DK161186B - Fremgangsmaade til fremstilling af en opbevaringsstabil vandig oploesning af nitroglycerin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en opbevaringsstabil vandig oploesning af nitroglycerin Download PDFInfo
- Publication number
- DK161186B DK161186B DK482180A DK482180A DK161186B DK 161186 B DK161186 B DK 161186B DK 482180 A DK482180 A DK 482180A DK 482180 A DK482180 A DK 482180A DK 161186 B DK161186 B DK 161186B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nitroglycerin
- solution
- powder
- nitroglycerine
- per
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 161186 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en opbevaringsstabil vandig opløsning af nitroglycerin.
Nitroglycerin, der har været anvendt som medicin 5 over for angina pectoris i mere end 100 år, er stadig en vigtig medicin til helbredelse af kredsløbssygdomme såsom angina pectoris, cardial astma og cerebral anæmi hidrørende fra lokale angiospasmer. Skønt denne medicin sædvanligvis har været anvendt i form af tabletter, har i den senere tid 10 megen opmærksomhed været rettet mod brugen deraf i form af et injektionspræparat, som tillader lettere kontrol med hver enkelt dosis, idet man er begyndt at anvende det aktive stof også til helbredelse af hjerteinfarkt eller -insufficiens til brug ved hypotensiv anæstesi under kirurgiske 15 indgreb og operation.
Der er allerede blevet foreslået forskellige metoder til fremstilling af injektionsprpæparater af nitroglycerin, dvs. i form af vandige opløsninger deraf (jvf. Ho-Leung Fung, Am. J. Hosp. Pharm., bind 35, 528 (1978)). Således er 20 f.eks. følgende metoder velkendte: 1) Vand sættes til en opløsning af nitroglycerin i ethanol eller propylenglycol til dannelse af en vandig opløsning af nitroglycerin.
2) Lactosepulver bringes til at adsorbere nitrogly-25 cerin og opløses i vand.
3) En kommercielt tilgængelig sublingual (dvs. til at lægge under tungen) nitroglycerintablet opløses i vand, og uopløselige urenheder fjernes ved filtrering.
4) Nitroglycerin opløses direkte i vand.
30 Den under 1) ovenfor anførte metode indebærer imid lertid et antal ulemper, der skyldes tilstedeværelsen af ethanol eller propylenglycol. Et sådant organisk opløsningsmiddel fremkalder nemlig nedbrydning af nitroglycerin, således at en opløsning deraf udviser kun lav opbevaringssta-35 bilitet, hvilket gør det vanskeligt for fabrikanten at garantere for injektionspræparatets kvalitet. Et sådant opløs- 2
DK 161186 B
ningsmiddels tilstedeværelse komplicerer også det mønster, efter hvilket medicinoptagelsen og dens virkning finder sted. Hertil kommer, at man ikke uden videre kan indgive alkoholholdige opløsninger ved injektion.
5 Også for så vidt angår fremgangsmåden 2) ovenfor udviser nitroglycerin en lav stabilitetsgrad ved opbevaring på grund af lactoses tilstedeværelse. I øvrigt er det vanskeligt at opnå en hvilken som helst lactose i en kvalitet, som kan anbefales under hensyn til eventuel tilstedeværelse 10 af pyrogener og muligheden for fremkaldelse af antigenicitet, og i hvert fald i henhold til den japanske farmacopé er lactose kun beregnet til intern eller ekstern brug, men ikke til injektion. Det er derfor vanskeligt at tilberede et injektionspræparat af nitroglycerin ved anvendelse af en 15 hvilken som helst kommercielt tilgængelig lactose.
Metoden 3) er ikke en fremgangsmåde, der er velegnet til fremstilling af et injektionspræparat af nitroglycerin på industriel basis. Brugen af kommercielle slutprodukter som udgangsmateriale fører i det hele taget til en uaccep-20 tabel forøgelse af fabrikationsprisen. Endvidere er det ikke muligt at undgå medtagelsen eller indbefatteisen i sådanne tabletter af et eller flere ingredienser, der ikke er godkendt af myndighederne til brug i injektionspræparater. Også her udviser nitroglycerin lav opbevaringsstabilitets-25 grad. I øvrigt er det umuligt at undgå eller i hvert fald helt at udelukke sandsynligheden for, at eventuelle pyrogener indbefattes ved en sådan tilberedning af injektionspræparater.
I modsætning til disse fremgangsmåder kan den oven-30 nævnte metode 4) anvendes til fremstilling af injektionspræparater, hvori nitroglycerin bevarer en tilfredsstillende stabilitetsgrad ved opbevaring. Da nitroglycerin imidlertid er et højeksplosivt stof, er det umuligt at transportere sikkert til det sted, hvor medicinen skal fremstilles. Da 35 nitroglycerin i øvrigt er vanskeligt eller tungtopløseligt i vand, består der overordentlig stor sandsynlighed eller
DK 161186 B
3 fare for eksplosion under selve opløsningsoperationen deraf i vand, og hertil kommer yderligere, at der kræves lang tid til at bevirke en fuldstændig opløseliggørelse af nitroglycerin i vand, specielt når forskellige sikkerhedsforanstalt-5 ninger skal iagttages. Dette er afgjort en faktor, der kan føre til en forøgelse af risikoen, ved at der indbefattes eller medtages eventuelle pyrogener, der absolut skal undgås ved fremstillingen af vandige opløsninger af nitroglycerin beregnet til intravenøs injektion.
10 Den foreliggende opfindelse sigter derfor specielt på udviklingen af en særlig fremgangsmåde til fremstilling af vandige opløsninger af nitroglycerin, der udviser høj stabilitetsgrad ved opbevaring, og som er lette og sikre at håndtere under fremstillingen og specielt er velegnede til 15 brug som injektionspræparater. Som resultat af omfattende undersøgelser har det nu vist sig, at de ovenfor stillede krav kan opfyldes, såfremt man ved fremstillingen af en vandig opløsning af nitroglycerin anvender sorbitol, mannitol og/eller xylitol sammen med nitroglycerinet.
20 I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde af den i det foregående angivne art, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil-25 lede vandige opløsning indstilles som nævnt på en pH-værdi på 3 til 8, dog fortrinsvis fra 3,5 til 6. Den indeholder fortrinsvis 0,25 til 0,6 mg nitroglycerin pr. ml og fortrinsvis 40 til 100 mg sorbitol, mannitol og/eller xylitol pr. ml. Da den fremstillede vandige nitroglycerinopløsning 30 primært er beregnet til brug som injektionspræparat, medtages ifølge opfindelsen som nævnt det yderligere trin, at den vandige, stabiliserede nitroglycerin-opløsning steriliseres, fortrinsvis ved filtrering gennem et milliporefilter, hvorpå den ønskeligt fyldes direkte på en farvet ampul.
35 Sorbitol, mannitol og xylitol er alle stoffer, som med sikkerhed kan indgives i injektionspræparater, og hvis 4
DK 161186 B
brug er officielt godkendt de fleste steder, dvs. disse stoffer forekommer på positiv-lister.
Ved fremstillingen af en vandig nitroglycerinopløsning ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man i praksis 5 hensigtsmæssigt frem ved først at opløse nitroglycerin i et stærkt flygtigt organisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol og acetone til dannelse af en opløsning indeholdende fra 1 til 10% (efter vægt/rumfang) nitroglycerin. Denne opløsning blandes ensartet i et pulver af mindst et af oven-10 nævnte stoffer valgt blandt sorbitol, mannitol og xylitol. Blandingen tørres ved en temperatur fra 30 til 60°C, men fortrinsvis fra 35 til 50°C, hvorved det organiske opløsningsmiddel forflygtiges, således at der fremkommer et pulver indeholdende fra 0,06 til 4 vægtprocent nitroglycerin adsor-15 beret dertil eller adsorberet deri. Det således opnåede pulver kan derefter opbevares sikkert over lange tidsrum uden større nedbrydning og uden risiko for eksplosionsfare, jvf. de i udførelseseksemplerne anførte forsøg, og pulveret er let at opløse i vand under simpel omrøring, hvilket li-20 geledes kan ske ret hurtigt på grund af fraværende eksplosionsfare og derved under lettere udelukkelse af muligheden for medtagelse af pyrogener ved dannelse af en vandig opløsning af nitroglycerin. Denne opløsnings pH-værdi indstilles på 3-8.
25 Den vandige opløsning af nitroglycerin, der som nævnt fremstilles uden eksplosionsfare og under bibeholdelse af høj stabilitetsgrad over langvarige tidsrum egner sig særdeles godt til brug enten direkte som injektionspræparat eller, såfremt den indeholder eventuelle uopløste stoffer, 30 efter forudgående filtrering og sterilisering, f.eks. ved opvarmning tre gange til 80°C efter påfyldning i ampul eller ved filtrering gennem et mikroporefilter type GS eller lignende, hvorpå opløsningen fyldes i farvede ampuller. Injektionspræparaterne kan anvendes direkte eller efter at være 35 blandet med en passende infusionsopløsning.
Til yderligere belysning af den ved fremgangsmåden 5
DK 161186 B
Til yderligere belysning af den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede vandige nitroglycerinopløsnings længe vedvarende stabilitet tjener følgende forsøg, der ligeledes tjener til at illustrere, at ovennævnte pulver 5 indeholdende adsorberet nitroglycerin er fuldstændig frit for enhver eksplosionsfare.
Forsøg 1
Prøve 1) vedrørende vandige nitroalvcerinopløsningers opbevaringsstabilitet (accelereret ældninasprøve) 10 1. Fremstilling af prøveopløsninger.
Pulvere indeholdende adsorberet nitroglycerin fremstilles ifølge de i nedenstående tabel I anførte forskrifter ved at følge den i eksempel 1 nedenfor angivne fremgangsmåde. Hvert enkelt pulver opløses i destilleret vand til brug 15 som injektionspræparat, og den således opnåede opløsning fyldes på ampul. På denne måde tilvejebringes prøverne 1 til 3, der illustrerer de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte vandige nitroglycerinopløsninger, og kontrolprøverne 4 til 9, som viser sammenligningspræparater. Samtidig 20 opløses nitroglycerin direkte i forskellige slags opløsningsmidler, og hver enkelt af de således tilberedte opløsninger fyldes ligeledes på ampul, hvilket er illustreret ved kontrolprøverne 10 til 12.
2. Prøvemetode.
25 Hver af de således som ovenfor anført fremstillede prøver opbevares ved 79,6°C i 10 dage og ved 96,5°C i 4 dage. Derpå bestemmes den mængde nitroglycerin, som er tilbage i hver enkelt prøve, ved hurtigtløbende væskechroma-tografi (HSLC).
30 3. Prøveresultater.
De ved de således som ovenfor angivet gennemførte prøvers resultater er anført i nedenstående tabel I.
35
DK 161186 B
6
Tabel I
Accelereret ældning
Tilbageværende nitroglycerin (%) 5
Recept efter efter - 10 dage 4 dage
Prøve Nitro- Opløsnings- ved ved
iflg. opf. glycerin Adsorbent middel 79/6°C 96,5°C
1 0,5 mg/ml D-mannitol Vand 94,1 83,2 50 mg/ml 10 .
2 " D-sorbitol " 92,8 83,1 50 mg/ml 3 " Xylitol " 93,1 82,9 50 mg/ml
Kontrolprøve 15 4 0,5 mg/ml D-lactose- Vand 88,7 67,7 -{monohydrat) 50 mg/ml 5 " Vandfri " 83,7 59,5 dextrose 50 mg/ml 20 6 " L-lysin- " 67,5 41,3 hydrochlorid 50 mg/ml 7 " Natriumascor- " 0,0 0,0 bat (pH 5,5) 50 mg/ml 9(- 8 " Citronsyre- " 80,3 61,9 anhydrid 16,8 mg/ml & natriumhydrogen- phosphat 32,1 mg/ml 9 " Urinstof " 0,0 0,0 30 16,3 mg/ml 10 " - " 95,2 83,0 11 5 mg/ml - Ethanol 12,6 12 " - Propylert- 64,8 glycol 35
DK 161186 B
7 således som vist i tabel I udviser kontrolprøve nr.
4 den maksimale procentdel tilbageværende nitroglycerin på henholdsvis 88,7% og 67,7% ved accelereret ældning, dvs. efter opbevaring ved 79,6°C i 10 dage henholdsvis ved 96,5°C 5 i 4 dage, for så vidt angår de ved anvendelse af adsorbenter fremstillede kontrolprøver.
Det bemærkes, at det er umuligt at benytte natrium-ascorbat eller urinstof som adsorbent, fordi de nedbryder eller sønderdeler nitroglycerin fuldstændigt således som 10 påvist ved kontrolprøverne nr. 7 og nr. 9. Betragtes de prøver, som fås ved at opløse nitroglycerin direkte i opløsningsmiddel uden hjælp af eventuelt adsorbent, konstateres det, at hverken ethanol eller propylenglycol er velegnede til brug som opløsningsmiddel ved fremstilling af nitrogly-15 cerinopløsninger, fordi nitroglycerin dekomponeres i vidt omfang således som påvist ved kontrolprøverne nr. 11 og nr.
12, som fås ved anvendelse af henholdsvis ethanol og propylenglycol. Disse prøver udviser ved den accelererede ældning en tilbageværende procentdel af nitroglycerin på henholdsvis 20 12,6% og 64,8%, efter at de har været opbevaret ved 79,6°C
i 10 dage, altså under de her benyttede mildeste betingelser.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte prøver, som fås ved brug af mannitol, sorbitol og/-eller xylitol som adsorbent, viser en tilbageværende pro-25 centdel nitroglycerin på ca. 93 til 94% og på ca. 83% efter accelereret ældning ved opbevaring ved henholdsvis 79,6°C i 10 dage og ved 96,5°C i 4 dage. Disse procentdele er helt generelt sammenlignelige med procentdelene på henholdsvis 95,2% og 83,0%, som den ved opløsning af nitroglycerin di-30 rekte i vand tilberedte prøveopløsning udviser ved den accelererede ældning. Disse resultater indicerer, at den vandige opløsning af nitroglycerin, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, bevarer samme høje grad af opbevaringsstabilitet.
35 8
DK 161186 B
Forsøg 2
Prøve 2) vedrørende vandige nitroglycerinopløsningers opbevaringsstabilitet 1. Prøvemetode.
5 Prøverne 1 til 3 er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ligesom de ved forsøg 1 anvendte, og de opbevares ved stuetemperatur (25°C) i 3 måneder henholdsvis 8,5 måneder, og mængden af nitroglycerin, som er tilbage i hver enkelt prøve, bestemmes ved hurtigtløbende væskechro-10 matografi (HSLC).
2. Prøveresultater.
De således som ovenfor anført opnåede prøveresultater er vist i nedenstående tabel II.
15 Tabel II
Tilbageværende nitroglycerin
Opbevaringsbetingelser_
Prøve 25°C, 3 mdr. 25°C, 8,5 mdr.
20 1 99,9% 99,7% 2 99,9% 99,7% 3 99,8% 99,7% Således som anført i tabel II udviser alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede prøver en 25 tilbageværende procentdel nitroglycerin på 99,7%, efter at de har været opbevaret ved 25°c i 8,5 måneder. Disse resultater indicerer, at den nitroglycerinopløsning, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, bevarer en høj opbevaringsstabilitet over et langvarigt tidsrum uden at undergå 30 nogen nævneværdig nedbrydning eller sønderdeling af nitroglycerin.
35
DK 161186 B
9
Forsøg 3
Prøve for sikkerhed eller stabilitet mod eksplosion hos pulver indeholdende adsorberet nitroglycerin 1. Tilberedning af prøver.
5 Prøvepulvere indeholdende nitroglycerin adsorberet deri således som benyttet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles ved de i eksempel 1 nedenfor anførte trin under anvendelse af 1) mannitol, 2) sorbitol og 3) xylitol som respektivt adsorbent. Kontrolprøve nr. 4 fremstilles 10 udelukkende ud fra nitroglycerin, dvs. uden anvendelse af noget som helst adsorbent.
2. Prøvemetode.
Der gennemføres følsomhedsprøver eller sensibilitetsprøver med faldhammer ved brug af et prøveapparat omfat-15 tende en glideplade og en faldhammer med en vægt på 5 kg 3. Prøveresultater.
De således som ovenfor angivet tilvejebragte prøveresultater er anført nedenfor i tabel III.
20
Tabel III
Adsorbent
Nitroglycerin
Prøve koncentration Sensibilitet Resultat 25 Ifølge opf.
1 Mannitol 3 til 5 Dekomponerer 1/13 % svagt 2 Sorbitol " " 1,13¾ 3 Xylitol " " 30 i 13%
Kontrolprøve ' 4-1 til 2 Eksploderer 100% helt 35
DK 161186 B
10 Således som anført i ovenstående tabel III består kontrolprøven udelukkende af nitroglycerin, som udviser en sensibilitetsgrad på 1 til 2, og som ved bedømmelsen undergår fuldstændig eksplosion, hvorimod alle de ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen tilvejebragte prøver udviser en sensibilitetsgrad på 3 til 5 og bedømmes som kun at have undergået en svag dekomponering. Disse resultater indicerer, at medens nitroglycerin selv er et højeksplosivt stof, indebærer pulveret indeholdende adsorberet nitroglycerin således som anvendt 10 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen praktisk talt ingen eksplosionsfare.
Prøverne underkastes også en friktionssensibilitetsprøve og eksplosionsprøve. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte prøver viser sig at være ufølsomme ^ over for friktion som resultat af førstnævnte prøve, og de udviser intet som helst tegn til eksplosion under sidstnævnte prøve, idet de opfører sig nøjagtigt ligesom adsorben-terne i sig selv, når disse ikke indeholder deri adsorberet nitroglycerin.
20 De ovenfor beskrevne forsøg viser tydeligt, at den vandige nitroglycerinopløsning fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser høj stabilitetsgrad ved opbevaring og er let at fremstille på industriel basis.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 25 af fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved gennemgang af visse specifikke fremstillinger af vandige nitroglycerinopløsninger.
Eksempel 1 30 0,2 kg nitroglycerin opløses i 3,8 kg ethanol til fremstilling af 4 kg af en 5%'s nitroglycerinopløsning.
Denne opløsning blandes ensartet med 17,5 kg D-mannitolpul-ver. Det herved fremkomne fugtige pulver tørres derpå ved 40°c ved hjælp af en varmluftstørrer til forflygtigelse af 35 ethanol, hvilket giver 17,7 kg D-mannitolpulver indeholdende deri adsorbneret nitroglycerin. Derpå anbringes 386 kg de-
DK 161186B
11 stilleret vand (til brug ved injektion) i en destillationskedel med et rumfang på 1 ton, og under omrøring med en hurtigtløbende omrører tilføres det nitroglycerinholdige pulver gradvis til det destillerede vand over et tidsrum 5 på ca. 1 time, hvorved der fås en vandig opløsning indeholdende ca. 0,5 mg nitroglycerin pr. ml. Den således opnåede opløsning har en pH-værdi på 4,7.
Eksempel 2 10 Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages til fremstilling af en vandig nitroglycerinopløsning, med undtagelse af, at D-sorbitol anvendes i stedet for D-mannitol. Den således opnåede opløsning har en pH-værdi på 4,3.
15 Eksempel 3
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages atter til fremstilling af en vandig opløsning af nitroglycerin med undtagelse af, at D-xylitol anvendes i stedet for D-mannitol. Den således opnåede opløsning har en pH-værdi på 4,3.
20
Anvendelseseksempel· 1
Den vandige opløsning af nitroglycerin fremstillet ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde steriliseres ved filtrering gennem et milliporefilter type GS med en mesh- 25 størrelse på 0,22 pm. Ca. 10,6 ml af den steriliserede opløsning fyldes i et antal respektive 10 ml brune ampuller, hvorved der tilvejebringes et injektionspræparat indeholdende ca. 5 mg nitroglycerin pr. ampul.
30 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en opbevaringsstabil vandig opløsning af nitroglycerin, kendeteg- 5 net ved, at nitroglycerin først opløses i et stærkt flygtigt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methanol, ethanol og/eller acetone, til dannelse af en opløsning indeholdende fra 0,1 til 1,0 mg nitroglycerin pr. ml, hvorpå denne opløsning blandes ensartet med et pulver af sorbitol, mannitol 10 og/eller xylitol i en mængde på fra 25 til 150 mg pr. ml, blandingen tørres ved en temperatur på 20-60°C, fortrinsvis 35-50°C, til forflygtigelse af det organiske opløsningsmiddel under tilvejebringelse af et pulver indeholdende fra 0,06 til 4 vægtprocent deri adsorberet nitroglycerin, og at dette 15 pulver opløses gradvis i vand under omrøring til dannelse af den ønskede vandige opløsning af nitroglycerin, hvis pH-værdi indstilles på 3-8, og som steriliseres til fjernelse af eventuelle pyrogener under tilvejebringelse af et injektionspræparat . 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den først dannede nitroglycerinopløsning blandes med et pulver af mannitol, fortrinsvis i en mængde på 40-100 mg pr. ml. 25
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der først dannes en vandig nitroglycerinopløsning indeholdende 0,25-0,6 mg nitroglycerin pr. ml.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at der først dannes en vandig nitroglycerinopløsning indeholdende 0,25-0,6 mg nitroglycerin pr. ml, og at opløsningen blandes med et pulver af mannitol i en mængde på 40-100 mg pr. ml. 35 DK 161186B
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at sterilisationen udføres efter frafiltrering af eventuelle uopløste stoffer ved opvarmning i en ampul tre gange til 80°C eller ved filtrering 5 gennem et milliporefilter og påfyldning på fortrinsvis farvede ampuller.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14601179 | 1979-11-13 | ||
| JP54146011A JPS599539B2 (ja) | 1979-11-13 | 1979-11-13 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK482180A DK482180A (da) | 1981-05-14 |
| DK161186B true DK161186B (da) | 1991-06-10 |
| DK161186C DK161186C (da) | 1991-11-25 |
Family
ID=15398067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK482180A DK161186C (da) | 1979-11-13 | 1980-11-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af en opbevaringsstabil vandig oploesning af nitroglycerin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4323577A (da) |
| JP (1) | JPS599539B2 (da) |
| CA (1) | CA1163199A (da) |
| DE (1) | DE3042332A1 (da) |
| DK (1) | DK161186C (da) |
| ES (1) | ES8201419A1 (da) |
| FR (1) | FR2469178A1 (da) |
| GB (1) | GB2062467B (da) |
| IT (1) | IT1147022B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1163561A (en) * | 1979-11-06 | 1984-03-13 | Cyril Boroda | Preparation containing nitroglycerine and optionally other medicaments and preparation thereof |
| DE3109783C2 (de) * | 1981-03-13 | 1987-04-02 | Schwarz GmbH, 4019 Monheim | Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml |
| DE3237284A1 (de) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt | Loesungsvermittlerfreie, waessrige nitroglycerinloesung |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| JPH0665647B2 (ja) * | 1985-06-12 | 1994-08-24 | 株式会社三和化学研究所 | 移植皮膚処置剤 |
| KR950010150B1 (ko) * | 1986-01-14 | 1995-09-11 | 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 | 니코란딜 함유 주사제의 안정화 방법 |
| KR940000232B1 (ko) * | 1986-01-17 | 1994-01-12 | 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 | 니코란딜 제제의 안정화 방법 |
| FI871447A (fi) * | 1986-04-07 | 1987-10-08 | Bristol Myers Co | Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner. |
| US4882356A (en) * | 1987-03-10 | 1989-11-21 | Nassar Munir N | Stable injectable antiemetic compositions |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| US4879308A (en) * | 1987-08-11 | 1989-11-07 | Lyphomed, Inc. | Aqueous nitroglycerin injection and manufacturing process |
| US5001151A (en) * | 1987-08-11 | 1991-03-19 | Fujisawa Usa, Inc. | Aqueous nitroglycerin injection and manufacturing process |
| JPH0645538B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1994-06-15 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリンスプレー剤 |
| DE4026072A1 (de) * | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray |
| ES2059264B1 (es) * | 1992-11-05 | 1995-06-16 | Berrazueta Fernandez Jose Ramo | Utilizacion de los nitrovasodilatadores en la preparacion de medicamentos antiinflamatorios y analgesicos de uso topico. |
| ES2183001T3 (es) | 1995-06-27 | 2003-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevo preparado medicamentoso estable para la produccion de aerosoles exentos de gas propulsor. |
| JO2735B1 (en) * | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
| DE202008007318U1 (de) * | 2008-03-14 | 2008-07-31 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Langzeitstabile pharmazeutische Zubereitung mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat |
| CA2806636C (en) | 2010-08-03 | 2018-01-23 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema |
| ES2672261T3 (es) | 2011-02-25 | 2018-06-13 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Gránulos estabilizados que contienen trinitrato de glicerilo |
| US9248099B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-02-02 | Desmoid Aktiengesellschaft | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| HUE033092T2 (hu) | 2012-05-31 | 2017-11-28 | G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg | Arteriogenezis indukálása nitroglicerinnel mint nitrogén-oxid donorral |
| EP2878310B1 (en) | 2013-11-29 | 2017-01-11 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate |
| CN116251057B (zh) * | 2022-12-29 | 2024-06-07 | 平光制药股份有限公司 | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632504A (da) * | 1962-05-24 | |||
| CH513760A (it) | 1970-10-14 | 1971-10-15 | I B Anstalt | Impianto automatico di caricamento di fardelli di formato uniforme su veicoli |
| DE2301664C3 (de) * | 1973-01-13 | 1979-07-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel |
| JPS5138412A (en) | 1974-09-24 | 1976-03-31 | Nippon Kayaku Kk | Kokoseizai no seiho |
-
1979
- 1979-11-13 JP JP54146011A patent/JPS599539B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-11-03 US US06/203,142 patent/US4323577A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-07 GB GB8035907A patent/GB2062467B/en not_active Expired
- 1980-11-10 CA CA000364363A patent/CA1163199A/en not_active Expired
- 1980-11-10 DE DE19803042332 patent/DE3042332A1/de active Granted
- 1980-11-11 IT IT50122/80A patent/IT1147022B/it active
- 1980-11-12 ES ES496747A patent/ES8201419A1/es not_active Expired
- 1980-11-12 FR FR8024070A patent/FR2469178A1/fr active Granted
- 1980-11-12 DK DK482180A patent/DK161186C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2062467A (en) | 1981-05-28 |
| FR2469178B1 (da) | 1983-12-23 |
| ES496747A0 (es) | 1981-11-16 |
| CA1163199A (en) | 1984-03-06 |
| DE3042332C2 (da) | 1988-08-25 |
| ES8201419A1 (es) | 1981-11-16 |
| IT8050122A0 (it) | 1980-11-11 |
| JPS599539B2 (ja) | 1984-03-03 |
| DE3042332A1 (de) | 1981-05-21 |
| DK482180A (da) | 1981-05-14 |
| US4323577A (en) | 1982-04-06 |
| FR2469178A1 (fr) | 1981-05-22 |
| IT1147022B (it) | 1986-11-19 |
| JPS5671046A (en) | 1981-06-13 |
| DK161186C (da) | 1991-11-25 |
| GB2062467B (en) | 1983-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161186B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en opbevaringsstabil vandig oploesning af nitroglycerin | |
| US20060105045A1 (en) | Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations | |
| WO2022079287A1 (en) | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same | |
| CN102266343A (zh) | 供注射用盐酸法舒地尔药物组合物 | |
| CN101862319B (zh) | 一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法 | |
| CN102309441B (zh) | 一种水飞蓟宾药物组合包装物及其制备方法 | |
| RU2008899C1 (ru) | Способ получения капсул этопозида | |
| CA2884644A1 (en) | Tetrandrine pharmaceutical formulations and method | |
| CN104055742B (zh) | 苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法 | |
| UA80095C2 (en) | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof | |
| CZ2019377A3 (cs) | Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby | |
| CN102068408A (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
| CN113398065A (zh) | 一种间苯三酚注射液的制备方法 | |
| WO2013171516A1 (en) | Controlled drug destruction | |
| Mounika et al. | Formulation and evaluation of carvedilol transdermal patches with hydrophilic polymers | |
| US11707434B2 (en) | Method for preparing organic solvent-free lyophilized cyclophosphamide | |
| Peters et al. | Preparation and pharmacological properties of 4-hydroxymethyl-2-(3′-amino-4′-hydroxyphenyl)-1: 3-dithia-2-arsacyclopentane (Mapharside-BAL compound) | |
| US3485914A (en) | Process for the production of a pharmaceutical antibiotic preparation having delayed therapeutic action and the composition prepared according to such process | |
| KR101564928B1 (ko) | 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물 | |
| RU2594062C2 (ru) | Способ получения фармацевтического состава рокурония бромида в форме стабильного лиофилизата и фармацевтический состав, полученный этим способом | |
| DK157600B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil, overmaettet, vandig isosorbiddinitratoploesning | |
| US2196495A (en) | Isopropanolamine salts of theophylline and process of making them | |
| CN104523682A (zh) | 6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用 | |
| KR100561317B1 (ko) | 아미노산 및 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐 | |
| WO2024149087A1 (zh) | 一种基于溶剂去除技术制备无菌原位凝胶的方法及其产品 |