CS247089B2

CS247089B2 - Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds

Info

Publication number: CS247089B2
Application number: CS848310A
Authority: CS
Inventors: Helmut Boerner; Gregor Haffner; Gerhard Sauer
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1983-11-03
Filing date: 1984-11-01
Publication date: 1986-11-13
Also published as: DK163583B; DE3340025A1; IE842743L; ATE42103T1; JPH0556349B2; DE3340025C2; CA1253489A; DE3477666D1; DK515184A; HU198714B; EP0141387B1; DK163583C; HUT35672A; US4970314A; DK515184D0; IE57909B1; JPS60115580A; EP0141387A1

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 2-brom-8-ergolinylových sloučenin.

2-brom-8-ergolinylové sloučeniny jsou důležitá léčiva z řady námelových alkaloidů, jako je například známý bromkrlptin vhodný k ošetřování hyperprolaktinemie, nebo 2-bromlisurid (zveřejněná evropská patentová přihláška č. 0056 358). Uvedené sloučeniny se rovněž používají jako meziprodukty při výrobě farmakoíogicky ' účinných ergotových alkaloidů.

Způsob výroby ergotových alkaloidů brome cí je znám již delší dobu [viz například F. Troxler a A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 40 (1957) 2160). Podle tohoto klasického způsobu výroby se ponechá reagovat za tepla derivát kyseliny lysergové s 1,2 až

1,5 molárními ekvivalenty N-bromsukcirnmidu v dioxanu na odpovídající 2-brom-sloučeniny, při dosažení středních výtěžků. V minulosti byla vyzkoušena nejrůznější bromační činidla, jako je dioxandibromid, N-bromkaprolaktam nebo N-bromftalimid (například německý zveřejňovací spis DOS č. 1 926 045).

Dalšími selektivními bromačními činidly pro tento účel jsou například adiční komplexy 2-pyrrolidon-hydrotribromidu s bromem (německý zveřejňovací spis DOS číslo 2 752 532) a 3-brom-6-chlor-2-methylimido247089 azo [ 1,2-6 j -pyridazinhydrotribromid (německý zveřejňovací spis DOS č. 2 938 з1з.

Všechny tyto způsoby bromace mají tu nevýhodu, že jednak nejsou výtěžky požadované bromové sloučeniny kvantitativní a jednak musí být produkt bromace technicky náročně oddělen od nových sloučenin, které jsou v reakční směsi, kde vznikly z použitých bromačních reagenclí.

Úkolem tohoto vynálezu je vypracovat selektivní způsob bromace 8-ergolinylových sloučenin, který poskytuje téměř kvantitativní výtěžky a který zjednodušuje technické zpracování bromačního produktu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-brom-8-ergolinylových sloučenin obecného vzorce I

kde

R⁸ značí skupinu vzorce —NH2, — NH—CONEt2, —CONH? a

—CONHCH \

CH3

Z

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R⁹, R10 značí atom vodíku nebo společně znamenají vazbu,

Me znamená methylovou skupinu a

Et znamená ethylovou skupinu a substituent R⁸ je bud v poloze « nebo β, a jejich adičních solí s kyselinami bromací odpovídajících 8-ergolinylových sloučenin nebromovaných v poloze 2 a jejich adičních solí s kyselinou, který spočívá v tom, že se bromace provádí za nižších teplot než při teplotě místnosti elementárním bromem v množství 1,0 až 1,1 molárního ekvivalentu v přítomnosti 1,0 až 1,1 molárního ekvivalentu bromovodíku v halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědle a popřípadě se získaná sloučenina nakonec o sobě známým ' způsobem převede na adiční sůl s kyselinami.

Při způsobu podle vynálezu se jako halogenované uhlovodíky použiji například dichlormethan, chlorid uhličitý, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,2--richlortrifluorethan a zvláště dichlormethan.

Reakce podle vynálezu se provádí výhodně pod ochranným plynem, jako v atmosféře dusíku nebo vzácného plynu a při teplotách nižších než je teplota místnosti, to znamená při teplotách, dosažených vnějším ochlazováním ledovou vodou.

Výchozí látka může být použita ve volné formě, to znamená jako volná sloučenina, nebo také ve formě soli. Jako soli je možno jmenovat hydrogenmaleát, hydrogenfosfát, methansulfonát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrogensulfát a tartrát.

Elementární brom a bromovodík se používají přibližně v ekvímolárních množstvích, přičemž jeden z nich může být v nepatrném přebytku. Tak se použije 1,0 až 1,1 molárního ekvivalentu bromu nebo bromovodíku, vztaženo na 8-ergolinylovou sloučeninu.

Bromovodík se použije účelně ve formě

33% roztoku v ledové kyselině octové.

Reakční produkt může být po ukončení reakce oddělen od reakční směsi jednoduchým technickým postupem, jako je extrakce a krystalizace.

Průběh způsobu podle vynálezu je překvapující, neboť v pracích Troxlera a Hofmana (1. ct.) byl již molekulární brom použit, přičemž se rychle získala směs různých perbromových sloučenin, obsahující kromě toho značné množství rozkladných produktů, ze které se jednotlivé deriváty pouze velmi těžce oddělily.

Proto se nedalo předpokládat, že by se při bromaci molekulárním bromem v přítomnosti stejného množství bromovodíku v halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědle dosáhlo ’ selektivní halogenace ve 2-poloze 8-ergolinylových sloučenin, při vzniku reakční směsi, která se nechá relativně jednoduše zpracovat.

Bromace probíhá regioselektivně ve 2-poloze. Nedochází k epimeraci v 8-poloze.

Z uvedeného vyplývá, že způsob podle vynálezu poskytuje vysoké výtěžky požadovaných 2-brom-8-ergolinylových sloučenin.

Následující příklady slouží k bližšímu dokreslení způsobu podle vynálezu.

Příklad 1

22,73 g hydrogenmaleátu 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl ] -1,1-diethylmočoviny, ( = lisuridhydrogenmaleát) 50 mmol se suspenduje v 500 ml methylendichlorldu pod atmosférou dusíku. Za chlazení vsázky ledovou vodou a za míchání se během 1 minuty přikapává 9,48 ml bromovodíku v ledové kyselině octové (33%, 55 mmol). Látka se během přidávání rozpouští. Reakční roztok se zabarví zeleně. Následně se během 2 hodin a dalšího chlazení rovnoměrně přidá 2,68 ml bromu (52,5 mmol) rozpuštěného v 500 ml methylenchloridu, reakční směs se domíchá 10 minut, zředí 1 000 ml methylenchloridu, ponechá reagovat se 750 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nechá se během 30 minut za míchání ohřát na teplotu místnosti.

Methylendichloridová fáze se oddělí, vodná fáze třikrát extrahuje vždy 500 ml methylendichloridu. Spojené methylendichloridové roztoky se jednou promyjí 500 ml vody a promývací voda se dodatečně extrahuje 250 ml methylendichloridu. Methylendichloridový roztok, vysušený síranem sodným se odpaří ve vakuu a ponechá krystalizovat 4 hodiny při —15 °C. Usazenina se odsaje, promyje 20 ml methylendichloridu a vysuší ve vakuu. Získá se 22,90 g surového produktu, ze kterého se 22,80 g . rozpustí ve 2 000 mililitrech methylendichloridu a míchá 30 minut se 34 g křemeliny.

Pevný podíl, získaný přes fritu se postupně promyje 1 000 ml methylendichloridu a 1 000 ml směsi methylendichloridu a methanolu (97 : 3) a odděleně odpaří. Odparek se vyjme ve 179 ml ethanolu a ponechá reagovat za míchání se 119 ml vody. Sraženina se odsaje a promyje směsí 15 ml studeného ethanolu· a vody (60 : 40) a vysuší. Uvede6

-6-methyl-8|S-ergolmyl)-ell-diethylmočovina;

výtěžek 74,8 %, ným postupem se získá 11,51 g 2-bromlisuridu.

Matečný louh se odpaří ve vakuu, následně třikrát protřepe vždy 50 ml methylendichloridu a odpaří do sucha. Odparek se společně s odparkem ze směsi methylendichloridu a methanolu promyje na 250 g silikagelu 2 400 ml směsi methylendichloridu a methanolu (97 : 3], odpaří, rozpustí ve 82,5 ml ethanolu a po přídavku 55 ml vody zpracuje výše uvedeným způsobem. Získá se dalších 6,16 g 2-bromlisuridu.

Celkový výtěžek:

17,67 g (85,0 % teorie);

Teplota tání:

133 až 140 °C (rozklad), [<++ = -)-305,2° (c = 0,5, pyridin).

Stejným způsobem se získá z volné 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolínyl )-1,1-diethylmočoviny a z hydrobromidu 3-(9,10-didehydro-6-methyll88-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny.

Teplota tání:

221 °C (rozklad);

W [_te)p25 = -|-277,2o (c = 0,5, pyridin), [<++ = + 277.2° (c = 0,5, pyridin),

2- brom-3-(9,10-didehydro-6-metbyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina při výtěžku 84,3 procent teorie, [w]d+ = -|305,0°’ (c = 0,5, pyridin), popřípadě 8,5 % teorie, [w]d²⁵ = 304,7° (c = 0,5, pyridin).

Příklad 2

417,4 mg 2-bromlisuridu (1 mmol) se rozpustí v 8,5 ml ethanolu. V atmosféře inertního plynu se během 1 minuty přikape při teplotě místnosti 0,189 ml bromovodíku v ledové kyselině octové (33%, 1,1 mmol), reakční směs se míchá 10 minut a následně ponechá krystalovat za chlazení ledovou vodou. Odfiltrovaná usazenina se dodatečně promyje malým množstvím ledově chladného ethanolu. Získá se 433,5 mg 2-bromlisuridu ve formě hydrobromidu (87,0 % teorie).

Teplota tání:

225 až 230 °C (rozklad);

[«]d²⁵ = +311,8° (c = 0,5, pyridin).

Příklad 2

Analogicky jako' v příkladu 1 se získá z

3- (9,10-did eh ydro-6-methy PSa-erg oHnyl) -1,1-diethylmočoviny 3- (2-brom-9,10-didehydro- [«]d²5 = +104,1° (c = 0,5, pyridin) = -)-45,3° (c — 0,5, methanol), hydrobromid; 84,0 % výtěžek, [w]d²5 = 39,2° (c = 0,5, methanol) — +55,0° (c = 0,5, pyridin), z l,l-diethyl-3- (6-methyl-88-ergolinyl) močoviny, 3- (2-brom-6-methyll8α-ergollnyl) -1,1-dtethylmočovina.

Výtěžek: 83,1 %

Teplota tání:

189 až 200 °C (rozklad ) [α]υ25 - 33,3° (c = 0,5, pyridin) ve formě hydrobromidu.

Výtěžek: 83,0 % [ d] + = 4-60,6° (c = 0,5, pyridin), z 1,1-ά^ίΟγ1-3- (6-methyl-8/3-ergolinyl) močoviny, 3- (2-brom-6-methyl-8(ž-eegolinyl )+,1-diethylmočovina.

Výtěžek: 81,4 % |'«ji+ — —70,0° (c = 0,5, pyridin), hydrobromid, výtěžek 82,2 %,

Pd + = —42,0° (c = 0,5, pyridin), z 9,10-didehy dro-6--nethyl-ergolin-8α-aminu, 2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-rrgolin-8a-amin.

Výtěžek: 46,3 %

Teplota tání:

245 '°C (rozklad)

UV (methanol): Am_ax (ε) =

227 (21900),

241 (22 900),

303 nm (9 460 1/mol .cm);

z 6-methyl-rrgolin-8α-aminu 2-brom-6-methylergolin-8a-amin, 68,7 % výtěžek.

Teplota tání:

242 °C (rozklad) [+ + = —63,5° (c ' = 0,5, pyridin), kyseliny 9,10-didehydro-6-methylz amidu ergolin-8a-karboxylové amid kyseliny 27

-brom-9,10-didehydro-6-methylergolin-8a-karboxylové.

Výtěžek: 55,0 %

Teplota tání:

213 °C (rozklad) [Wd²⁵ = -(-447° (c = 0,5, pyridin), kyseliny 6-methylergolin-8a-karboz amidu xylové amid kyseliny 2-brom-6-methylergolln-8a-karboxylové.

Výtěžek: 78,0 %

Teplota tání:

248 až 252 °C (rozklad) [«ó]o²⁵ = -1,0° (c = 0,5, pyridin), z (1S)- (1-hydroxymethylethyl )amid-hydrogenmaleinátu kyseliny 9,10-didehydro-6-methyl-8/3-ergolinkarboxylové (ergometrinhydrogenmaleinát), 2-bromergometrin.

Výtěžek: 74,5 %

Teplota tání:

142 °C (rozklad) [w]d²5 = —-13,8' (c = 0,5, pyridin), (1S) - (1 - hy droxy me^y lee; hy 1) amidu kyseliny 6-methyl-8₁í^eeggllnkarboxylové (dihydroergomeerin), 2-bromdlhydroergometrin.

Výtěžek: 81,4 %

Teplota tání:

220 až 225 °C (rozklad) [a] _O25 = —131,8° (c = 0,5, pyridin), z (5‘a) -12‘-hydroxy-2‘-methyl-5‘-benzylergcfamin-3‘,6‘,18-triontartrátu (ergotamintartrát), 2-bromergotamin.

Výtěžek: 68,0' %

Teplota tání:

195 °C (rozklad) [a]u²⁵ = —160° (c = 0,5, chloroform) = = —19,4° (c = 0,5, pyridin), z 9,10-dihydroergotaminu, 2-brom-9,10-dihydroergotamin.

Výtěžek: 76,2 %

Teplota tání:

199 až 201 '°C (rozklad) [ⁱa]D²⁵ = —87,8° (c = 0,5, pyridin) a z (5‘a) t12‘thydroxyt2‘- (^г^^у^^уУ) -5‘- (2--^^^t^]^;^ll^ro]^;^]₁) ergotamln-3‘,6‘,18-trionu · (a-ergokryptin), 2-brom-.a-e'rgokryptin.

Výtěžek: 73,5 %

Teplota tání:

213 °C (rozklad) [_laj_E>25 = —95,5° (c = ' 0,5, pyridin) = =a —189,2° (c = 0,5, chloroform).

Claims

Způsob výroby 2-brom-8-ergolinylových sloučenin obecného vzorce I kde

R⁸ značí skupinu vzorce —NH2, —NH—CONEt2, —CONH2,

CH3

Z

CONHCH \

CH20H a

O’“ • 4 v němž

R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R² v němž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R9, r!0 značí atom vodíku nebo společně znamenají vazbu,

Me znamená methylovou skupinu a

Et znamená ethylovou skupinu a substituent R8 je buď v poloze « nebo β, a jejich adičních solí s kyselinami, bromací odpovídajících 8-ergolinylových sloučenin nebromovaných v poloze 2 a jejich adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se bromace provádí elementárním bromem v množství 1,0 až 1,1 molárního ekvivalentu v přítomnosti 1,0 až 1,1 molárního ekvivalentu bromovodíku v halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědla a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou.