CZ2019377A3 - Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby - Google Patents
Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2019377A3 CZ2019377A3 CZ2019-377A CZ2019377A CZ2019377A3 CZ 2019377 A3 CZ2019377 A3 CZ 2019377A3 CZ 2019377 A CZ2019377 A CZ 2019377A CZ 2019377 A3 CZ2019377 A3 CZ 2019377A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- roxadustat
- free acid
- salt
- tablet
- mixture
- Prior art date
Links
- 229950008113 roxadustat Drugs 0.000 title claims abstract description 138
- YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N roxadustat Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 131
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- OXIKLRTYAYRAOE-CMDGGOBGSA-N (e)-3-(1-benzyl-3-pyridin-3-ylpyrazol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(/C=C/C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 OXIKLRTYAYRAOE-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 204
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 102
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 77
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 77
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 77
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 52
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 32
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- -1 roxadustat meglumine salt Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 18
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims 2
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 claims 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 79
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 78
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 19
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 15
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 15
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje fotostabilní pevnou farmaceutickou kompozici s obsahem roxadustatu, která obsahuje roxadustat volnou kyselinu nebo sůl roxadustatu v množství odpovídajícím 25 až 35 hmotn. % volné kyseliny roxadustatu, 25 až 60 hmotn. % plniva, 20 až 60 hmotn. % pojiva, 0,2 až 5 hmotn. % lubrikantu, a popřípadě desintegrant v množství 2 až 15 hmotn. %, přičemž pevná farmaceutická kompozice neobsahuje fotostabilizující činidlo. S výhodou je tato kompozice připravitelná suchou homogenizací složek, popřípadě i suchou granulací složek, a lisováním výsledné směsi do tablet nebo plněním do kapslí. Zejména výhodně se kompozice připravuje za podmínek osvětlení ve viditelném spektru s vlnovou délkou v rozmezí 500 až 760 nm.
Description
Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustem a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká fotostabilní pevné farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku (4-hydroxy-l-metyl-7-fenoxyisochinolin-3-karbonyl)glycin, známou pod názvem roxadustat, ve formě volné kyseliny, jeho solí nebo kokrystalů, bez obsahu fotostabilizačního činidla. Vynález se dále týká způsobu její výroby vzhledem k fotosenzitivitě účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Roxadustat (CAS no. 808118-40-3) je léčivo ze skupiny antianemik, které působí jako inhibitor HIF prolyl-hydroxylázy a tím zvyšuje endogenní produkci erytropoetinu, který stimuluje tvorbu hemoglobinu a červených krvinek. Léčivý přípravek obsahující roxadustat se nachází ve fázi III klinických studií pro léčbu anémie sekundární chronické choroby ledvin.
Příprava roxadustatu vzorce I byla popsána v mezinárodní patentové přihlášce W02004108681, kde se roxadustat připravuje vil krocích z výchozího 4-nitro-l,2-dikarbonitrilu. V mezinárodní patentové přihlášce WO 2014/014835 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace krystalických forem roxadustatu, které zahrnují formu A a metastabilní solváty a hydráty forem B-D, a její amorfní formy. Dále jsou zde popsány krystalická sodná sůl roxadustatu, amorfní draselná sůl, krystalická hemi-vápenatá a hemi-hořečnatá sůl a také soli roxadustatu s Largininem, L-lysinem, ethanolaminem, diethanolaminem, tromethaminem, bistriethylaminem, kyselinou sírovou a methansulfonovou.
Z mezinárodní patentové přihlášky WO2014/197660 je známo, že roxadustat I v pevné formě podléhá fotoisomeraci na fotoisomer II po expozici slunečním světlem, přičemž tento problém je v této přihlášce řešen přidáním fotostabilizačního činidla, kterým je například směs T1O2 s barvivém, do výsledné lékové formy.
Z dosavadního stavu techniky není známa formulace ani výrobní postup, který by řešil problém fotoisomerace roxadustatu I bez nutnosti přidání fotostabilizačního činidla, a v oboru proto přetrvává potřeba snadného způsobu přípravy lékové formy obsahující krystalický roxadustat s dobrou stabilitou.
Podstata vynálezu
- 1 CZ 2019 - 377 A3
Vynález si klade za cíl navrhnout fotostabilní pevnou farmaceutickou kompozici s krystalickým roxadustatem, a to bez obsahu fotostabilizačního činidla.
Výše uvedeného cíle je dosaženo fotostabilní pevnou farmaceutickou kompozicí roxadustatu, která obsahuje roxadustat volnou kyselinu nebo sůl roxadustatu v množství odpovídajícím 25 až 35 hmotn. % volné kyseliny roxadustatu, 25 až 60 hmotn. % plniva, 20 až 60 hmotn. % pojivá, 0,2 až 5 hmotn. % lubrikantu, a popřípadě desintegrant v množství 2 až 15 hmotn. %, přičemž tableta neobsahuje fotostabilizující činidlo.
S výhodou obsahuje pevná farmaceutická kompozice fotostabilní sůl roxadustatu, s výhodou vybranou z megluminové, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminové atosylátové soli roxadustatu. Rovněž lze použít draselnou či hemi-vápenatou sůl roxadustatu, nebo ko-krystal roxadustatu s kofeinem. Použití fotostabilní soli dále zvyšuje stabilitu pevné farmaceutické kompozice.
Soli roxadustatu s megluminem, ΛΆ''-dibcnzylcthylcndiamincm. p-toluensulfonovou kyselinou, draselná sůl, hemi vápenatá sůlou solí a kokrystal roxadustatu s kofeinem jsou dále lépe rozpustné ve vodě ve srovnání s volnou kyselinou roxadustatu, jakož i ve srovnání se solemi popsanými v patentové přihlášce WO 2014/014835. Srovnání disolučního chování tablet obsahujících kompozici s volnou kyselinou roxadustatu nebo s jeho solemi konkrétně s megluminem, Λ'.Λ''-dibcnzylcthylcndiamincm. p-toluensulfonovou kyselinou bylo provedeno v médiu s pH 6.8. Při zachování stejné dávky účinné látky v tabletách obsahujících soli roxadustatu, přepočteno na volnou kyselinu, bylo v disolučních experimentech dosaženo přinejmenším stejné rozpustnosti jako v případě kompozice obsahující roxadustat volnou kyselinu formu A. Srovnány byly tablety o síle 100 mg připravené jak suchým procesem přímého lisování dle postupu v odpovídajícím příkladu, tak tablety o síle 100 mg obsahující granulát připravený vlhkou granulací dle postupu v odpovídajícím příkladu. Na obrázku 7 je jako příklad uvedené disoluční chování tablet obsahující roxadustat ve formě tosylátové soli srovnané s disolučním chováním tablet obsahujících volnou kyselinu roxadustatu.
Volná kyselina roxadustatu nebo sůl roxadustatu jsou v pevné farmaceutické kompozici s výhodou obsaženy v množství 20, 50, 70, 100 nebo 150 mg, přepočteno na volnou kyselinu roxadustatu.
S výhodou fotostabilní pevná farmaceutická kompozice obsahuje roxadustat nebo jeho sůl v množství 25 až 30 hmotn. %, výhodněji 27 hmotn. %, přepočteno na volnou kyselinu roxadustatu, vzhledem k celkové hmotnosti pevné kompozice.
Plnivo je v pevné farmaceutické kompozici s výhodou obsaženo v množství 30 až 45 hmotn. %. S výhodou je plnivem laktóza nebo hydrát laktózy, např. monohydrát laktózy.
Pojivo je s výhodou v pevné farmaceutické kompozici obsaženo v množství 22 až 35 hmotn. %. S výhodou je pojivém mikrokrystalická celulóza.
Desintegrant je s výhodou v pevné farmaceutické kompozici obsažen v množství 4 až 12 hmotn. %. S výhodou je desintegrantem sodná sůl kroskarmelózy nebo předželatinovaný škrob nebo jejich směs.
Lubrikant je s výhodou v pevné farmaceutické kompozici obsažen v množství 0,5 až 2 hmotn. %. S výhodou je lubrikantem je stearát hořečnatý.
Pevnou farmaceutickou kompozicí je s výhodou tableta, potahovaná tableta či kapsle. S výhodou obal kapsle není transparentní ani translucentní.
Ke stabilizaci pevné farmaceutické kompozice dále významně přispívá způsob její výroby, který se provádí suchou cestou, zejména přímým mícháním a/nebo homogenizací složek za sucha,
-2 CZ 2019 - 377 A3 případně suchou granulací, a následným lisováním či plněním do kapslí. Dále bylo zjištěno, že ke stabilizaci pevné farmaceutické kompozice dále přispívá, probíhá-li její výroba za podmínek osvětlení, které v pásmu VIS obsahuje záření o vlnové délce 500 až 760 nm, výhodněji 565 až 590 nm. Jedná se tedy o žluté až červené viditelné světlo.
Míra fotoisomerace roxadustatu v roztoku je mnohem významnější než v pevném stavu. Vynález popisuje výrobní proces zahrnující suché cesty, jako je přímé míchání a suchá granulace, který pomáhá zachovat stabilitu API v porovnání s mokrou cestou výrobního procesu, jako je například vlhká či fluidní granulace nebo sprejové sušení. Srovnání fotosensitivity volné kyseliny roxadustatu a jeho solí v pevných lékových formách bylo demonstrováno ve srovnávacích pokusech, ke kterým byla připravena kompozice ve formě tablet. Celé i rozetřené tablety dané farmaceutické kompozice obsahující roxadustat volnou kyselinu a soli roxadustatu s megluminem, Α.Λ''-dibcnzylcthylcndiamincm. p-toluensulfonovou kyselinou připravené suchou cestou přímé komprese o síle 100 mg, nebo tablety obsahující granulát připravený vlhkou granulací o síle 100 mg byly vystaveny laboratornímu světlu a UV/VIS záření v stabilitní komoře Binder po dobu sedmi dnů, přičemž byl sledován nárůst množství fotoisomeru II. Emisní rozsah v UVA oblasti je 320 nm až 400 nm a ve viditelné oblasti spektra 400 nm až 800 nm. Intenzita UVA zářivky v komoře Binder je 877 mW/m2 a intenzita VIS zářivky je 5,1 kLux. Intenzita UVA laboratorní zářivky je 86 mW/m2 a intenzita VIS zářivky je 1,2 kLux. Bylo zjištěno, že celé i rozetřené tablety připravené suchou cestou vykazovaly nižší míru fotosenzitivity v porovnání s tabletami obsahujícími granulát připravený vlhkou granulací. Vyšší míra fotoisomerace byla pozorovaná v rozetřených tabletách ve srovnání s celými tabletami, a také při UV/VIS záření v stabilitní komoře Binder oproti laboratornímu osvětlení. Porovnání míry fotoisomerace roxadustatu u suchého a mokrého procesu je zobrazeno na příkladu megluminové a tosylátové soli roxadustatu v grafu na obrázku 1, který znázorňuje procentuální nárůst fotoisomeru II v rozetřených tabletách po expozici UV/VIS zářením v stabilitní komoře Binder, po dobu sedmi dnů.
Dále bylo zjištěno, že při stejné intenzitě světla a stejné délce expozice byla dosažena menší míra fotoisomerace za vzniku isomeru vzorce II v celých i rozetřených tabletách obsahujících soli roxadustatu v porovnání s tabletami obsahující roxadustat volnou kyselinu formu A (obrázek 6). Vyšší míra fotoisomerace byla pozorovaná v rozetřených tabletách ve srovnání s celými tabletami a taky při UV/VIS záření v stabilitní komoře Binder oproti laboratornímu osvětlení. Výhodou solí roxadustatu je jich vyšší stabilita na světle ve srovnání s kompozicemi obsahující roxadustat volnou kyselinu.
Fotoisomeraci aktivní látky v průběhu formulačního procesu lze řešit použitím vhodného světla o specifické vlnové délce, přičemž emisní rozsah ve viditelné oblasti spektra je v rozmezí 500 až 760 nm, s výhodou světlo žluté nebo světlo červené, aby se zabránilo nežádoucí chemické fotoisomeraci roxadustatu. Volná kyselina roxadustatu nebo jeho soli a kokrystaly podléhají isomerizaci po expozici světlem za vzniku fotoisomeru vzorce II. Díky vyšší stabilitě roxadustatu na světle o specifické vlnové délce je možné fotoisomeraci zabránit. Srovnání fotosensitivity volné kyseliny roxadustatu a jeho solí v pevných lékových formách bylo demonstrováno ve srovnávacích pokusech, kdy celé i rozetřené tablety o síle 100 mg dané farmaceutické kompozice obsahující roxadustat formu A volné kyseliny a soli roxadustatu s megluminem, Λ'.Λ'-'dibcnzylcthylcndiamincm. p-toluensulfonovou kyselinou připravené suchou cestou přímé komprese byly vystaveny žlutému světlu po dobu sedmi dnů, přičemž byl sledován nárůst fotoisomeru II. Výsledky byly srovnány s výsledky fotoisomeraci při laboratorním světle a taky UV/VIS záření v stabilitní komoře Binder v průběhu stejného časového období. Dokázán byl fotostabilizující efekt žlutého světla, znázorněný v grafu na obrázku 5.
V rámci vynálezu bylo dále zjištěno, že při mokrém formulačním procesu je velké riziko polymorfhí změny pevné formy roxadustatu v porovnání se suchým procesem. Všechny použité pevné formy roxadustatu byly fýzikálně stabilní v průběhu suchého procesu přípravy tablet. Na obrázku 2 je jako příklad znázorněn RTG práškový záznam formy III tosylátové soli roxadustatu,
-3 CZ 2019 - 377 A3 která byla použitá jako vstupní forma API v kompozici tablet o síle lOOmg připravených buď suchou cestou přímé komprese, nebo v tabletách obsahujících granulát připravený vlhkou granulací. Tosylátová sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace III je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje difrakční píky formy III tosylátové soli roxadustatu s relativní intenzitou vyšší než 4 %. RTG práškový záznam tablet připravených suchým procesem přímého lisováni směsi (obrázek 3) dokazuje fýzikální stabilitu formy III tosylátové soli roxadustatu v průběhu suchého procesu. RTG práškový záznam tablet obsahujících granulát připravený vlhkou granulací (obrázek 4) dokazuje fyzikální nestabilitu formy III tosylátové soli roxadustatu v průběhu mokrého procesu, přičemž dochází k polymorfhí změně tosylátové soli roxadustatu z formy III na formu I.
Vynález si dále klade za cíl navrhnout způsob výroby fotostabilní pevné farmaceutické kompozice s krystalickým roxadustatem, který v co největší míře zabrání nežádoucí chemické fotoisomeraci roxadustatu.
Podstatou je, že způsob výroby zahrnuje suché cesty, jako je přímé míchání a suchá granulace, které pomáhají zachovat stabilitu API v porovnání s mokrou cestou výrobního procesu, jako je vlhká granulace, fluidní granulace nebo sprejové sušení.
Dále je zvláště výhodné, probíhá-li výroba pevné farmaceutické kompozice za podmínek osvětlení, které v pásmu VIS obsahuje záření o vlnové délce 500 až 760 nm, výhodněji 565 až 590 nm.
V jednom provedení se způsob výroby pevné farmaceutické formy provádí tak, že nejprve se homogenizuje roxadustat volná kyselina nebo sůl roxadustatu s plnivem a pojivém, poté se homogenizuje směs z předchozího kroku s desintegrantem, načež se homogenizuje směs z předchozího kroku s lubrikantem a následně se ze směsi získané z předchozího kroku lisují tablety nebo se plní do kapslí.
V dalším provedení se způsob výroby pevné farmaceutické formy provádí tak, že nejprve se homogenizuje roxadustat volná kyselina nebo sůl roxadustatu s plnivem, pojivém a desintegrantem, poté se homogenizuje směs z předchozího kroku s první polovinou dávky lubrikantu a následně se směs získaná z předchozího kroku zpracovává suchou granulací (briketací), načež se směs přesítuje přes síto a poté se takto získaný granulát smíchá s druhou polovinou dávky lubrikantu, a nakonec se vylisují tablety nebo se směs naplní do kapslí.
Popsaný způsob přípravy umožňuje připravit stabilní pevnou lékovou formu roxadustatu bez nutnosti používat fotostabilizační činidlo.
Tablety mohou být potaženy běžnými potahy, např. potahy na bázi polyvinylalkoholu neb polyethylenglykolu.
Finální produkt ve formě kapslí nebo tablet může být dále zabalen do ochranného balícího blistru, nebo lahvičky. Chránící obal může být v případě potřeby vybaven desikantem, absorbentem kyslíku, nebo ochrannou inertní atmosférou (např. dusíkem).
Pro zamezení nežádoucí chemické fotoisomeraci roxadustatu při skladování lékové formy je výhodné používat neprůhledné obaly jako například hnědé láhve a Alu-Alu blistry.
Objasnění výkresů
Vynález bude dále objasněn pomocí obrázků, kde
-4 CZ 2019 - 377 A3 na obr. 1 je znázorněno grafické srovnání nárůstu nečistot v tabletách připravených suchým nebo vlhkým procesem po expozici UV/VIS zářením v stabilitní komoře Binder, po dobu sedmi dnů, na obr. 2 je znázorněn RTG práškový záznam formy III tosylátové soli roxadustatu, na obr. 3 je znázorněn RTG práškový záznam (a) formulace obsahující formu III tosylátové soli roxadustatu připravené suchou cestou - přímé lisování, (b) čisté formy III tosylátové soli roxadustatu a (c) laktózy monohydrátu - krystalický excipient ve formulaci, na obr. 4 je znázorněn RTG práškový záznam (a) formulace obsahující formu I tosylátové soli roxadustatu připravené mokrou cestou - vlhká granulace, (b) čisté formy I tosylátové soli roxadustatu a (c) laktózy monohydrátu - krystalický excipient ve formulaci, na obr. 5 je znázorněno grafické srovnání nárůstu nečistot v tabletách připravených suchou cestou přímé komprese po expozici UV/VIS zářením v stabilitní komoře Binder a po expozici žlutým světlem, po dobu sedmi dnů, na obr. 6 je znázorněno grafické srovnání nárůstu nečistot v tabletách připravených suchou cestou přímé komprese, obsahujících soli roxadustatu a roxadustat volnou kyselinu formu A, po expozici UV/VIS zářením v stabilitní komořě Binder, po dobu sedmi dnů, na obr. 7 je znázorněna disoluce: A) tableta obsahující roxadustat formu A volné kyseliny - podle příkladu 2, přímé lisování; B) tableta obsahující roxadustat ve formě soli - podle příkladu 2, přímé lisování, a na obr. 8 je znázorněno grafické srovnání nárůstu nečistot v tabletách připravených suchou cestou - suchá granulace, obsahujících soli roxadustatu a roxadustat volnou kyselinu formu A, po expozici UV/VIS zářením v stabilitní komoře Binder, po dobu sedmi dnů.
Příklady uskutečnění vynálezu
Metody:
Rentgenová prášková difrakce
Difraktogramy byly získány pomocí difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical za použití záření CuKa (λ= 0,1547 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)
Chemikálie: acetonitril R1
Voda pro chromatografii R
Dihydrogenfosforečnan amonný R
Kyselina fosforečná R
Kolona:
velikost: délka = 100 mm, vnitřní průměr 4.6 mm
-5 CZ 2019 - 377 A3
| stacionární fáze: teplota: | Ascentis Express Phenyl-Hexyl, 100x4,6 mm; 2,7pm (Supelco) 30 °C |
| Mobilní fáze: | A: 10 mM fosfátový pufir - pH 2,5 |
| eluce: | B: acetonitril R gradient |
| čas [min] | Mobilní fáze A [% V/V] | Mobilní fáze B [% V/V] |
| 0 | 60 | 40 |
| 7 | 20 | 80 |
| 8 | 20 | 80 |
| 9 | 60 | 40 |
| 10 | 60 | 40 |
| Průtoková rychlost: | 1.0 ml/min |
| Detekce: | spektrofotometr při 220 nm |
| nástřik: | 0,5 pl |
| teplota vzorku: | 20 °C |
| délka: | 10 min |
Koncentrace roxadustatu ve vzorku: 1 mg/ml
Rozpouštědlo vzorku: 80% acetonitril
Disoluce
Rychlost rozpouštění všech testovaných forem byla změřena na disolučním přístroji Sotax AT-7 s použitím pádel (USP 2). Disoluce byla provedena v 900 ml roztoku o pH 6,8 (72 mM PhB), při konstantní rychlosti 75 ot/min do 45. minuty pokusu a při zvýšených otáčkách 150 ot/min do 60. minuty. Vzorky byly odebírány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného roxadustatu byla stanovena pomocí UV/VIS spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 300 nm v 5mm kyvětách.
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Volná kyselina roxadustatu (krystalická forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/014835.
Soli roxadustatu s megluminem, Λ'.Λ''-dibcnzylcthylcndiamincm. p-toluensulfonovou kyselinou byly připraveny podle postupu uvedeného v patentové přihlášce PV 2018-277.
Příklad 1: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě volné kyseliny
Příklad la, síla tablety 20 mg
-6 CZ 2019 - 377 A3
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 20,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 23,52 |
| Avicel PH1O1 | 30,00 | 22,22 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 5,92 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 2,22 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 74,06 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh a Avicel PH 101 byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do láhve byly následně přidány předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy. Směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do směsi byl přidán stearát hořečnatý a celková kompozice byla dále homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu Styl One za použití razidel o průměru 4 mm, předlisem 2 kN a hlavní lisovací silou 7 kN.
Příklad 1b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 50,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 58,80 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 55,55 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 14,80 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 5,55 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 185,15 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh a Avicel PH 101 byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do láhve byly následně přidány předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy. Směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do směsi byl přidán stearát hořečnatý a celková kompozice byla ještě homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu Styl One za použití razidel o průměru 6 mm, předlisem 3 kN a hlavní lisovací silou 10 kN.
Příklad 1c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 70,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 82,32 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 77,77 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 20,72 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 7,77 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 259,21 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh a Avicel PH 101 byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min)
-7 CZ 2019 - 377 A3 po dobu 5 minut. Do láhve byly následně přidány předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy. Směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do směsi byl přidán stearát hořečnatý a celková kompozice byla ještě homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu Styl One za použití razidel o průměru 9 mm, předlisem 5 kN a hlavní lisovací silou 15 kN.
Příklad Id, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 100,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 117,60 |
| Avicel PH1O1 | 30,00 | 111,10 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 29,60 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 11,10 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 370,30 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh a Avicel PH 101 byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do láhve byly následně přidány předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy. Směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do směsi byl přidán stearát hořečnatý a celková kompozice byla ještě homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu Styl One za použití razidel o průměru 12 mm, předlisem 7 kN a hlavní lisovací silou 20 kN.
Příklad le, síla tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 150,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 176,40 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 166,65 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 44,40 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 16,65 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 555,45 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh a Avicel PH 101 byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do láhve byly následně přidány předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy. Směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Do směsi byl přidán stearát hořečnatý a celková kompozice byla ještě homogenizovaná na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu Styl One za použití razidel o průměru 16 mm, předlisem 8 kN a hlavní lisovací silou 25 kN.
Příklad 2: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě megluminové soli roxadustatatu
Příklad 2a, síla tablet 20 mg
CZ 2019 - 377 A3
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Megluminová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 31,08 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 23,52 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 22,22 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 5,92 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 2,22 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 85,14 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu la.
Příklad 2b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Megluminová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 77,70 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 58,80 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 55,55 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 14,80 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 5,55 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 212,85 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 1b.
ίο Příklad 2c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Megluminová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 108,78 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 82,32 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 77,77 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 20,72 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 7,77 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 297,99 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 1c.
Příklad 2d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Megluminová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 155,40 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
-9 CZ 2019 - 377 A3
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 117,60 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 111,10 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 29,60 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 11,10 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 425,70 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu Id.
Příklad 2e, síla tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Megluminová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 233,10 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 176,40 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 166,65 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 44,40 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 16,65 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 638,55 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu le.
Příklad 3: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě N, Λ'-di benzyl ethyl cndi aminové soli ίο roxadustatatu
Příklad 3a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 26,82 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 23,52 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 22,22 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 5,92 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 2,22 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 80,88 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu la.
Příklad 3b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 67,05 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 58,80 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 55,55 |
- 10CZ 2019 - 377 A3
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 14,80 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 5,55 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 202,20 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 1b.
Příklad 3c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 93,87 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 82,32 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 77,77 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 20,72 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 7,77 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 283,08 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 1c.
Příklad 3d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 134,10 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 117,60 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 111,10 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 29,60 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 11,10 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 404,40 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu Id.
Příklad 3e, síla tableta 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 201,15 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 176,40 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 166,65 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 44,40 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 16,65 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 606,60 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu le.
- 11 CZ 2019 - 377 A3
Příklad 4: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě tosylátové soli roxadustatatu
Příklad 4a, síla tablety 20 mg
- 12CZ 2019 - 377 A3
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 29,78 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 23,52 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 22,22 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 5,92 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 2,22 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 83,84 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu la.
Příklad 4b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 74,44 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 58,80 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 55,55 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 14,80 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 5,55 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 209,59 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 1b.
ίο Příklad 4c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 104,22 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 82,32 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 77,77 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 20,72 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 7,77 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 293,43 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 1c.
Příklad 4d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 148,88 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
- 13 CZ 2019 - 377 A3
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 117,60 |
| Avicel PH1O1 | 30,00 | 111,10 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 29,60 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 11,10 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 419,18 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu Id.
Příklad 4e, síly tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
| Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 223,32 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 31,75 | 176,40 |
| Avicel PH101 | 30,00 | 166,65 |
| Předželatinovaný škrob | 8,00 | 44,40 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,00 | 16,65 |
| Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 628,77 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu le.
Příklad 5: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě volné kyseliny, se suchou granulací
Příklad 5a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 20,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 20,74 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 |
| Celkově | 100,00 | 74,06 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy do plastové láhve a homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Ke směsi byla přidána jedna dávka stearátu hořečnatého a směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Připravené směsi byly zpracovány briketací na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 12 mm. Tyto směsi byly briketovány tlakem 10 kN. Granulát byl získán následným přesítováním přes síto 1,5 mm. Ke granulátu byla přidána druhá dávka stearátu hořečnatého a směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití kulatých razidel o průměru 4 mm, předlisem 2 kN a hlavní lisovací silou 7 kN.
Příklad 5b, síla tablety 50 mg
- 14CZ 2019 - 377 A3
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 50,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH1O1 | 28,00 | 51,85 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 |
| Celkově | 100,00 | 185,16 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Ke směsi byla přidána jedna dávka stearátu hořečnatého a směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Připravené směsi byly zpracovány briketací na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 12 mm. Tyto směsi byly briketovány tlakem 10 kN. Granulát byl získán následným přesítováním přes síto 1,5 mm. Ke granulátu byla přidaná druhá dávka stearátu hořečnatého a směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití kulatých razidel o průměru 6 mm, předlisem 3 kN a hlavní lisovací silou 10 kN.
Příklad 5c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 70,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 72,59 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 |
| Celkově | 100,00 | 259,22 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Ke směsi byla přidaná jedna dávka stearátu hořečnatého a směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Připravené směsi byly zpracovány briketací na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 12 mm. Tyto směsi byly briketovány tlakem 10 kN. Granulát byl získán následným přesítováním přes síto 1,5 mm. Ke granulátu byla přidána druhá dávka stearátu hořečnatého a směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití kulatých razidel o průměru 9 mm, předlisem 5 kN a hlavní lisovací silou 15 kN.
Příklad 5d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina | 27,00 | 100,00 |
- 15 CZ 2019 - 377 A3
| (forma A) | |||
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH1O1 | 28,00 | 103,70 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 |
| Celkově | 100,00 | 370,30 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy do plastové láhve a homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Ke směsi byla přidána jedna dávka stearátu hořečnatého a směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Připravené směsi byly zpracovány briketací na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 12 mm. Tyto směsi byly briketovány tlakem 10 kN. Granulát byl získán následným přesítováním přes síto 1,5 mm. Ke granulátu byla přidána druhá dávka stearátu hořečnatého a směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití kulatých razidel o průměru 12 mm, předlisem 7 kN a hlavní lisovací sílou 20 kN.
Příklad 5e, síla tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 150,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 155,55 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 |
| Celkově | 100,00 | 555,46 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy do plastové láhve a homogenizovány na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 5 minut. Ke směsi byla přidána jedna dávka stearátu hořečnatého a směs byla znovu homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Připravené směsi byly zpracovány briketací na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 12 mm. Tyto směsi byly briketovány tlakem 10 kN. Granulát byl získán následným přesítováním přes síto 1,5 mm. Ke granulátu byla přidána druhá dávka stearátu hořečnatého a směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití kulatých razidel o průměru 16 mm, předlisem 8 kN a hlavní lisovací silou 25 kN.
Příklad 6: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě megluminové soli roxadustatu, se suchou granulací
Příklad 6a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
- 16CZ 2019 - 377 A3
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 31,08 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 20,74 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 |
| Celkově | 100,00 | 85,14 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5a.
Příklad 6b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 77,70 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 51,85 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 |
| Celkově | 100,00 | 212,86 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5b.
Příklad 6c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 108,78 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 72,59 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 |
| Celkově | 100,00 | 298,00 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5c.
Příklad 6d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
- 17CZ 2019 - 377 A3
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 155,40 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 103,70 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 |
| Celkově | 100,00 | 425,70 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5d.
Příklad 6e, síly tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 233,10 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 155,55 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 |
| Celkově | 100,00 | 638,56 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5e.
ίο Příklad 7: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě Λ'.Λ'-dibcnzylcthylcndiaminové soli roxadustatu, se suchou granulací
Příklad 7a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 | 26,82 |
| (přepočteno na volnou kyselinu | (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) | ||
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 20,74 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 |
| Celkově | 100,00 | 80,88 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5a.
- 18 CZ 2019 - 377 A3
Příklad 7b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 67,05 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 51,85 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 |
| Celkově | 100,00 | 202,21 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5b.
Příklad 7c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 | 93,87 |
| (přepočteno na volnou kyselinu) | (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) | ||
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 72,59 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 |
| Celkově | 100,00 | 283,09 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5c.
Příklad 7d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 134,10 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 103,70 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 |
| Celkově | 100,00 | 404,40 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5d.
- 19CZ 2019 - 377 A3
Příklad 7e, síla tablet 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 | 201,15 |
| (přepočteno na volnou kyselinu) | (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) | ||
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 155,55 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 |
| Celkově | 100,00 | 606,61 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5e.
Příklad 8: Suchý proces přípravy tablet roxadustatu ve formě tosylátové soli roxadustatu, se suchou granulací
Příklad 8a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 29,78 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 20,74 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,37 |
| Celkově | 100,00 | 83,84 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5a.
Příklad 8b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 74,44 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 51,85 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 0,93 |
-20CZ 2019 - 377 A3
| Celkově | 100,00 | 209,60 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5b.
Příklad 8c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 104,22 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 72,59 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,30 |
| Celkově | 100,00 | 293,44 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5c.
Příklad 8d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 148,88 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 103,70 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 1,85 |
| Celkově | 100,00 | 419,18 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5d.
Příklad 8e, síla tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 223,32 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 28,00 | 155,55 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 |
-21 CZ 2019 - 377 A3
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,50 | 2,78 |
| Celkově | 100,00 | 628,78 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 5e.
Příklad 9: Mokrý proces přípravy (vlhká granulace) tablet roxadustatu ve formě volné kyseliny (srovnávací příklad)
Příklad 9a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 20,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 16,86 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 4,44 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 74,06 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101, předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy a vloženy do nádoby granulátoru. Směs byla homogenizována po dobu 3 minut (200 ot/min). Poté byla směs granulována vodou, při rychlosti 2,8 g/min a při otáčkách granulátoru 200 ot/min. Výsledný vlhký granulát byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C do výsledné vlhkosti menší než 3%. Připravený granulát byl přesítován přes síto 0,8 mm a přenesen do plastové láhve. Stearát hořečnatý byl přidán ke granulátu a celková kompozice byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 4 mm, předlisem 2 kN a hlavní lisovací sílou 7 kN.
Příklad 9b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 50,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 42,15 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 11,10 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 185,15 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101, předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy a vloženy do nádoby granulátoru. Směs byla homogenizována po dobu 3 minut (200 ot/min). Poté byla směs granulována vodou, při rychlosti 2,8 g/min a při otáčkách granulátoru 200 ot/min. Výsledný vlhký granulát byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C do výsledné vlhkosti menší než 3%. Připravený granulát byl přesítován přes síto 0,8 mm a přenesen do plastové láhve. Stearát hořečnatý byl přidán ke granulátu a celková kompozice byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na
-22CZ 2019 - 377 A3 tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 6 mm, předlisem 3 kN a hlavní lisovací sílou 10 kN.
Příklad 9c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 70,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH1O1 | 22,75 | 59,01 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 15,54 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 259,21 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101, předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy a vloženy do nádoby granulátoru. Směs byla homogenizována po dobu 3 minut (200 ot/min). Poté byla směs granulována vodou, při rychlosti 2,8 g/min a při otáčkách granulátoru 200 ot/min. Výsledný vlhký granulát byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C do výsledné vlhkosti menší než 3%. Připravený granulát byl přesítován přes síto 0,8 mm a přenesen do plastové láhve. Stearát hořečnatý byl přidán ke granulátu a celková kompozice byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 9 mm, předlisem 5 kN a hlavní lisovací sílou 15 kN.
Příklad 9d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 100,00 |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 84,30 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 22,20 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 370,30 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101, předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy a vloženy do nádoby granulátoru. Směs byla homogenizována po dobu 3 minut (200 ot/min). Poté byla směs granulována vodou, při rychlosti 2,8 g/min a při otáčkách granulátoru 200 ot/min. Výsledný vlhký granulát byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C do výsledné vlhkosti menší než 3%. Připravený granulát byl přesítován přes síto 0,8 mm a přenesen do plastové láhve. Stearát hořečnatý byl přidán ke granulátu a celková kompozice byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na tabletovacím lisu StylOne za použití razidel o průměru 12 mm, předlisem 7 kN a hlavní lisovací sílou 20 kN.
Příklad 9e, síly tablety 150 mg
-23 CZ 2019 - 377 A3
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Roxadustat volná kyselina (forma A) | 27,00 | 150,00 |
-24CZ 2019 - 377 A3
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH1O1 | 22,75 | 126,45 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 33,30 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 555,45 |
Roxadustat volná kyselina (forma A), monohydrát laktózy 200 Mesh, Avicel PH 101, předželatinovaný škrob a sodná sůl kroskarmelózy byly naváženy a vloženy do nádoby granulátoru. Směs byla homogenizována po dobu 3 minut (200 ot/min). Poté byla směs 5 granulována vodou, při rychlosti 2,8 g/min a při otáčkách granulátoru 200 ot/min. Výsledný vlhký granulát byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C do výsledné vlhkosti menší než 3%. Připravený granulát byl přesítován přes síto 0,8 mm a přenesen do plastové láhve. Stearát hořečnatý byl přidán ke granulátu a celková kompozice byla homogenizována na homogenizačním zařízení Turbula (46 ot/min) po dobu 3 minut. Směs byla tabletována na to tabletovacím lisu Styl One za použití razidel o průměru 16 mm, předlisem 8 kN a hlavní lisovací sílou 25 kN.
Příklad 10: Mokrý proces přípravy (vlhká granulace) tablet roxadustatu ve formě megluminové soli roxadustatu (srovnávací příklad)
Příklad 10a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 31,08 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 16,86 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 4,44 |
-25 CZ 2019 - 377 A3
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 85,14 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9a.
Příklad 10b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 77,70 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 42,15 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 11,10 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 212,85 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9b.
Příklad 10c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 108,78 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 59,01 |
-26CZ 2019 - 377 A3
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 15,54 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 297,99 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9c.
Příklad lOd, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 155,40 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 84,30 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 22,20 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 425,70 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9d.
Příklad lOe, síla tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Megluminová sůl roxadustatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 233,10 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 126,45 |
-27CZ 2019 - 377 A3
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 33,30 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 638,55 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9e.
Příklad 11: Mokrý proces přípravy (vlhká granulace) tablet roxadustatu ve formě N,N5 dibenzylethylendiaminové soli roxadustatu (srovnávací příklad)
Příklad 11a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 26,82 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 16,86 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 4,44 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 80,88 |
ίο Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9a.
Příklad 11b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 | 67,05 |
-28 CZ 2019 - 377 A3
| (přepočteno na volnou kyselinu) | (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) | ||
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 42,15 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 11,10 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 202,20 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9b.
Příklad 11c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 93,87 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 59,01 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 15,54 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 283,08 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9c.
Příklad lid, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] |
-29CZ 2019 - 377 A3
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 134,10 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 84,30 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 22,20 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 404,40 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9d.
Příklad lie, síla tablety 150 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | DBED sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 201,15 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 126,45 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 33,30 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 606,60 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9e.
Příklad 12: Mokrý proces přípravy (vlhká granulace) tablet roxadustatu ve formě tosylátové soli ίο roxadustatu (srovnávací příklad)
Příklad 12a, síla tablety 20 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 29,78 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 29,62 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 16,86 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 4,44 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 2,96 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,18 |
| Celkově | 100,00 | 83,84 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9a.
-30CZ 2019 - 377 A3
Příklad 12b, síla tablety 50 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 74,44 (přepočteno na 50 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 74,05 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 42,15 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 11,10 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 7,40 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,45 |
| Celkově | 100,00 | 209,59 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9b.
Příklad 12c, síla tablety 70 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 104,22 (přepočteno na 70 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 103,67 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 59,01 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 15,54 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 10,36 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,63 |
| Celkově | 100,00 | 293,43 |
ίο Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9c.
Příklad 12d, síla tablety 100 mg
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 148,88 (přepočteno na 100 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 148,10 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 84,30 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 22,20 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 14,80 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 0,90 |
| Celkově | 100,00 | 419,18 |
-31 CZ 2019 - 377 A3
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9d.
Příklad 12e, síla tablety 150 mg
-32CZ 2019 - 377 A3
| Složka | Obsah složky [%] | Množství [mg/tableta] | |
| Intragranulárně | Tosylátová sůl roxadustatatu | 27,00 (přepočteno na volnou kyselinu) | 223,32 (přepočteno na 150 mg volné kyseliny) |
| Monohydrát laktózy 200 Mesh | 40,00 | 222,15 | |
| Avicel PH101 | 22,75 | 126,45 | |
| Předželatinovaný škrob | 6,00 | 33,30 | |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,00 | 22,20 | |
| Extragranulárně | Stearát hořečnatý | 0,25 | 1,35 |
| Celkově | 100,00 | 628,77 |
Postup přípravy tablet byl analogický jako v příkladu 9e.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s obsahem roxadustatu, vyznačující se tím, že obsahuje roxadustat volnou kyselinu nebo sůl roxadustatu v množství odpovídajícím 25 až 35 hmotn. % volné kyseliny roxadustatu, 25 až 60 hmotn. % plniva, 20 až 60 hmotn. % pojivá, 0,2 až 5 hmotn. % lubrikantu, a popřípadě desintegrant v množství 2 až 15 hmotn. %, přičemž pevná farmaceutická kompozice neobsahuje fotostabilizující činidlo.
- 2. Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl roxadustatu je vybrána ze skupiny zahrnující megluminovou sůl roxadustatu, N, N’dibenzylethylendiaminovou sůl roxadustatu, tosylátovou sůl roxadustatu, draselnou sůl roxadustatu, herní-vápenatou sůl roxadustatu, a ko-krystal roxadustatu s kofeinem.
- 3. Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že plnivem je laktóza, pojivém je mikrokrystalická celulóza, desintegrantem je sodná sůl kroskarmelózy a/nebo předželatinovaný škrob, a lubrikantem je stearát hořečnatý.
- 4. Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, připravitelná suchou homogenizací složek, popřípadě dále suchou granulací složek, a lisováním výsledné směsi do tablet nebo plněním do kapslí.
- 5. Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice připravitelná podle nároku 4, kde homogenizace, suchá granulace i lisování či plnění probíhá za podmínek osvětlení ve viditelném spektru s vlnovou délkou v rozmezí 500 až 760 nm, s výhodou 565 až 590 nm.
- 6. Způsob výroby fotostabilní pevné farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky- přímého míchání a/nebo homogenizace složek za sucha,- případně suché granulace,- lisování tablet či plnění do kapslí.
- 7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené kroky se provádějí za podmínek osvětlení ve viditelném spektru s vlnovou délkou v rozmezí 500 až 760 nm, s výhodou 565 až 590 nm.-33 CZ 2019 - 377 A3
- 8. Způsob výroby podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že nejprve se homogenizuje roxadustat volná kyselina nebo sůl roxadustatu s plnivem a pojivém, poté se homogenizuje směs z předchozího kroku s desintegrantem, načež se homogenizuje směs z předchozího kroku s lubrikantem, a následně se ze směsi získané z předchozího kroku lisují tablety nebo se směs5 plní do kapslí.
- 9. Způsob výroby podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že nejprve se homogenizuje roxadustat ve formě volné kyseliny nebo sůl roxadustatu s plnivem, pojivém a desintegrantem, poté se homogenizuje směs z předchozího kroku s první částí dávky lubrikantu a následně se ίο směs získaná z předchozího kroku zpracuje suchou granulací, načež se přesítuje přes síto, a poté se takto získaný granulát smíchá s druhou částí dávky lubrikantu, a následně se ze směsi získané z předchozího kroku lisují tablety nebo se směs plní do kapslí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-377A CZ2019377A3 (cs) | 2019-06-16 | 2019-06-16 | Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-377A CZ2019377A3 (cs) | 2019-06-16 | 2019-06-16 | Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019377A3 true CZ2019377A3 (cs) | 2020-02-19 |
Family
ID=69522911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-377A CZ2019377A3 (cs) | 2019-06-16 | 2019-06-16 | Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2019377A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2749719C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2021-06-16 | Нестерук Владимир Викторович | Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, и способ его получения |
| RU2756312C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2021-09-29 | Нестерук Владимир Викторович | Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, и способ его получения |
-
2019
- 2019-06-16 CZ CZ2019-377A patent/CZ2019377A3/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2749719C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2021-06-16 | Нестерук Владимир Викторович | Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, и способ его получения |
| RU2756312C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2021-09-29 | Нестерук Владимир Викторович | Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2413912B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof | |
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| AU2018326596B2 (en) | High concentration dosage forms of pridopidine | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| PL220457B1 (pl) | Kapsułka do leczenia dysurii | |
| AU2013304178B2 (en) | Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP2016530238A (ja) | アトラセンタンを含有する安定化医薬剤型 | |
| CZ2019377A3 (cs) | Fotostabilní pevná farmaceutická kompozice s roxadustatem a způsob její výroby | |
| WO2009039157A2 (en) | Orlistat pharmaceutical formulations | |
| EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| CA2764172A1 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| NO303669B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av en tablett eller dragÚpreparat | |
| KR100742432B1 (ko) | 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법 | |
| JP2017222592A (ja) | ビルダグリプチン含有医薬組成物、医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤 | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| EP1315480B1 (en) | "slow release" pharmaceutical compositions comprising lithium carbonate | |
| BRPI0620967A2 (pt) | composição farmacêutica oral dietética e/ou nutracêutica, processo para a preparação de um comprimido, uso de s-adenosilmetionina ou de sais do mesmo, e, método para estabilizar uma composição farmacêutica dietética e/ou nutracêutica sólida | |
| DK165168B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et basesalt af piroxicam aflejret paa en farmaceutisk acceptabel baerer | |
| CZ2007169A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| RU2774382C1 (ru) | Способ получения аморфной формы n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3h-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида малата, продукт и его применение для лечения онкологических и иммунологических заболеваний | |
| JP7391521B2 (ja) | 勃起不全治療用医薬組成物 | |
| EA031596B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая темозоломид, и способ ее получения | |
| CN115023221A (zh) | 1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的稳定立即释放片剂和胶囊制剂 | |
| BG113694A (bg) | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване | |
| US20060177512A1 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs |