RU2594062C2

RU2594062C2 - Способ получения фармацевтического состава рокурония бромида в форме стабильного лиофилизата и фармацевтический состав, полученный этим способом

Info

Publication number: RU2594062C2
Application number: RU2013134410/15A
Authority: RU
Inventors: Галина Владимировна Хорошилова; Михаил Николаевич Коверда; Екатерина Сергеевна Землянухина
Original assignee: Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс"
Priority date: 2013-07-23
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2016-08-10
Also published as: RU2013134410A

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения фармацевтического состава рокурония бромида в форме стабильного лиофилизата для инъекций или инфузий. Способ по изобретению заключается в помещении раствора рокурония бромида в ампулах или флаконах в сублимационную камеру, где раствор замораживают до (-41)-(-49)°С со скоростью (-12)-(-13) град/ч в течение 7-9 ч, выдерживают 6-9 ч, затем нагревают ампулы (флаконы) со скоростью 7-10 град/ч в течение 7-9 ч до 20-25°С и выдерживают при этой температуре 5-9 часов. Для получения фармацевтического состава берут рокурония бромид в качестве активного ингредиента, натрия хлорид или калия хлорид, кислоту для доведения рН до 3,8-4,8 и воду для инъекций. Срок хранения фармацевтического состава увеличивается до 5 лет. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, фармакологии, анестезеологии и реанимации и касается способов получения лекарственной формы препаратов недеполяризующихся миорелаксантов для инъекций. Миорелаксанты - это препараты, блокирующие нейромышечную передачу, конкурентно блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц и препятствуют действию на них ацетилхолина. Используются они для проведения контролируемой механической вентиляции легких, создания условий для работы хирургической бригады, особенно при операциях на органах груди и живота, для уменьшения внутричерепной гипертензии, снижения потребления кислорода, устранения дрожи, обеспечения неподвижности при некоторых диагностических манипуляциях, купирования судорожного синдрома и в ряде других случаев. Молекулы недеполяризующих миорелаксантов конкурируют с молекулой ацецилхолина за право связаться с рецептором. При связывания миорелаксанта с рецептором последний теряет чувствительность к ацетилхолину, постсинаптическая мембрана находится в состоянии поляризации и деполяризации не происходит. Таким образом, недеполяризующие мышечные релаксанты по отношению к холиновым рецепторам можно назвать конкурентными антагонистами. Недеполяризующие миорелаксанты не разрушаются ни ацетилхолинэстеразой, ни холинэстеразой крови. Все блокаторы нейро-мышечной передачи по своей химической структуре похожи на ацетилхолин. Так, например, сукцинилхолин фактически состоит из 2-х молекул ацетилхолина. Недеполяризующие релаксанты скрывают свою подобную ацетилхолину структуру в виде кольцевых систем 2-х типов - изохинолиновой (Атракурий, Доксакурий, Метокурий, Мивакурий, Тубокурарин и стероидной (Панкуроний, Пипекуроний, Рокуроний, Векуроний). Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС. Все блокаторы нейро-мышечной передачи высокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их вводят только внутривенно. Недеполяризующие миорелаксанты связываются с теми же рецепторами концевой пластинки и препятствуют доступу к ним ацетилхолина. В результате резко снижается чувствительность постсинаптической мембраны к воздействию ацетилхолина, которая теряет способность переходить в состояние деполяризации, и мышечное волокно теряет способность к сокращению. Начало действия деполяризующих миорелаксантов после их внутривенного введения происходит через 30-40 секунд, длительность действия составляет 4-6 минут. Введение деполяризующих миорелаксантов вызывает мышечные фибрилляции, которые проявляются в виде судорожного подергивания и сокращения мышц, начинающихся с мышц лица, шеи и быстро переходящих на мышцы грудной клетки, живота, нижних конечностей.

Уровень техники

В известных способах получения лекарственных средств на основе недеполяризующихся миорелаксантов стероидной (Рокурония бромид) природы описано получение кристаллической формы рокурония бромида, без указаний на приготовление лекарственной формы препарата. Фармакопейная статья на препарат Эсмерон содержит способ приготовления жидкой лекарственной формы Рокурония бромида, который включает растворение кристаллического порошка субстанции рокурония бромида в дистиллированной апирогенной воде с подведением рН раствором ледяной уксусной кислоты до 3,8-4,2 (на 10 мг рокурония бромида приходится натрия хлорид - 3,3 мг; натрия ацетата тригидрат - 2 мг; уксусная кислота ледяная (для коррекции рН) - 7,139-8,725 мг; вода для инъекций - до 1 мл) с последующей стерилизацией через микропористые стерильные фильтры диаметром не более 0,22 мкм. Препараты рокурония бромида хранятся при температуре 2-8°С в течение 3 лет. Допускается хранение при температуре 30°С в течение 12 недель, по истечении которых препарат использовать нельзя.

Анализ полученного известным способом препарата Эсмерон, например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии показал наличие в нем, кроме основного пика повышение содержания производного рокурония бромида 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-дигидроксн-2-(4-морфолинил)-андростан-16-ил]-1-(2-пропенил) пирролидиния бромида продуктов его гидролиза, а также изменение цветности раствора. Препарат следует хранить при температуре не выше 8°С, срок хранения 3 года, исключая замораживание. В этих условиях хранения срок годности препарата составляет 3 год. Однако к концу срока хранения содержание рокурония бромида снижается в среднем на 15-20% с накоплением продуктов его деградации.

Цель изобретения - сохранение первоначального химического состава субстанции недеполяризующихся миорелаксантов или их фармацевтически приемлемых солей в ее лекарственной форме в процессе хранения с увеличением срока хранения препарата, и что особенно важно расширением режимов дозирования без увеличения объемов вводимой жидкости.

Раскрытие изобретения

Использование изобретения впервые позволит получить следующий технический результат: создать стабильную фармацевтическую форму рокурония бромида, которая по стабильности, сохранению фармацевтической активности значительно превосходит существующие аналоги.

1. Создать стабильную форму с широтой терапевтического действия, не отличающегося от нестабильных водных соединений.

2. Ограничить применение стабилизаторов для создания стабильных форм и тем самым риск повышения осложнений при увеличении дозы вводимого препарата.

3. Повысить хранимоспособность (сроки сохранения активности и стерильности) по сравнению с жидкими формами препаратов недеполяризующихся миорелаксантов, большинство из которых относится к высокополярным соединениям.

Описанный технический результат достигается системой технологических решений и созданием экономичной технологии получения лиофильно-высушенных препаратов высокого качества, отвечающей требованиям Государственной Фармакопеи XI и XII издания, к лиофильно-высушенным препаратам «сухим инъекциям». Заявленный состав получают следующими приемами: получение лекарственной формы проводят путем растворения субстанции рокурония бромида в дистиллированной воде, стерилизации раствора, розлива в ампулы и лиофильного высушивания, при котором кассеты с ампулами (флаконами) помещают в сублимационную камеру, где раствор рокурония бромида замораживают до (-41)-(-49)°С со скоростью (-12)-(-13) град/ч в течение 7-9 часов, выдерживают 6-9 часов, затем подвергают его высушиванию путем нагревания ампул (флаконов) со скоростью 7-10 град/ч в течение 7-9 ч до 20-25°С и выдерживают при этой температуре 5-9 часов.

В состав стерильного раствора для проведения сублимирования входят следующие ингредиенты, при следующем соотношении, мас. %:

Рокурония бромид	- 0,05-10,0
Натрия хлорид или калия хлорид	- 0,01-0,9
Кислота для доведения рН	до 3,8-4,8
Вода для инъекций	- остальное

Сравнительный анализ существенных признаков заявляемого способа и прототипа показывает, что общими признаками у них является растворение субстанции недеполяризующихся миорелаксантов или их фармацевтически приемлемых солей, стерилизация раствора и розлив в ампулы. Однако в отличие от способа-прототипа в заявляемом способе после розлива препарата в ампулы (флаконы) вводится этап лиофилизации. Раствор помещают в сублимационную камеру, где замораживают со скоростью (-12)-(-13) град/ч в течение 7-9 ч до (-41)-(-)49°С и выдерживают при этой температуре 6-9 часов. Затем ампулы нагревают в течение 7-9 часов со скоростью 7-10 град/ч до 20-25°С и выдерживают при этой температуре 5-9 часов. Подобранный режим замораживания и лиофильного высушивания обеспечивает сохранение первоначального химического состава рокурония бромида в процессе длительного хранения препарата. За счет этого значительно увеличивается срок годности лекарственной формы препарата с 1,0-1,5-3,0 года до 5 лет (наблюдение продолжается). Кроме того, снижаются требования к температурному режиму хранения препарата, а также исключается разрушение рокурония бромида или его фармацевтически приемлемых солей при случайном замораживании.

Приведенные отличительные признаки заявляемого способа в литературе не описаны, а их влияние на достижение технического результата не следует из известного уровня знаний в области технологии производства лекарственных препаратов, следовательно, разработанный способ удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Осуществление изобретения

Пример 1

1,0 г субстанции рокурония бромида растворяют в 100 мл воды для инъекций, добавляют 0,01 г калия хлорида, подводят рН до 3,8-4,3 ледяной уксусной кислотой. Полученный раствор пропускают через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и помещают их в кассеты. Затем кассеты с ампулами (флаконами) помещают в сублимационную камеру, где замораживают со скоростью (-12)-(-13) град/ч в течение 7-9 ч до (-41)-(-49)°С и выдерживают при этой температуре 6-9 часов. Затем ампулы нагревают в течение 7-9 часов со скоростью 7-10 град/ч до 20-25°С и выдерживают при этой температуре 5-9 часов. Ампулы с полученной сухой лиофилизированной формой препарата рокурония бромида запаивают (флаконы герметически закрывают крышками типа «флип-топ»). Общая масса сухого вещества в ампуле/флаконе составляет 1,0 мг. Полученный раствор при перерастворении прозрачный. Лекарственная форма стабильна при хранении при температуре не выше 15°С в течение 5 лет. В жидкой форме максимум 3 года при температуре не выше 8°С.

В процессе хранения ее химический состав не претерпевает существенных изменений, так содержание рокурония бромида меняется не более, чем на 2,5% к концу 5-ти годичного срока хранения по сравнению с исходным уровнем, в то время как в жидкой форме эти изменения составляют более 10% в течение годичного срока хранения. Еще более значительные различия между лиофилизированной и жидкой формами в период хранения наблюдаются в цветности растворов.

Таким образом, заявляемый способ обеспечивает сохранение первоначального химического состава субстанции рокурония бромида в лекарственной форме в течение срока хранения, в 1,5-3,0 и более раза превышающего срок хранения жидкой формы. Увеличение энергозатрат, связанных с получением лиофилизированной формы, полностью компенсируется в дальнейшем повышением качества лекарственной формы препарата, увеличением в 3 и более раза срока хранения препарата и снижением затрат на обеспечение температурного режима при транспортировке и хранении.

Результаты анализа стабильности опытно-промышленных серий препарата

Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, производство ЗАО «ЭкоФармПлюс», Россия

Условия исследования стабильности: Температура 25±2°С, Влажность: 60±5%

Серия №: 070110, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, ампулы нейтрального стекла форма D, производитель «Пирамида», Хорватия

Объем серии 5 литров. Опытная серия

Дата выпуска 07.01.2010 Годен до: 01.2013

Заключение, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, серии 070110, стабильна на протяжении всего периода хранения в заявленных условиях.

Серия №: 080110, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, ампулы нейтрального стекла форма D, производитель «Пирамида», Хорватия

Объем серии 5 литров. Опытная серия

Дата выпуска 08.01.2010 Годен до: 01.2013

Заключение. Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, серии 080110 стабильна на протяжении всего периода хранения в заявленных условиях.

Серия №: 090110, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, ампулы нейтрального стекла форма D, производитель «Пирамида», Хорватия

Объем серии 5 литров. Опытная серия

Дата выпуска 09.01.2010 Годен до: 01.2013

Заключение. Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг серии 090110 стабильна на протяжении всего периода хранения в заявленных условиях.

Оценка результатов исследования стабильности

ВЫВОДЫ по результатам экспериментального хранения препарата Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора в ампуле серий 070110, 080110, 090110:

Лекарственное средство было снято с хранения 21.04.2013 по причине окончания эксперимента.

Найденный (подтвержденный) срок годности при 25°С - 3 года

Максимально допустимая температура хранения, обеспечивающая трехлетний срок годности, - 5±2°С

Срок годности при температуре не выше 25°С - 3 года

Срок годности при рекомендуемой температуре хранения - 3 года

Заключение

В результате обработки и анализа процессов, происходящих при получении, хранении и транспортировке ЛП, регламентируются проведением испытаний, необходимых для установления условий хранения и сроков годности. Порядок испытаний стабильности ЛП, проводимых в целях установления сроков годности и оптимальных условий хранения, представлен в отраслевом стандарте «Лекарственные средства. Испытания стабильности и установление сроков годности». В соответствии с ОСТ и Общей Фармакопейной статьей определение срока годности разрабатываемого лекарственного препарата Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, проведено методами «ускоренного старения» и в тесте долгосрочных испытаний (в реальном времени), в условиях максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения ЛП в процессе реализации.

В результате проведенных работ по контролю стабильности образцов ЛП Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, методом «ускоренного старения» было показано, что выбранные условия для хранения препарата (при температуре 25°С в защищенном от света месте) являются подходящими и в данных условиях препарат стабилен в течение срока годности (3 года). Лекарственное средство Рокуроний, лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг, в тесте стабильности методом долгосрочных испытаний в реальном времени было снято с хранения 07.07.2013 по причине окончания эксперимента. Найденный (подтвержденный) срок годности при 25°С - 3 года. Максимально допустимая температура хранения, обеспечивающая трехлетний срок годности 25±2°С. Срок годности при температуре не выше 25°С 3 года. Срок годности при рекомендуемой температуре хранения составляет 3 года.

Claims

1. Способ получения фармацевтического состава в форме стабильного лиофилизата для инъекций или инфузий, содержащего недеполяризующийся миорелаксант стероидного ряда рокурония бромид в качестве активного ингредиента, натрия хлорид или калия хлорид, кислоту для доведения рН до 3,8-4,8 и воду для инъекций, заключающийся в помещении раствора рокурония бромида в ампулах или флаконах в сублимационную камеру и замораживании раствора до (-41)-(-49)°С со скоростью
(-12)-(-13) град/ч в течение 7-9 ч, выдерживании 6-9 ч, затем нагреве ампул (флаконов) со скоростью 7-10 град/ч в течение 7-9 ч до 20-25°С и выдерживании при этой температуре 5-9 часов, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас. %:
Рокурония бромид 0,05-10,0 Натрия хлорид или калия хлорид 0,01-0,9 Кислота для доведения рН до 3,8-4,8 Вода для инъекций остальное

2. Фармацевтический состав в форме стабильного лиофилизата для инъекций или инфузий, содержащий рокурония бромид в качестве активного ингредиента, полученный способом, охарактеризованным в п. 1.