DK164482B - Middel i form af folier til transdermal applikation af stoffer, der er virksomme som laegemidler, samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 164482B

Den foreliggende opfindelse angår det i kravene omhandlede.

Det er kendt, at biotilgængeligheden af oralt eller intravenøst applicerede stoffer, der er virksomme som lægemidler, of-5 te er utilfredsstillende. I de seneste år har man derfor forsøgt at forbedre biotilgængeligheden af de som lægemiddel virksomme stoffer ved, at man applicerede dem transderma 11. Således beskrives f.eks. i tysk offen11 iggøre1 sesskrift 31 31 610 et middel til transdermal applikation af glycerol-10 trin i trat. Dette middel er dog i kke egnet til trandermal application af faste lægemidler med ringe vandopløselighed, da diffusionshastigheden af disse virksomme stoffer er for ringe i et sådant middel .

15 I modsætning hertil er midlet ifølge den foreliggende opfindelse fortrinligt egnet til transdermal applikation også af faste stoffer, der er virksomme som lægemiddel og har ringe vandopløselighed.

20 Fra de danske fremlæggelsesskrifter nr. 136.399 og nr. 143.384 kendes lægemiddelformer, hvis frigivelseshastighed for det virksomme stof er forud givet, idet frigivelseshastigheden beror på det virksomme stofs opløsningshastighed samt arten af den som bærermateriale for det virksomme stof benyttede s i 1 i -2 5 cone 1 as tomer. Omtale af, hvorledes det virksomme stofs frigø relseshastighed kan forøges, findes imidlertid ikke i de nævnte fremlæggelsesskrifter. Dette bevirker, at de tidligere kendte midler i reglen kun muliggør en tilstrækkelig frigørelseshastighed af det virksomme stof, når midlerne implanteres 30 eller appliceres intrauterint. Som middel til transdermal application af virksomme stoffer er de fra nævnte fremlæggelsesskrifter kendte lægemiddelformer i reglen uegnede.

Den foreliggende opfindelse angår en videreudvikling af de læ-35 gemiddelformer, der er beskrevet i de danske fremlæggelses-skrifter nr. 136.399 og nr. 143.384.

DK 164482 B

2 I forhold til de derfra kendte lægemiddel former gør midlerne ifølge opfindelsen det muligt at ændre det virksomme stofs frigørelseshastighed inden for vide grænser for derved at opnå en terapeutisk optimal udstrømning af virksomt stof. Dette mu-5 liggøres for det første ved hjælp af valget af elastomeren med anderledes netbuelængde, men for det andet også ved, at det virksomme stof i midlet ifølge opfindelsen er opløst i en ikke-flydedygtig gel.

10 Som stoffer, der er virksomme som lægemiddel, der er opløst i gelen, kan f.eks. anvendes analgetisk-antirheumatisk virksomme stoffer med ulcerogene bivirkninger, antibiotika, ergot-forbindelser, en β-receptorbiokker, en prostaglandin, en pro-stacyklin, et hjertevirksomt glycosid, et farmakologisk virk-15 somt peptid eller især steroidhormoner.

Egnede analgetika-antirheumatika er f.eks. phenylbutazon, oxyphenylbutazon, indomethacin, naproxen, ibuprofen, osv.

20 Egnede antibiotika er blandt andet penicillinerne, tetracy-kliner eller streptomyciner.

Egnede β-receptorblokkere er f.eks. pindolol, mepindolol eller propranolol.

25

Egnede prostaglandiner eller prostacykliner er f.eks. ilo-prost eller nileprost.

Egnede hjertevirksomme glycosider er f.eks. digitalisglyco-30 siderne eller strophanthosiderne.

Egnede farmakologisk virksomme peptider er blandt andet de gonadotropinvirksomme peptider, såsom LHRH.

35 Egnede steroidhormoner er især de østrogent, gestagent, andro-gent eller anabolt virksomme seksualhormoner, såsom østrogen, østradiol og deres estere, såsom valeratet, benzoatet

DK 164482B

3 eller undecylatet, ethinyløstradiol, osv., gestagener, såsom norethisteronacetat, levonorgestrel, chlormadinonacetat, cypro-teronacetat, desogestrel eller gestoden, androgener, såsom testosteron og dets estere (propionat, undecylat, osv.) og 5 anabolika, såsom methandrostenolon, nandrolon og deres estere.

Mængden af det i midlet indeholdte stof, der er virksomt som lægemiddel, afhænger naturligvis af dettes virkning og dets resorberbarhed og må i det enkelte tilfælde konstateres på 10 sædvanlig måde.

Godt vandopløselige stoffer, der er virksomme som lægemidler, kan man opløses i geler, der består af vand og et fortykkelsesmiddel. Da midlet ifølge opfindelsen fortrinsvis 15 er bestemt til transdermal applikation af i vand tungtopløse-lige stoffer, der er virksomme som lægemiddel, består den til opløsning af det virksomme stof anvendte gel fortrinsvis af et fortykkelsesmiddel, et fysiologisk uskadeligt højtko-gende organisk opløsningsmiddel og eventuelt vand.

20

Det eventuelt vandholdige opløsningsmiddel må være tilstrækkeligt lipofilt til at opløse det virksomme stof, men på den anden side også tilstrækkelig hydrofilt til at muliggøre den ønskede transport af virksomt stof. Egnede opløsningsmidler 25 er f.eks. dimethylformamid eller fortrinsvis polyvalente alkoholer eller polyvalente ethere. Som polyvalente alkoholer eller polyvalente ethere skal f.eks. nævnes:

Ethylenglycol, propylenglycol, glycerin, ethylenglycolmono-30 methylether, ethylenglycoldimethylether, dimethylisosorbid (= 3,6-dimethoxy-furo[3,2-b]-furan), diethylenglycol og dens ethere ("Rompp"*), 814, 815) eller polyethylenglycoler med en molekylvagt på indtil 600 ("Rompp"*), 2750, 2751). Hydro-filiteten af opløsningsmidlet kan forhøjes ved tilsætning 35 af vand. På den anden side kan lipofiliteten af opløsningsmidlet forhøjes ved tilsætning af upolære olier som f.eks. de under navnet "Cetiol" ® kendte estere af langkædede fedtsyrer ("Rompp"*) 539).

DK 164482 B

4

Midlet ifølge opfindelsen kan naturligvis kun indeholde vandfrie opløsningsmidler, når det til geldannelsen nødvendige fortykkelsesmiddel er kvsldbart i disse, som f.eks. carboxy-methylcellulose i dimethylisosorbit. Ellers må der til opløs-5 ningsmidlet sattes så meget vand, at en kvældning af fortykkelsesmidlet er muligt.

Som fortykkelsesmiddel ("Rompp"*) 3792) anvendes de i galenik-ken til geldannelse sædvanligt benyttede kvældemidler. Som 10 fortykkelsesmiddel skal f.eks. nævnes naturlige organiske fortykkelsesmidler, såsom agar-agar, gelatine, gummi arabicum, pectiner, osv., omdannede organiske naturstoffer, såsom carb-oxymethylcellulose eller celluloseethere eller fuldsyntetiske organiske fortykkelsesmidler, såsom polyacrylforbindelser, 15 vinylpolymere eller polyethere. Særligt foretrukne fortykkelsesmidler er f.eks. "Carbopol" ® eller carboxymethylcellu-lose.

Fortykkelsesmidlerne doseres således, at den opståede gel 20 ikke mere er flydedygtig.

*) Dr. Otto-Albrecht Neumuller: Ropps Chemie Lexikon, 7. oplag, 1972, Franckh'sche Verlagshandlung Stuttgart, Vesttyskland.

25 Medens gelen indeholdende det som lægemiddel virksomme stof danner den indre fase i midlet ifølge opfindelsen, består midlets ydre fase af en tværbundet siliconeelastomer. Som siliconeelastomer anvendes fortrinsvis et additionstværbundet RTV-system, hvilket dog ikke udelukker, at også konden-30 sationstværbundne RTV-systemer kan anvendes. Foretrukket er tokomponentsystemer (Ullmanns Encyklopedie der technischen Chemie, 4. oplag, bind 21 (1982), stikord "Silicone", side 511 ff). Sådanne tokomponentsystemer består f.eks. af: 35 1-10 vægt% polydimethylhydrogensiloxan med en gennemsnits molekylvægt på 300-2000, 1-10 vægt% 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-cyklo-tetrasiloxan

DK 164482 B

5 10-100 ppm platinkatalysator og i vinylenden standset polydimethylsiloxan med en gennemsnitsmolekylvægt på 3000-20.000.

5

Det er sædvanligt at danne to komponenter, hvoraf den første indeholder polydimethylhydrogensiloxanen og en del af den i vinylenden standsede polydimethylsiloxan.

1° Den anden komponent indeholder resten af den i vinylenden standsede polydimethylsiloxan, 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinylcyklotetrasiloxanen og katalysatoren.

En egnet platinkatalysator er f.eks. 2,4,6,8-tetramethyl-15 2,4,6,8-tetravinyl-cyklotetrasiloxanyl-platin.

Ved variation af mængdeforholdene mellem polydimethylhydrogen-siloxan,i vinylenden standset polydimethylsiloxan og 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinylsiloxan og variation af kæde-20 længden af po1ymethyl hydrogens i 1oxan og i vinylenden standset polydimethylsiloxan kan man inden for vide grænser ændre længden af netstørrelsen af siliconeelastomeren. Herved er det muligt at fremstille midler ifølge opfindelsen til transder-mal applikation af virksomme lægemiddelstoffer med de mest 25 forskelligartede diffusionskoefficienter og derved tilvejebringe de midler, hvori der er opnået en optimal frigørelseshastighed af det virksomme stof.

Tværbindingsgraden kan konstateres ved bestemmelse af net-30 buelængden, idet man dividerer den empirisk konstaterede molekylvægt mellem tværbindingspunkterne (netværkets kædelængde) med molekylvægten af en siloxanenhed. Den empiriske konstatering af molekylvægten mellem tværbindingspunkterne kan ske på den måde, der er beskrevet i publikationen af Treloar: 35 The Physics of Rubber Elasticity - Clarendon Press Oxford, 1975, side 142.

DK 164482 B

6 I almindelighed er det hensigtsmæssigt at vælge siliconeelasto-mere med en netbuelængde på 20-500, og især til steroidhormoner foretrækkes siliconeelastomere med en netbuelængde på 50-250.

5

Til fremstilling af midlet ifølge opfindelsen blandes komponenterne med en tredjedel til tre vægtdele af gelen indeholdende det som lægemiddel virksomme stof, således at gelfasen er dispergeret med en dråbestørrelse på ca. 5-500um, hvor-10 efter der vulkaniseres ved 40-100°C, således at der opstår folier med en tykkelse på 0,5-5 mm.

Transporten af virksomt stof fra midlet ifølge opfindelsen ' (i det følgende betegnet som system) gennem dets ydre grænse-15 flade i retning af huden bevirkes ved koncentrationsgradienten Cis/Cas (Cis = koncentration indenfor,Cas = koncentration udenfor systemet) og kan beskrives som funktion af grænsefladen A, tiden t, koncentrationen Cis og diffusionskoefficienten D: 20

Qt = f (A, t, Cis, D)

Denne makroskopiske betragtning er også gyldig for den mikro-25 skopiske betragtning af grænsefladen gel/silicone i det indre af systemet. Gennem grænsefladen A' mellem den indre fase og den ydre fase diffunderer det virksomme stof på grund af koncentrationsgradienten i retning af den ydre begrænsning af systemet.

30

Diffusionskoefficienten D' af det virksomme stof i den ydre fase, længden af diffusionsvejen 1 og størrelsen af grænsefladen A' mellem indre og ydre fase bestemmer transporten af virksomt stof inden for systemet: 35 qt = f (A * , t, 1 , D')

DK 164482 B

7

Størrelsen A' er afhængig af dråbefordelingen i systemet og kan let påvirkes gennem indarbejdningsparametre. Ved en forandring af forholdet A'/A inden for et bredt område, f.eks. 25-500, kan systemets afgivelse af virksomt stof derved for-5 andres.

Af den almene funktionsbeskrivelse

Qt = f (A'/A, t, Cis, D'/D) 10 fremgår endvidere tydeligt, at en ændring af frigørelsen kan opnås ved variation af diffusionskoefficienten D' (= diffusion inde i systemet). Forandringen af diffusionskoefficienten D' opnås ved målrettet opbygning af siliconekautsjukfasen.

15

Med stigende tvsrbindingsgrad falder det "frie rumfang" i netværket, og diffusionsmodstanden stiger.

Den simple variabilitet af faktorerne Af og D' fører til en 20 betydelig fordel sammenlignet med andre systemer: De udgør af hinanden uafhængige størrelser til indstilling af afgivelsen af virksomt stof.

Til fremstilling af plastre kan man f.eks. vulkanisere små 25 skiver af midlet ifølge opfindelsen på en med aluminium belagt bærerfolie, forsyne denne rundt om midlet med et klæbestof (hæfteklæber) og forsegle med en beskyttelsesfolie.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af mid-30 let ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 A) Fremstilling af gelfasen indeholdende det virksomme stof: 35 I en blanding af 22,55 g 87% glycerin, 22,55 g dimethyl-diglycol og 5,64 g destilleret vand opløses 300 mg østra-

DK 164482 B

8 diol-17-valerianat. Opløsningen fortykkes ved stuetemperatur under omrøring med 1,13 g "Carbopol" ® 934. Til fuldstændig geldannelse og til indstilling af fysiologiske pH-forhold indstilles til pH 5,0 med ca. In natronlud.

5 B) Fremstilling af siliconeelastomerfasen: I en reaktionsbeholder, der kan lukkes vakuumtæt, og som har en røreindretning, blandes 48,80 g i vinylenden stand- 10 set dimethylpolysiloxan (middelmolekylvægt 6000), 0,42 g 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetracyklosiloxan og 2,99 g polydimethylhydrogensiloxan med en gennemsnitsmolekylvægt på 350-500 og 15 ppm platinkatalysator (i form af en toluenopløsning af 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetra- 15 vinyl-tetracyklosiloxanylplatin).

C) Fremstilling af midlet til transdermal applikation af østra-dion-17-valerianat: 20 Den ifølge A) fremstillede gelfase sættes til silicone elastomerf asen, og blandingen omrøres under vakuum (100 torr) i 20 min. med 1250 omdr./min. Derpå vulkaniseres den fremkomne dispersion ved 60°C i 1 time i skiveformede folieforme med 10 cm overflade og 1,5 mm dybde.

25

Eksempel 2 A) Fremstilling af gelfasen indeholdende det virksomme stof: 30 I en blanding af 8,5 g dimethyldiglycol, 8,5 g "Cetiol" ® HE, 4,0 g destilleret vand, 20,0 g 87% glycerin, 1,0 g polyglycol MG 400 og 3,0 ml stødpudeopløsning pH 9,0 opløses 500 mg testosteron. Opløsningen fortykkes under omrøring an ed 0,85 g "Carbopol"® 934.

35 B) Fremstilling af siliconeelastomerfasen:

DK 164482 B

9 I en reaktionsbeholder, der kan lukkes vakuurtæt, og son er forsynet med røreindretning, blandes 51,37 g i vinylenden standset dimethylpolysiloxan (gennemsnitsmolekylvægt 6000), 0,93 g 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetracyklo-5 siloxan og 0,914 g polydimethylhydrogensiloxan med en gen- nemsnitsmolekylvægt på 350-500 og 15 ppm platinkatalysator (i form af en toluenopløsning af 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetracyklosiloxanylplatin).

10 C) Fremstilling af midlet til transdermal applikation af testosteron:

Den ifølge A) fremstillede gelfase sættes til silicone-elastomer fasen, og blandingen omrøres under vakuum (100 15 torr) i 20 min. med 1250 omdr./min. Derpå vulkaniseres den fremkomne dispersion ved 60°C i 1 time i skiveformede folieforme med 10 cm overflade og 1,5 mm dybde.

Eksempel 3 20 A) Fremstilling af gelfasen indeholdende det virksomme stof: I en blanding af 10,68 g vandfri glycerin, 49,9 g "Cetiol" ® HE og 8,93 g destilleret vand opløses 0,8 g østradiol.

25 Denne opløsning fortykkes under omrøring med 1,84 g "Car-

bopol" ® 934. Til forbedring af gelstrukturen og til indstilling af fysiologiske betingelser indstilles til pH

5,0 med ca. In natronlud.

30 b) Fremstilling af siliconeelastomerfasen: I en reaktionsbeholder, der kan lukkes vakuumtæt, og som er forsynet med røreindretning, blandes 82,40 g i vinylenden standset dimethylpolysiloxan (gennemsnitsmolekyl-35 vægt 6000), 0,42 g 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl- tetracyklosiloxan og 2,99 g polydimethylhydrogensiloxan med en gennemsnitsmolekylvægt på 350-500 og 15 ppm pla-

DK 164482 B

10 tinkatalysator (i form af en toluenopløsning af 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetracyklosiloxanylplatin).

C) Fremstilling af midlet til transdermal applikation af 5 østradiol:

Den ifølge A) fremstillede gelfase sættes til silicone-elastomerfasen, og blandingen omrøres under vakuum (100 torr) i 20 min. med 1250 omdr./min. Derefter vulkaniseres 10 den fremkomne dispersion ved 60°C i 1 time i skiveformede folieforme med 10 cm overflade og 0,9 mm dybde.

Eksempel 4 l·5 A) Fremstilling af gelfasen indeholdende det virksomme stof: I en blanding af 5,9 g destilleret vand, 5,0 g vandfri glycerin og 15,0 g dimethyldiglycol opløses under let opvarmning (ca. 45°C) 5,0 g po1yethy1 eng 1yco1 MG 6000.

20

Efter afkøling indarbejdes 0,1 g mikrokrystallinsk lisu-ridbase, og 30% af det virksomme stof forbliver uopløst.

Mater'ialet fortykkes under omrøring med 1,0 g "Carbopol" ® 25 934 og indstilles til pH 5,0 med ca. 1 n natronlud.

B) Fremstilling af siliconeelastomerfasen: I en reaktionsbeholder, der kan lukkes vakuumtæt, og som 30 er forsynet med røreindretning blandes 56,91 g i vinyl enden standset dimethylpolysiloxan (gennemsnitsmolekylvægt 6000), 0,09 g 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetra-cyklosiloxan og 1,04 g polydimethylhydrogensiloxan med en gennemsnitsmolekylvægt på 350-500 og 15 ppm katalysator 35 (i form af en toluenopløsning af 2,4,6,8-tetramethyl- 2,4,6,8-tetravinyl-tetracyklosiloxanylplatin).

11

DK 164482B

C) Fremstilling af midlet til transdermal applikation af lisuridbase:

Den ifølge A) fremstillede gelfase sættes til silicone-5 elastomerfasen, og blandingen omrøres under vakuum (100 torr) i 20 min. med 1250 omdr./min. Derefter vulkaniseres den fremkomne dispersion ved 60°C i 1 time i skiveformede folieforme.

10 Eksempel 5 A) Fremstilling af gelfasen indeholdende det virksomme stof: I 49,52 g dimethylisosorbid (DMI, fabrikant: Atlas Chemie, 15 D-4300 Essen) opløses 2,76 g østradiol.

Under omrøring indføres 2,72 g hydroxypropylcellulose ("Klucel" ® GF) (fabrikant: Herkules GmbH, D-2050 Hamburg). Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur fremkommer en gel.

20 B) Fremstilling af siliconeelastomerfasen: I en reaktionsbeholder, der kan lukkes vakuumtæt, og som er forsynet med røreindretning, blandes 47,14 g i vinyl-25 enden standset dimethylpolysiloxan (gennemsnitsmolekylvægt 6000), 0,55 g 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetra-cyklosiloxan og 2,31 g polydimethylhydrogensiloxan med en gennemsnitsmolekylvagt på 350-500 og 15 ppm platinkatalysator (i form af en toluenopløsning af 2,4,6,8-tetra-30 methyl-2,4,6,8-tetravinyl-tetracyklosiloxanylplatin).

C) Fremstilling af midlet til transdermal applikation af østradiol: 35 Den ifølge A) fremstillede gelfase sættes til silicone elastomerfasen, og blandingen omrøres under vakuum (100 torr) i 20 min. med 1250 omdr./min. Derpå vulkaniseres

Claims (8)

1. Middel i form af folier til transdermal applikation af stoffer, der er virksomme som lægemiddel, kendeteg-10 net ved, at det som lægemiddel virksomme stof i et omfang på mindst 50 vægt% er opløst i en ikke flydedygtig fysiologisk uskadelig gel, som er mikrodisperst fordelt i en tværbundet si 1iconeelastomer.

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det som lægemiddel virksomme stof er et steroidhormon, en ergot-forbindelse, en β-receptorblokker, en prostaglandin, en pro-stacyklin, et hjertevirksomt glycosid eller et farmakologisk virksomt peptid. 20

3. Middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det som lægemiddel virksomme stof er et steroidhormon.

4. Middel ifølge krav 1 - 3, kendetegnet ved, at 25 gelen er en eventuelt vandholdig væske af en polyvalent alkohol eller polyvalent ether, der indeholder et fortykkelsesmiddel .

5. Middel ifølge krav 1 - 4, kendetegnet ved, at 30 den tværbundne si 1iconeelastomer er en additionstværbundet si- 1icone-koldelastomer.

5 Patentkrav.

6. Middel ifølge krav 1 - 5, kendetegnet ved, at den tværbundne si 1iconeelastomer har en netbuelængde på 20 - 35 500.

7. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den" tværbundne si 1iconeelastomer har en netbuelængde på 50 - 250. DK 164482 B

8. Fremgangsmåde til fremstilling af et middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man suspenderer den lægemiddel-holdige gel i de til dannelse af den tvarbundne siliconeela-stomer nødvendige komponenter og vulkaniserer den fremkomne 5 suspension. 10 15 20 25 30 35