DK163583B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-8-ergolinylforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-8-ergolinylforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK163583B DK163583B DK515184A DK515184A DK163583B DK 163583 B DK163583 B DK 163583B DK 515184 A DK515184 A DK 515184A DK 515184 A DK515184 A DK 515184A DK 163583 B DK163583 B DK 163583B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bromo
- methyl
- bromination
- ergolinyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163583 B
Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-8-ergolinylforbindelser med formlen I, N-Me ^ |10J (I) j q HN il 1 .. Bf ch3 hvor R8 betyder NH2, N-C0NEt2, CONH2, CONHCH og
CH20H
15 R1 ΟηΓ [ CONH — /"0vn 20 hvor R1 = C1_4~alkyl, = C^_4-alkyl og benzyl, 25 R9 og Rl° hver især er hydrogen eller tilsammen en binding, og substituenten R8 kan være a- eller Ø-stillet, og deres syreadditionssalte, af tilsvarende i 2-stilling ubromerede 8-ergo-1 i ny1 forbi ndel ser og deres syreadditionssalte ved bromering.
30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man udfører bromeringen med elementært brom i nærværelse af brombrinte i en halogeneret kulbrinte som opløsningsmiddel, og eventuelt derefter på i og for sig kendt måde fremstiller 35 syreadditionssaltet.
2-brom-8-ergoli ny 1forbindel ser er vigtige lægemidler i rækken af meldrøje alkaloider såsom f.eks. det kendte Bromocriptin 2
DK 163583 B
til behandling af hyperprolaktinæmi eller 2-bromlisurid (EPA 0 056 358). De kan imidlertid også anvendes som mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk virksomme Ergot-alkaloider.
5 Fremgangsmåder til bromering af Ergot-alkaloider har været kendt længe (jf. f.eks. F. Troxler & A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 40 (1957) 2160). Ifølge denne klassiske fremgangsmåde omsættes 1ysergsyrederi vater i varmen med 1,2 - 1,5 molækvivalenter N-bromravsyreimid i dioxan til de tilsvarende 2-brom-10 forbindelser med middelstort udbytte. Det har tidligere ikke manglet på afprøvning af de mest· forskel!igartede bromerings-midler såsom dioxandibromid, N-bromcaprolactam eller N-brom-• phthalimid (f.eks. DE-OS 1 926 045).
15 I FR-A nr. 2.189.046 beskrives bromering med elementært brom i iseddike, hvilken metode fører til mange svært adskillelige biprodukter.
Andre selektive bromeringsmidler til dette formål er f.eks.
20 bromadditionskomplekserne pyrrolidon-(2)-hydrotribromid (DE-OS 2 752 532) og 3-brom-6-chlor-2-methy1 i midazo[1,2-b]-pyridazin-hydrotribromid (DE-OS 2 938 313).
Alle disse bromeringsmetoder har den ulempe, at for det første 25 udbytterne af det ønskede bromeringsprodukt ikke er kvantitative, og for det andet, at bromeringsproduktet ofte på teknisk ret besværlig måde må skilles fra de tilsvarende af de anvendte bromreagenser opståede og i reaktionsblandingen værende bærerforbindelser.
30
Den foreliggende opfindelse har den opgave at tilvejebringe en selektiv bromer ingsmetode for 8-ergoli ny1 forbi ndel ser, som giver næsten kvantitative udbytter, og som forenkler oparbejdningen af bromer ingsproduktet teknisk.
Opgaven ifølge opfindelsen blev løst ved, at bromer ingsreak-tionen udføres med elementært brom i nærværelse af brombrinte i en halogeneret kulbrinte som opløsningsmiddel.
35 3
DK 163583 B
Som halogererede kulbrinter skal f.eks. nævnes methy1ench1o-rid, tetrachlorkulstof, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,2-trichlortri fluorethan og især methylendichlorid.
5 Reaktionen ifølge opfindelsen udføres hensigtsmæssigt under en beskyttelsesgas, såsom en nitrogenatmosfære eller ædelgasatmosfære ved temperaturer under stuetemperatur, fortrinsvis ved 0 - 15°C, dvs. ved temperaturer, der kan opnås ved ydre vandkøl i ng.
10
Udgangsmaterialet kan anvendes i fri form, dvs. som fri forbindelse, eller også i form af et salt.
Som salte skal f.eks. nævnes hydrogenmaleatet, hydrogenphos-15 phatet, methansulfonatet, hydrochloridet, hydrobromidet, hydrogensulfatet og tartratet.
Det elementære brom og brombrinten anvendes i ca. ækvimolære mængder, idet der benyttes et ringe overskud. Der anvendes så-20 ledes 1,0 - 1,1 molækvivalenter brom eller brombrinte, beregnet på 8-ergolinylforbindelsen.
Brombrinten fortyndes hensigtsmæssigt i iseddike, og en 33% opløsning af brombrinte i iseddike har vist sig velegnet.
25
Reaktionsproduktet kan derefter skilles fra reaktionsblandingen ved simple tekniske foranstaltninger, såsom krystallisation og ekstraktion.
30 Forløbet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen var overraskende, da der ved Troxler & Hofmanns arbejder allerede var blevet anvendt molekylært brom, og man meget hurtigt havde fået en blanding af forskellige overbromerede forbindelser, som desuden indeholdt betydelige mængder dekomponer ingsprodukter, 35 hvoraf der kun kunne fraskilles meget lidt ensartede derivater .
4
DK 163583 B
Det kunne derfor ikke forudses, at man ved bromering med molekylært brom i nærværelse af en lige så stor mængde brombrinte i en halogeneret kulbrinte som opløsningsmiddel selektivt halogenerer 8-ergoli ny1forbindelserne i 2-stilling, hvorved 5 man får en reakt i onsblanding, der forholdsvis let kan oparbejdes .
Bromeringen forløber regioselektivt i 2-stilling. En epimeri-sering i 8-stilling optræder ikke.
10
Et resultat heraf er, at der fås tilsvarende høje udbytter af de ønskede 2-brom-8-ergolinylforbi ndel ser.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindel-15 sen nærmere.
EKSEMPEL 1.
20 22,73 g 3-(9,10-didehydro-6-methy1-8a-ergolinyl)-l,1-diethyl-urinstof, hydrogenmaleinat (= Lisuridhydrogenmaleat) (50 mmol) suspenderes i 500 ml methylendichlorid under en nitrogenatmosfære. Under afkøling af materialet med isvand og under omrø-25 ring tildrypper man i løbet af 1 minut 9,48 ml brombrinte i iseddike (33%-ig, 55 mmol). Stoffet opløser sig under tilsætningen. Reaktionsopløsningen farves grøn. Derefter tilsætter man i løbet af 2 timer og videre afkøling ensartet 2,68 ml brom (52,5 mmol) opløst i 500 ml methylendichlorid, omrører i 30 10 minutter, fortynder med 1000 ml methylendichlorid, tilsæt ter derpå 750 ml 5%-ig natriumbicarbonatopløsning og lader i løbet af 30 minutter under omrøring opvarme til stuetemperatur. Methylendichloridfasen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med hver 500 ml methylendichlorid. De 35 forenede methylendichloridopløsninger vaskes én gang med 500 ml vand, og vaskevandet efterekstraheres med 250 ml methylendichlorid. Den over natriumsulfat tørrede methylendichlorid- 5
DK 163583 B
opløsning inddampes i vakuum og bringes til krystallisation i 4 timer ved -15°C. Bundfaldet frasuges, vaskes med 20 ml me-thylendichlorid og tørres i vakuum. Man får 22,90 g råprodukt, hvoraf 22,80 g opløses i 2000 ml methylenchlorid og omrøres i 5 30 minutter med 34 g kiselgel. Det på et porcelænsfilter fast holdte faste stof vaskes efter hinanden med 1000 ml methylen-dichlorid og 1000 ml methylendichlorid-methanol (97:3) og inddampes separat. Remanensen optages i 179 ml ethanol, og under omrøring tilsættes 119 ml vand. Bundfaldet frasuges og vaskes 10 med 15 ml kold ethanol-vand-blanding (60:40) og tørres. Man får 11,51 g 2-brom-Li sur id.
Moderluden inddampes i vakuum, udrystes så tre gange med hver 50 ml methylend ichlorid og inddampes til tørhed. Remanensen 15 bliver sammen med methylendichlorid-methanol-remanensen elue-ret på 250 g kiselgel med 2400 ml methylendichlorid-methanol (97:3), inddampet, opløst i 82,5 ml ethanol og efter tilsætning af 55 ml vand oparbejdet som ovenfor anført. Man får yderligere 6,16 g 2-brom-Lisurid. Samlet udbytte 17,67 g 20 (85,0% af det teoretiske). Smeltepunkt 133 - 140°C under de komponer i ng.
[a]* = +30,52° (c = 0,5, pyridin).
25 På samme måde får man af det frie 3-(9,10-didehydro-6-methyl- 8a-ergoli ny1)-1,1-diethy1 ur i nstof og af 3-(9,10-didehydro-6- methyl-8a-ergolinyl)-1,1-di ethyl ur i nstof-hydrobromid (smelte- 25 punkt 221°C under dekomponering, [a]D = +277,2° (c = 0,5, pyridin)) 2-brom-3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl) — 1,1 — 3 0 diethylurinstof i et udbytte på 84,3% af det teoretiske ([a]^ = +305,0° (c = 0,5 pyridin)) henholdsvis 81,5% af det teoretiske {[a]*5 = 304,7° (c = 0,5, pyridin)).
35 6
DK 163583 B
EKSEMPEL 2.
Nærværende eksempel beskriver omsætning af 2-brom-Lisurid i 5 ethanol med HBr til dannelse af hydrobromidet af 2-brom-Lisu-rid. Desuden bekrives saltdannelse af 2-bromergoli ner.
417,4 mg 2-brom-Lisurid (1 mmol) opløses i 8,5 ml ethanol. Under en indifferent gasatmosfære tildrypper man ved stuetempe-10 ratur i løbet af 1 minut 0,189 ml brombrinte i iseddike (33%-ig, 1,1 mmol), efterrører i 10 minutter og lader krystallisere under afkøling med isvand. Det frafiltrerede bundfald eftervaskes med lidt iskold ethanol. Man får 433,5 mg 2-brom-Lisurid, hydrobromid (87,0% af det teoretiske, smelte- 25 15 punkt 225 - 230°C under dekomponering, [a] Q = +311,8° (c = 0,5, pyr i di n) .
EKSEMPEL 3.
20 Nærværende eksempel belyser fremstilling af forbindelser med formlen I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Analogt med eksempel 1 får man af 3-(9,10-didehydro-6-methyl-25 8/S-ergol inyl)-l,l-diethylurinstof 3-(2-brom-9,10-didehydro-6-methy 1 -8/5-ergol i nyl)-1,1-di ethy 1 ur i nstof, udbytte 74,8%, [a]*5 = +104,1° (c = 0,5, pyridin) = + 45,3° (c = 0,5, methanol), 30 25 hydrobromid: udbytte 84,0%, [a]D = 39,2° (c = 0,5, methanol) = +55,0° (c = 0,5, pyridin).
Af 1,1-diethyl-3-(5-methyl-8a-ergolinyl)ur i nstof får man 3-(2-35 brom-6-methy1-8a-ergoli ny1)-1,1-diethy1 ur i nstof, udbytte 7
DK 163583 B
25 83,1%, smeltepunkt 189 - 200°C under dekomponer ing, [a] D = 33,3° (c * 0,5, pyrid in), 2 5 hydrobromid: udbytte 83,0%, [a]* = +60,6° (c = 0,5, pyridin).
5
Af 1,1-d lethyl-3-(6-methy 1 -8/5-ergol i nyl) ur i nstof får man 3-(2-brom-6-methyl-8/3-ergol i nyl )-l,l-diethylurinstof, udbytte 81,4%, [a]*5 = "70,0“ (c = 0,5, pyridin), hydrobromid: udbytte 82,8%, [a]Q = -42,0° (c = 0,5, pyridin).
10 Af 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin får man 2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin, udbytte 46,3%, smeltepunkt 245°C under dekomponering, UV (methanol): Xma(<s< (e) = 227 (21.900), 241 (22.900), 303 nm (9460 1/mol x cm).
Af 6-methyl-ergolin-8a-amin får man 2-brom-6-methyl-ergolin-8a-amin, udbytte 68,7%, smeltepunkt 2 5 242°C under dekomponer ing, [a]Q = -63,5° (c = 0,5, pyridin).
Af 9,10-di dehydro-6-methyl-ergoli n-8a-carbonsyreamid får man 20 2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-carbonsyreamid, ud- 2 5 bytte 55,0%, smeltepunkt 213°C under dekomponering, [a]p = +447° (c = 0,5, pyridin).
Af 6-methyl-ergolin-8a-carbonsyreamid får man 2-brom-6-methyl-ergolin-8a-carbonsyreamid, udbytte 78,0%, 25 smeltepunkt 248 - 252°C under dekomponering, [a]Q = -1,0° (c = 0,5, pyridin).
30 Af 9,10-didehydro-6-methyl-8j8-ergol in-carbonsyre- (IS)- (1 -hydroxy -methyl ethyl)-am i d-hydrogenmalei nat (Ergometri n-hydrogenma-leinat) får man 2-brom-Ergometrin, udbytte 74,5%, smeltepunkt 142°C under 2 5 dekomponering, [a]D = -13,8° (c = 0,5, pyridin)
Af 6-methyl-δβ-ergo 1in-carbonsyre-(IS)-(1-hydroxymethylethyl)-amid (didehydro-Ergometrin) får man 2-brom-dihydro-Ergometrin, udbytte 81,4%, smeltepunkt 220 - 35
DK 163583B
25 8 225°C under dekomponering, [a]Q = -131,8° (c = 0,5, pyridin).
Af (5'a)-12'-hydroxy-2’-methyl-B'-benzyl-Ergotamin-S',6',18-trion-tartrat (Ergotamin-tartrat) får man 2-brom-Ergotamin, c 2 5 udbytte 68,0%, smeltepunkt 195°C under dekomponering, [a]D = -160,7° (c = 0,5, chloroform) = -19,4° (c = 0,5, pyridin).
Af 9,10-dihydro-Ergotamin får man 2-brom-9,10-dihydro-Ergotamin, udbytte 76,2%, smeltepunkt 199 25 - 201° under dekomponering, [a]p = -87,8° (c = 0,5, pyridin).
Af (5,a)-12'-hydroxy-2'-(l-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-
Ergotamin-3',6',18-trion (α-Ergocryptin) får man 15 2-brom-a-Ergocryptin, udbytte 73,5%, smeltepunkt 213°C under 25 dekomponering, [a]Q = -95,5° (c = 0,5, pyridin) = -189,3° (c = 0,5, chloroform).
EKSEMPEL 4.
20
Sammenligningsforsøg.
For at vise overlegenheden hos fremgangsmåden ifølge opfinde!-2 5 sen (A) i forhold til den fra FR-A nr. 2.189.046 kendte Br/is-eddike-fremgangsmåde (B), blev der foretaget et sammenligningsforsøg med 3-(9,10-didehydro-6-methy1-8-a-Ergoli ny1)-1,1-diethyl-ur i nstof (Lisurid), eksempel 1).
30 Resultater: Råprodukterne blev vurderet ved hjælp af HPLC (100%-metode) (løbemiddel CH2C12 : CH30H = 90 : 10) 3® ifølge fremgangsmåde (A): 2-bromlisurid 97,10 % lisurid (edukt) 1,60 %
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-8-ergolinylforbin-delser med formlen I R8 30. i A. Jtf-Me
10 U) 35 ill HN_21_Br 10 DK 163583 B 5 10 ch3 hvor R8 betyder NH2, NH-C0NEt2, C0NH2f CONHCH og CH20H 15 _ R1 OH I I CONH
20 R hvor Ri = Ci_4-alkyl, R2 = Ci«4-alky1 og benzyl,
25 R9 og R*° hver især er hydrogen eller tilsammen en binding, og substituenten R8 kan være a- eller β-stillet, og deres syreadditionssalte, af tilsvarende i 2-stilling ubro-merede 8-ergolinylforbindelser og deres syreadditionssalte ved bromering, kendetegnet ved, at man udfører brome-30 ringen med elementært brom i nærværelse af brombrinte i en halogeneret kulbrinte som opløsningsmiddel, og eventuelt derefter på i og for sig kendt måde fremstiller syreadditionssaltet . 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3340025A DE3340025C2 (de) | 1983-11-03 | 1983-11-03 | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
| DE3340025 | 1983-11-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK515184D0 DK515184D0 (da) | 1984-10-29 |
| DK515184A DK515184A (da) | 1985-05-04 |
| DK163583B true DK163583B (da) | 1992-03-16 |
| DK163583C DK163583C (da) | 1992-08-24 |
Family
ID=6213531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK515184A DK163583C (da) | 1983-11-03 | 1984-10-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-8-ergolinylforbindelser |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4970314A (da) |
| EP (1) | EP0141387B1 (da) |
| JP (1) | JPS60115580A (da) |
| AT (1) | ATE42103T1 (da) |
| CA (1) | CA1253489A (da) |
| CS (1) | CS247089B2 (da) |
| DE (2) | DE3340025C2 (da) |
| DK (1) | DK163583C (da) |
| HU (1) | HU198714B (da) |
| IE (1) | IE57909B1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3303616A1 (de) * | 1982-02-12 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DD238051A1 (de) * | 1985-06-10 | 1986-08-06 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer lysergsaeureamide |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| CA2895829A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel methysergide derivatives |
| US9676776B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-13 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| CN107428745A (zh) | 2015-01-20 | 2017-12-01 | Xoc制药股份有限公司 | 麦角灵化合物及其用途 |
| AU2018275873A1 (en) | 2017-06-01 | 2019-12-19 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
| HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
| US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
| US4352909A (en) * | 1980-08-20 | 1982-10-05 | Ferro Corporation | Process for the bromination of polystyrenes |
-
1983
- 1983-11-03 DE DE3340025A patent/DE3340025C2/de not_active Expired
-
1984
- 1984-10-25 IE IE2743/84A patent/IE57909B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-26 EP EP84112913A patent/EP0141387B1/de not_active Expired
- 1984-10-26 AT AT84112913T patent/ATE42103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-26 DE DE8484112913T patent/DE3477666D1/de not_active Expired
- 1984-10-29 DK DK515184A patent/DK163583C/da active
- 1984-11-01 CA CA000466871A patent/CA1253489A/en not_active Expired
- 1984-11-01 CS CS848310A patent/CS247089B2/cs unknown
- 1984-11-01 JP JP59229050A patent/JPS60115580A/ja active Granted
- 1984-11-02 HU HU844078A patent/HU198714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 US US06/668,344 patent/US4970314A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3340025C2 (de) | 1986-01-09 |
| DK163583C (da) | 1992-08-24 |
| IE842743L (en) | 1985-05-03 |
| IE57909B1 (en) | 1993-05-05 |
| US4970314A (en) | 1990-11-13 |
| EP0141387A1 (de) | 1985-05-15 |
| DK515184A (da) | 1985-05-04 |
| DK515184D0 (da) | 1984-10-29 |
| HUT35672A (en) | 1985-07-29 |
| HU198714B (en) | 1989-11-28 |
| CA1253489A (en) | 1989-05-02 |
| DE3340025A1 (de) | 1985-05-23 |
| DE3477666D1 (en) | 1989-05-18 |
| JPH0556349B2 (da) | 1993-08-19 |
| EP0141387B1 (de) | 1989-04-12 |
| CS247089B2 (en) | 1986-11-13 |
| JPS60115580A (ja) | 1985-06-22 |
| ATE42103T1 (de) | 1989-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| CA1071623A (en) | 8-thiomethylergolines | |
| JPS6157833B2 (da) | ||
| DK146205B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-i-derivater | |
| DK163583B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-8-ergolinylforbindelser | |
| CS235098B2 (en) | Method of orgolinyl compounds production ortosubstituted by nitrogen | |
| PT91154B (pt) | Processo para a preparacao de ergolinas substituidas na posicao 2 e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| Barton et al. | A new procedure for the conversion of thiols into reactive sulfenylating agents | |
| DK145542B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinforbindelser | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| Messmer et al. | Synthesis and nitrogen elimination of 3-aryltetrazolo (1, 5-a) pyridinium salts and its angular benzenologues: Formation of n-arylamino-α-pyridones.-quinolones,-isoquinolones, and phenanthridones | |
| JPS6284083A (ja) | ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 | |
| De Roos et al. | Deazapurine derivatives. V: A new synthesis of 1‐and 3‐deaza‐adenine and related compounds | |
| DK161646B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| JPH06501031A (ja) | ２，１４―ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用 | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1142176B (en) | 2-azaergolines and 2-aza-8 (or 9)-ergolenes | |
| Wetzel et al. | Antimalarials. 9.. alpha.-(2-Piperidyl)-4-quinolinemethanols carrying 2-aroxy and 2-(p-chloroanilino) groups | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| TsUCHIYA et al. | Studies on diazepines. XIV. Photolysis of thieno-, furo-, and pyrrolo-[c] pyridine N-imides: Formation of novel fused 1H-1, 3-and 3H-2, 3-diazepines | |
| Anastasia et al. | Simple and selective one-pot replacement of the N-methyl group of tertiary amines by quaternization and demethylation with sodium sulfide or potassium thioacetate: an application to the synthesis of pergolide | |
| Agasimundin et al. | Annelation of isocytosines by reaction with methyl N-cyanomethanimidate and sodium methoxide: influence of substitution on the course of the reaction and rearrangements | |
| Pomorski et al. | Reactivity of derivatives of 3‐bromo‐l, 5‐naphthyridine and 3‐bromoquinoline towards potassium amide in liquid ammonia |