，每年发作1～2次，发作时左侧拇指关节反复红肿、剧烈疼痛。常服用“别嘌呤醇”、“秋水仙碱”等。症状不能缓解时曾静脉用“地塞米松”等激素治疗。近2年来左拇指关节因痛风结节因出现活动受限。2天前无明显诱因下再次出现左侧拇指关节红肿、剧烈疼痛。查体：T36.7℃，R16次/分，P78次/分，BP130/80mmHg。心肺(-)。腹软，无压痛，反跳痛。左侧拇指关节红肿，触痛明显。血清尿酸482μmol/L(正常参考范围150～420μmol/L)。诊断为“痛风急性发作”。给予“秋水仙碱”口服，出现恶心、呕吐等消化道反应，停用秋水仙碱。服用“门冬氨酸钾镁口服液”，每次10毫升(含无水L-门冬氨酸钾0.451克，无水门冬氨酸镁0.4036克)，每天3次。第2天左侧拇指关节疼痛明显减轻，3天后疼痛完全消失，且左拇指关节可活动。继续服用门冬氨酸钾镁。7天后复查血清尿酸516μmol/L。15天后停用门冬氨酸钾镁。其后5月未出现痛风发作。

实施例6

患者，谭某，男，48岁。痛风病史8年，每年发作约2次，主要发作诱因为啤酒和海鲜。常用“秋水仙碱”和“别嘌呤醇”等。有高血压病病史4年。用“硝苯吡啶”等降压药，血压维持在正常水平。否认类风湿性关节炎等结缔组织疾病病史。否认外伤及手术史。1天前出现右侧第一跖趾关节红肿，剧烈疼痛。在医院就诊，查体：T36.9℃，R17次/分，P72次/分，BP130/80mmHg。心肺(-)。腹软，无压痛，反跳痛。右侧第一跖趾关节红肿，触痛明显。血清尿酸482μmol/L(正常参考范围150～420μmol/L)。诊断为“痛风发作”。医嘱用“秋水仙碱”口服。因秋水仙碱副作用，患者拒绝医嘱，根据其他病友(实施例1，汪某；实施例5，王某)的治疗经验，自行服用门冬氨酸钾镁。1天后症状缓解。2周后复查血清尿酸525μmol/L。停用门冬氨酸钾镁。2月后出现右侧第一跖趾关节不适，考虑为痛风前驱症状，自行服用门冬氨酸钾镁。3天后右侧第一跖趾关节不适症状消失。复查血清尿酸506μmol/L。其后4月未出现痛风发作和跖趾关节不适等痛风前驱期症状。

实施例7

患者，佟某，男，55岁。高血压病病史10年，痛风病史7年。7年前，出现痛风急性发作。其后反复，每年发作2次。发作时左侧第一跖趾关节红肿，剧烈疼痛，影响行走。患者急性发作前常伴左侧第一跖趾关节不适等明显痛风前驱症状。1年前，患者开始自行间断性服用小量门冬氨酸钾镁，1年中一直未出现痛风急性发作及左侧第一跖趾关节不适等明显痛风前驱症状。

本发明上述实施方式的描述仅出于阐释和说明的目的，并非以任何方式限制本发明。很明显，本领域技术人员根据本发明上下文的教导可进行很多改动和变化。这些改动和变化均落在权利要求所限定的本发明精神和范围内。

Claims

1.钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途，其中钾和镁为其药学上可接受的盐的形式。

2.权利要求1的用途，其中所述钾和镁的药学上可接受的盐选自无机酸盐、有机酸盐、和酸性或碱性氨基酸盐。

3.权利要求2的用途，其中无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和碳酸盐，有机酸盐选自乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

4.权利要求2的用途，其中所述氨基酸选自天然存在的20种氨基酸之一、非天然氨基酸或其组合。

5.权利要求4的用途，其中所述氨基酸选自门冬氨酸和谷氨酸。

6.以上权利要求任一项的用途，其中所述的预防或治疗痛风包括缓解或消除痛风发作前驱期的症状、预防痛风急性发作、或治疗痛风。

7.以上权利要求任一项的用途，其中钾和镁的组合中钾和镁的摩尔比为0.01～100∶1。

8.门冬氨酸钾镁在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途。

9.权利要求8的用途，其中所述的预防或治疗痛风包括缓解或消除痛风发作前驱期的症状、预防痛风急性发作、或治疗痛风。

10.权利要求8或9的用途，其中所述门冬氨酸钾镁中门冬氨酸钾和门冬氨酸镁的摩尔比为0.01～100∶1。