DK164148B - Parenteralt praeparat af nimodipin og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents

Description

i

DK 164148 B

Opfindelsen angår et parenteralt præparat af Nimodipin i et opløsningsmiddel og en fremgangsmåde til dets fremstilling.

Nimodipin er et dihydropyridinderivat med betegnelsen 5 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di- carboxylsyre-3j8-methoxyethylester-5-isopropylester og er kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.815.578 og EP offentliggørelsesskrift nr. 4.650. I de nævnte offentliggørelsesskrifter beskrives ligeledes anvendelsen af Nimodipin 10 ved behandling af cerebrale gennemblødningsforstyrrelser.

Der foreligger inden for medicinen et behov for at tilvejebringe parenterale præparater af Nimodipin, da bevidstløse eller narkotiserede patienter i denne tilstand ikke kan tage virksomt stof til sig.

15 Den kendte teknik giver imidlertid ingen nærmere anvisninger vedrørende fremstilling af præparater af Nimodipin, der er egnede til parenteral indgivelse.

Nimodipin er letopløseligt i ethanol, men er praktisk taget uopløseligt i vand.

20 Det har nu vist sig, at der ved anvendelse af en opløsningsmiddelblanding, der har et højt indhold af vand og et lavt indhold af ethanol og desuden indeholder en passende mængde polyethylenglycol 200, 400 og/eller 600, fås stærkt overmættede opløsninger af Nimodipin, som også er 25 stabile i lang tid ved lave temperaturer.

Opfindelsen angår således parenterale præparater indeholdende a) 0,02 vægtprocent opløst Nimodipin, henført til 100 vægtdele af et opløsningsmiddel bestående af 30 b) 17-20 vægtprocent polyethylenglycol med en gennemsnit lig molekylvægt på 200, 400 og/eller 600, 20 vægtprocent ethanol, ca. 60 vægtprocent vand samt eventuelt ringe mængder af gængse hjælpe- og/eller 35 tilsætningsstoffer.

2

DK 164148 B

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af parenterale præparater indeholdende 0,02 vægtdele opløst Nimodipin, henført til 100 vægtdele af et opløsningsmiddel bestående af 17-20 vægtprocent polyethylenglycol med 5 en gennemsnitlig molekylvægt på 200, 400 og/eller 600, 20 vægtprocent ethanol, ca. 60 vægtprocent vand samt eventuelt ringe mængder af gængse hjælpe- og/eller tilsætningsstoffer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 0,02 vægtdele Nimodipin opløses i et opløsningsmiddel indeholdende 17-20 10 vægtdele polyethylenglycol med en gennemsnitlig molekylvægt på 200, 400 og/eller 600 og 20 vægtprocent ethanol, at der eventuelt tilsættes ringe mængder af gængse hjælpe- og/eller tilsætningsstoffer, og at der derpå fyldes op med vand til 100 vægtdele.

15 Ved begrebet parenterale præparater forstås især intravenøse, intraarterielle og intracisternale præparater.

Da Nimodipin er lysfølsomt i klart solskin, kan det vise sig at være nødvendigt at sætte farvestoffer til opløsningen til beskyttelse mod lys og til stabilisering. Egnede 20 farvestoffer kan f.eks. være apocarotenal, canthaxanthin, tartrazin (E 102), amaranth (E 123), erythrosin (E 127), dog især gulorange S (E 110). Koncentrationen af farvestof, såfremt det anvendes, er 0,01-0,5 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-0,4 vægtprocent, beregnet på opløsningen.

En beskyttelse mod lys er ligeledes mulig ved, at man i stedet for at behandle opløsningen gør injektionsflasker eller ampuller lysuigennemtrængelige, således at lys med en bestemt bølgelængde ikke eller næsten ikke trænger igennem.

30

Til stabilisering af opløsningen kan det være nødvendigt at tilsætte: gængse stabilisatorer, f.eks. tertiært natriumcitrat i en mængde på 0,15-2,5 vægtprocent, fortrinsvis 1,8-2,2 vægtprocent, og/eller citronsyre i en mængde på 0,2-0,6 vægtprocent, fortrinsvis 0,2-0,5 vægtprocent, beregnet på 100 vægtdele opløsningsmiddel.

35

O

DK 164148 B

3

Det her omhandlede præparat egner sig til behandling af akutte cerebrale gennemblødningsforstyrrelser, f.eks. iskæmiske neurologiske mangeltilstande som følge af cerebrale karkramper, kranie-hjerne-trauma, iskæmisk cere-5 bralt anfald eller cerebral resuscitation.

Generelt har det vist sig at være fordelagtigt at anvende følgende mængder af Nimodipin til opnåelse af virkningsfulde resultater: ved intravenøs indgivelse ca. 0,5-4 mg/time, for-10 trinsvis 1-3 mg/time, ved intraarteriel indgivelse ca. 0,05-0,5 mg/time,· fortrinsvis 0,1-0,25 mg/time, og ved intracisternal indgivelse ca. 100-300 /ag.

Det kan eventuelt være nødvendigt at afvige fra 15 de nævnte mængder, nemlig afhængigt af legemsvægten, men også på grund af den individuelle reaktion på medikamentet eller tidspunktet eller intervallet for indgivelsen. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mindstemængde, medens den nævnte 20 øvre grænse i andre tilfælde skal overskrides.

Eksempler: 1. Nimodipin 0,200 g

Ethanol, 96%'s 200,000 g 25 Polyethylenglycol 400 170,000 g

Natriumcitrat, tertiært 2,000 g

Citronsyre 0,300 g

Vand til. injektion....... 622,300 g 994,800 g 30 35

DK 164148 B

O

4 2. Nimodipin 0,200 g

Ethanol, 96%'s 200,000 g

Polyethylenglycol 200 200,000 g 5 Natriumcitrat, tertiært 2,000 g

Citronsyre 0,300 g .Vand .til. injektion . ........ . 59.9 ,.4.4.0. g 1001,940 g 3. Nimodipin 0,200 g 10

Ethanol, 96%'s 200,000 g

Polyethylenglycol 600 170,000 g

Natriumcitrat, tertiært 2,000 g

Citronsyre 0,300 g

Vand til .injektion....... .622,300 g 15 ------- 994,800 g

Kliniske resultater.

20 Ved profylaktisk intraoperativ intracisternal indgivelse af 200/ig Nimodipin og påfølgende flere dages intravenøs infusion af 1-3 mg Nimodipin pr. time hos patienter med en subarachnoidal blødning forhindres neurologiske mangeltilstande som følge af cerebrale karkramper entydigt, 25 og dødeligheden formindskes. I en serie på 70 patienter optræder der ingen neurologiske mangeltilstande, og ingen patienter dør. Hos historiske sammenligningsgrupper med lignende sammensætning er der derimod hos 10-32% af patienterne beskrevet alvorlige iskæmiske komplikationer, der fører til dø-30 den.

I en anden forsøgsserie, ved hvilken der til behandling af neurologiske mangeltilstande som følge af cerebrale karkramper efter en subarachnoidalblødning indgives Nimodipin i flere dage i doser på 0,5-3 mg pr. time ved intra-35 venøs infusion, er dødeligheden 18%, medens der i litteraturen er angivet en dødelighed på 20-50% ved dette sygdomsbillede.

O

5

DK 164148 B

Selv om der er tale om et patientmateriale, der er selekteret negativt, er 2/3 af patienterne kommet sig fuldstændigt eller har fået en tydelig bedring ved behandlingens afslutning.

Ved undersøgelserne er der anvendt præparatet ifølge 5 eksempel 1.

10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Parenteralt præparat indeholdende a) 0,02 vægtprocent opløst Nimodipin, henført til 100 vægtdele af et opløsningsmiddel bestående af 5 b) 17-20 vægtprocent polyethylenglycol med en gennemsnitlig molekylvægt på 200, 400 og/eller 600, 20 vægtprocent ethanol, ca. 60 vægtprocent vand samt eventuelt ringe mængder af gængse hjælpe- og/eller 10 tilsætningsstoffer.

2. Parenteralt præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet indeholder 17 vægtprocent polyethylenglycol med en gennemsnitlig molekylvægt på 400 og 15 20 vægtprocent ethanol.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af parenterale præparater indeholdende 0,02 vægtdele opløst Nimodipin, henført til 100 vægtdele af et opløsningsmiddel bestående af 17-20 vægtprocent polyethylenglycol med en gennemsnitlig 20 molekylvægt på 200, 400 og/eller 600, 20 vægtprocent ethanol, ca. 60 vægtprocent vand samt eventuelt ringe mængder af gængse hjælpe- og/eller tilsætningsstoffer, kendetegnet ved, at 0,02 vægtdele Nimodipin opløses i et opløsningsmiddel indeholdende 17-20 vægtdele polyethylenglycol 25 med en gennemsnitlig molekylvægt på 200, 400 og/eller 600 og 20 vægtprocent ethanol, at der eventuelt tilsættes ringe mængder af gængse hjælpe- og/eller tilsætningsstoffer, og at der derpå fyldes op med vand til 100 vægtdele.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg-30 net ved, at der anvendes 0,02 vægtprocent Nimodipin, 17 vægtprocent polyethylenglycol 400 og 20 vægtprocent ethanol. 35