DK158930B - Fremgangsmaade til fremstilling af antifungalt farmaceutisk praeparat til ekstern anvendelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af antifungalt farmaceutisk praeparat til ekstern anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158930B DK158930B DK328082A DK328082A DK158930B DK 158930 B DK158930 B DK 158930B DK 328082 A DK328082 A DK 328082A DK 328082 A DK328082 A DK 328082A DK 158930 B DK158930 B DK 158930B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- miconazole
- preparation
- crotamiton
- adjuvant
- external use
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
. DK 158930 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af antifungale farmaceutiske præparater til ekstern anvendelse. Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat til ekstern anvendelse, ved hvilken 5 fremgangsmåde der dannes et farmaceutisk præparat, under anvendelse af en basis til ekstern anvendelse, en opløsning af et antifungalt middel såsom miconazol, econazol eller isoconazol opløst i en substans, der kan opløse dette antifungale middel, og som, når det påføres eksternt, kan udøve en farmaceutisk aktivitet som en adju-10 vans.
Det har tidligere vist sig, at clotrimazol (1-[(2-chlorphenyl)diphe-nylmethyl]-IH-imidazol), et antifungalt middel, kan opløses i crota-miton (crotonyl-N-ethyl-o-toluidin), og baseret på denne opdagelse fremstilledes et gelpræparat og lignende (USA patentskrift nr.
15 4.267.169).
Som et resultat af yderligere undersøgelser har det imidlertid vist sig, at antifungale forbindelser, såsom miconazol, econazol eller isoconazol, der har en imidazolring i molekylet tilfælles med clotrimazol, men er væsentligt anderledes fra sidstnævnte i de andre dele 20 af deres molekylstruktur, kan opløses i crotamiton, pebermynteolie, methylsalicylat og monoglycolsalicylat, der hver især selv har farmaceutiske egenskaber som et hudpræparat til ekstern anvendelse, samt at et fortræffeligt præparat til ekstern anvendelse kan opnås ved at forme en således fremstillet opløsning til et farmaceutisk præparat.
25 Således har det vist sig, at miconazol, econazol og isoconazol fx er væsentligt mere opløselige i crotamiton end clotrimazol, ligesom stabiliteten af fx miconazol indeholdt i et topisk præparat som en opløsning i de ovennævnte adjuvanser er væsentlig højere end stabiliteten af clotrimazol i tilsvarende præparater.
30 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til ekstern anvendelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I
DK 158930 B
2 0 N \ CH2 - CH - O - CH2 r2 χ rVci Es
Y
Cl hvor mindst én af subs ti tuenterne R]_, R2 og R3 er chlor, og de re-5 sterende er hydrogen, opløses i mindst én adjuvans valgt fra klassen bestående af pebermynteolie, methylsalicylat, monoglycolsalicylat og crotamiton i en mængde i det mindste tilstrækkelig til at opløse forbindelsen I, efterfulgt af en kombinering med en basis til et præparat til. ^ks tern anvendelse.
10 Den antifungale ingrediens er en forbindelse med den almene formel I
O
Ri 1 )r\_
CH2 - CH - O - CH2-/ /-¾ I
φτ *·
Cl.
hvor mindst én af substituenterne Rj_, R2 og R3 er chlor, og de re-15 sterende er hydrogen; denne forbindelse er miconazol, når R^ og R2 hver er chlor, og R3 er hydrogen, isoconazol, når Rj. og R3. hver er chlor, og R2 er hydrogen, og econazol, når R2 er chlor, og R^ og R3 hver er hydrogen.
Forbindelserne med den almene formel I, der har et asymmetrisk car-20 bonatom i molekylet, kan alle anvendes som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Foretrukne materialer er econazol, miconazol og isoconazol. Mængden af forbindelsen med den almene for-
DK 158930 B
3 mel I, der er indeholdt i et præparat til ekstern anvendelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i almindelighed fortrinsvis 0,5-2%, hvor det dog bør underforstås, at indhold på fx 0,3%, 2,5% og 3% alle også er omfattet af sigtet med den foreliggende 5 opfindelse.
Pebermynteolie, der anvendes som adjuvans ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indeholder 1-menthol som hovedkomponent. Selv om pebermynteolie udviser nogen forskel i sine komponenter afhængig af oprindelsesplanterne, kan alle arter af sådanne anvendes. Der kan så-10 ledes anvendes alle arter af pebermynteolie beskrevet og defineret i farmakopéer i Japan, Storbritannien, Vesttyskland og lignende.
Når adjuvansen, dvs. pebermynteolie, methylsalicylat, monoglycol-salicylat eller crotamiton, udelukkende anvendes til opløsning af forbindelsen med den almene formel I, er det nok at anvende den 15 mængde deraf, der er tilstrækkelig til at opløse forbindelsen I. Den minimale nødvendige mængde deraf har vist sig i almindelighed at være ca. 1-2 vægtdele for hver 1 vægtdel af forbindelsen med den almene formel I. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter tilfælde, hvor mere end én af adjuvanserne anvendes for at udnytte 20 hver supplerende farmaceutisk aktivitet som et m^ijldel til ekstern anvendelse. I sådanne tilfælde kan forbindelsen med den almene formel I opløses i en hvilken som helst af adjuvanserne efterfulgt af tilsætning af en ønsket mængde af den/de andre adjuvans/adjuvanser.
Som et foretrukket farmaceutisk præparat til ekstern anvendelse til-25 vejebringer den foreliggende opfindelse således et præparat, der indeholder 0,5-2% af forbindelsen med den almene formel I og 1-8% af en eller to-fire slags af adjuvanserne valgt fra klassen bestående af pebermynteolie, methylsalicylat, monoglycolsalicylat og crotamiton.
De i det ovenstående og følgende angivne procentsatser er på vægt/-30 vægtbasis med mindre andet er angivet.
Når der anvendes to-fire slags af adjuvanserne, kan enten methylsalicylat eller monoglycolsalicylat kombineres med de andre adjuvanser.
Fx kan der, som en kombination af tre slags af adjuvanserne, beskri-
DK 158930 B
4 ves kombinationer af pebermynteolie/methylsalicylat/crotamiton og pebermynteolie/monoglycolsalicylat/crotamiton. Kombinationer af to og fire slags af adjuvanserne vil fremgå tydeligt. Alle kombinationerne kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
5 Opfindelsen tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af et antifungalt præparat til ekstern anvendelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelsen med den almene formel I opløses i mindst én af adjuvanserne nævnt ovenfor, der er til stede i en mængde, der er i det mindste tilstrækkelig til at opløse denne 10 forbindelse, hvorefter den resulterende opløsning formes til et farmaceutisk præparat under anvendelse af en basis til ekstern anvendelse .
Ved fremstillingen af det farmaceutiske præparat ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det nødvendigt på forhånd at opløse forbindel-15 sen med den almene formel I i en til opløsningen tilstrækkelig mængde af en adjuvans eller adjuvanser såsom pebermynteolie osv., efterfulgt af omdannelse af den resulterende opløsning til et farmaceutisk præparat ved anvendelse af en basis til ekstern anvendelse. Når forbindelsen med den almene formel I formes direkte til et farmaceu-20 tisk præparat ved anvendelse af en basis til ekstern anvendelse, eller hvis forbindelsen formes til et farmaceutisk præparat ved anvendelse af en blanding af en basis til ekstern anvendelse og den/de omtalte adjuvans/adjuvanser, observeres der separering af krystaller af„forbindelsen med den almene formel I. Ved den fore-25 liggende opfindelse forventes en supplerende farmaceutisk virkning af pebermynteolie osv. i sig selv som et middel til ekstern anvendelse, hvorved virkningen af hovedingrediensen, det antifungale middel, forstærkes. '
Foretrukne doseringsformer af det farmaceutiske præparat fremstillet 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er som en gel, en gelcreme, en creme og et flydende præparat. Til fremstillingen af doseringsformerne kan anvendes basismaterialer til ekstern anvendelse, der er konventionelle og velkendte inden for teknikken. Som basis for fx gelpræparater kan nævnes en fortyndet vandig opløsning af carboxyvi-35 nylpolymer og en vandig opløsning af en vandopløselig basisk substans
DK 158930 B
5 (fx natriumhydroxid). Ved anvendelse af sådanne basismaterialer kan gelpræparater let fås ved at forme en opløsning af forbindelsen med den almene formel I i pebermynteolie osv. til det farmaceutiske præparat.
5 Som basis for cremepræparater kan nævnes den ovennævnte basis til gelpræparater plus et emulgeringsmiddel, såsom et ikke-ionisk overfladeaktivt middel, og en olieagtig substans, såsom paraffinolie.
Den her anvendte carboxyvinylpolymer er en hydrofil polymer, der fås ved polymerisering af acrylsyre som hovedkomponent, og som markeds-10 føres af fx Goodrich Chemical Corp. under handelsnavnet Carbopol 934, 940 og 941 eller af Wako Pure Chemical Industries, litd. Japan under handelsnavnet Hiviswako 103, 104, 105 osv.
Et foretrukket eksempel på cremebasen er Hydrophil Salve, der er beskrevet i den japanske farmakopé.
15 Foretrukne eksempler på en basis til flydende præparater er en blanding af ethanol og vand.
Foruden de som eksempler ovennævnte substanser kan andre basismaterialer til ekstern anvendelse, konserveringsmidler, ^jimt andre additiver, der er kendt inden for teknikken, hensigtsmæssigt vælges til 20 anvendelse. Fagmanden vil være i stand til at vælge betingelserne for fremstillingen af det farmaceutiske præparat til ekstern anvendelse.
Når pebermynteolie anvendes i det farmaceutiske præparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har præparatet en antipruritisk 25 aktivitet som et resultat af hypesthesi fra pebermynteolie, og penetrationen af den aktive ingrediens ind i keratin er gjort lettere på grund af opløsningen af den aktive ingrediens i pebermynteolie, hvorved pebermynteolie giver en forfriskende følelse på huden. Når methylsalicylat eller monoglycolsalicylat anvendes i det farmaceuti-30 ske præparat, fremskynder salicylaterne penetrationen af den aktive ingrediens i keratinlaget og udviser ligeledes en keratin-solubili-
DK 158930 B
6 serende virkning. På den anden side udviser crotamiton antipruritisk aktivitet.
Opfindelsen illustreres ved de følgende ikke-begrænsende eksempler.
EKSEMPEL 1 5 Flydende præparater (1) Flydende præparater til ekstern anvendelse indeholdende miconazol
De flydende præparater, hvis bestanddele er vist i tabel i, fremstilledes på følgende måde.
Miconazol opløstes i en adjuvans eller en blanding af to eller flere 10 adjuvanser fremstillet på forhånd under opvarmning til ca. 70-80°C.
Vandig 95%'s ethanol tilsattes portionsvis under omrøring, hvorefter der langsomt blev tilsat rent vand for at opnå det flydende præparat.
TABEL 1 15 Komponent (vægtprocent)
Miconazol 0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Adj uvans 20 Pebermynteolie 5,0 1,05,0
Methylsa- licylat 5,0 2,0
Crotamiton 5,0 5,0 25 Monogly-colsali- cylat 5,0 5,0
DK 158930 B
7
Tabel 1 fortsat Basis
Vandig 95% ethanol 40,0 40,0 40,0 40,0 50,0 45,0 50,0 45,0 45,0 5 Rent vand 54,5 54,5 54,5 54,5 48,0 49,0 47,0 49,0 49,0
Komponent (vægtprocent)
Miconazol 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 10 ____
Adj uvans
Pebermynteolie 6,0
Methylsalicylat 6,0
Crotamiton 6,0 6,0 15 Monoglycolsalicylat 2,0 6,0
Basis
Vandig 95% ethanol 50,0 50,0 50,0 45,0 50,0 50,0 20 Rent vand 47,0 42,0 42,0 47,0 42,0 42,0 (2) Flydende præparat til ekstern anvendelse indeholdende econazol eller isoconazol.
De flydende præparater, bestående af de i tabel 2 og 3 viste kompo-25 nenter, fremstilles på samme måde som i eksempel 1 (1), med undtagelse af, at der anvendtes econazol eller isoconazol i stedet for miconazol.
TABEL 2
Komponent (vægtprocent) 8
DK 158930 B
5 Econazol 0,5 0,5 1,0 2,0 2,0
Adj uvans
Pebermynteolie 1,0 2,0
Methylsalicylat 3,0 2,0 10 Monoglycol- salicylat 5,0
Crotamiton 5,0 2,0
Basis 15 Vandig 95% ) ethanol 40,0 40,0 50,0 55,0 60,0
Rent vand. 58,=5 56,5 44,0 38,0 32,0 TABEL 3 20 _
Komponent (vægtprocent)
Isoconazol 0,5 0,5 1,0 2,0 2,0 25 Adjuvans
Pebermynteolie 1,0 2,0
Methylsalicylat 3,0 2,.Q
Monoglycol- salicylat 5,0 30 Crotamiton 5,0 2,0
Basis
Vandig 95% ethanol 40,0 40,0 50,0 55,0 60,0 35 Rent vand 58,5 56,5 44,0 38,0 32,0
DK 158930 B
9 EKSEMPEL 2 Gelpræparater (1) Gelpræparater til ekstern anvendelse indeholdende miconazol.
Gelpræparaterne, indeholdende de i tabel 4 viste komponenter, frem-5 stilles på nedenstående måde.
Miconazol opløstes i en adjuvans eller en blanding af to eller flere adjuvanser fremstillet på forhånd, under opvarmning til ca. 70-80°C.
Vandig 20%'s natriumhydroxidopløsning sattes langsomt til en vandig 4%'s Carbopolopløsning under tilstrækkelig omrøring, og rent vand 10 tilsattes under yderligere tilstrækkelig omrøring. Til den resulterende væske sattes miconazolopløsningen efterfulgt af tilstrækkelig omrøring til at homogenisere hele væsken, hvilket gav gelpræparatet.
TABEL 4 '
Komponent (vægtprocent) 10
DK 158930 B
5 a* b* c*
Miconazol 0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0
Adjuvans Pebermyn- 10 teolie 1,0 2,0
Methylsa- licylat 1,0 2,0
Crotamiton 1,0 2,0
Monoglycolsa- 15 licylat 1,5 2,5
Basis Vandig 4%
Carbopol 20 opløsning 30,0 30,0 30,0 30,0 38,6 38,6 38,6 30,0
Vandig 20% natriumhy-droxidop- løsning 2,4 2,4 2,4 2,4 2,6 2,6 2,6 2,4 25 Rent vand 66,1 66,1 66,1 65,6 55,8 55,8 55,8 64,1 11
DK 158930 B
Komponent (vægtprocent)
Tabel 4 fortsat 5 Miconazol 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Adj uvans
Pebermynteolie 4,0
Methylsalicylat 1,0 4,0 10 Crotamiton 2,0 4,0
Monoglycolsalicylat 5,0
Basis
Vandig 4% Carbopol- 15 opløsning 35,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 20% natriumhydroxidopløsning 2,8 2,4 2,4 2,4 2,4
Rent vand 58,2 61,6 61,6 61,6 60,6
20 * Hver af præparaterne a, b og c udviser en pH-værdi på 6,36 ved 25°G
og en viskositet på 58000 cp.
(2) Gelpræparat til ekstern anvendelse indeholdende econazol eller isoconazol
Gelpræparaterne, bestående af de i tabellerne 5 og 6 viste kompo-25 nenter, fremstilles på samme måde som i eksempel 2 (1), med undtagelse af, at der anvendtes econazol eller isoconazol i stedet for miconazol .
Komponent (vægtprocent)
DK 158930 B
TABEL 5 12 5 Econazol 0,5 1,0 1,0 1,0 2,0
Adj uvans Pebermynteolie 2,0 1,0 10 Methylsalicylat 8,0 2,0
Monoglycolsalicylat 2,0
Crotamiton 5,0 2,0
Basis 15 Vandig 4% Carbo- pol-opløsning 40,0 30,0 40,0 30,0 40,0
Vandig 2% natriumhydroxidopløsning 28,0 25,0 30,0 25,0 28,0
Rent vand 29,5 42,0 21,0 39,0 25,0 20 _
Komponent (vægtprocent)
DK 158930 B
TABEL 6 13 5 Isoconazol 0,5 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0
Adjuvans
Pebermynteolie 2,0 1,0
Methylsalicylat 8,0 2,0 10 Monoglycolsalicylat 2,0 8,0
Crotamiton 5,0 2,0
Basis
Vandig 4% Carbo- 15 polopløsning 40,0 30,0 40,0 30,0 40,0 40,0
Vandig 2% natriumhydroxidopløsning 28,0 25,0 30,0 25,0 28,0 28,0
Rent vand 29,5 42,0 21,0 39,0 25,0 22,0 20 EKSEMPEL 3
Cremepræparater (1) Cremepræparater til ekstern anvendelse indeholdende miconazol
Cremepræparaterne, indeholdende de i tabel 7 viste komponenter, fremstilledes på følgende måde.
25 Miconazol opløstes i en adjuvans eller en blanding af to eller flere adjuvanser fremstillet på forhånd, under opvarmning til ca. 70-80°C.
Der tilsattes stearinsyre, cetanol, isopropylmyristinat, hvid vaseline, polyoxyethylensorbitanmonostearat og sorbitanmonostearat, og der opvarmedes til ca. 70-80°C i et vandbad.
30 En blanding af natriumlaurylsulfat og rent vand opvarmedes til ca.
70-80°C i et vandbad for at opnå en opløsning. Denne opløsning sattes
DK 158930 B
14 til den ovennævnte miconazolholdige væske efterfulgt af tilstrækkelig omrøring og afkøling for at opnå cremepræparatet.
TABEL 7 5 Komponent (vægtprocent) a* b* c*
Miconazol 0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 10 Adjuvans
Pebermynteolie 1,5 3,0
Methylsalicylat 1,5 3,0
Crotamitonton 1,5 3,0
Monoglycolsalicylat 1,5 3,0 15 -n-
Basis
Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Isopropyl- 20 myristinat 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Paraffinolie 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Polyoxyethylensorbi- tanmonostearat 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 25 Sorbitanmonostearat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Rent vand 65r5 65,5 65,5 65,5 63,5 63,5 63,5 63,5 15
DK 158930 B
Komponent (vægtprocent) TABEL 7 fortsat 5 Miconazol 2,0 2,0 2,0 2,0
Adj uvans
Pebermynteolie 6,0
He thyls alicylat 6,0 10 Crotamiton 5,0
Monoglycolsalicylat 7,0
Basis
Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 15 Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0
Isopropylmyristinat 10,0 10,0 10,0 10,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0
Paraffinolie 5,0 5,0 5,0 5,0
Polyoxyethylensor- 20 bitanmonostearat 3,3 3,3 3,3 3,3
Sorbitanmonostearat 1,0 1,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,2 0,2 0,2 0,2
Rent vand 59,5 59,5 60,5 58,5 25 (2) Cremepræparater til ekstern anvendelse indeholdende econazol eller isoconazol
Cremepræparaterne, indeholdende de i tabellerne 8 og 9 viste komponenter, fremstilles på samme måde som i eksempel 3 (1), med undtagelse af, at der anvendes econazol eller isoconazol i stedet for 30 miconazol.
Komponent (vægtprocent) 16
DK 158950 B
TABEL 8 5 Econazol 0,5 1,0 1,0 2,0
Adjuvans
Pebermynteolie 8,0
Methylsalicylat 1,0 10 Monoglycolsalicylat 1,0
Crotamiton 3,0
Basis
Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 15 Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0
Isopropylmyristinat 10,0 10,0 10,0 10,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0
Paraffinolie 5,0 5,0 5,0 5,0
Polyoxyethylensorbi- 20 tanmonostearat 3,3 3,3 3,3 3,3
Sorbitanmonostearat 1,0 1,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,2 0,2 0,2 0,2
Rent vand 66,0 65,5 63,5 57,5
Komponent (vægtprocent)
DK 158930 B
TABEL 9 17 5 Isoconazol 0,5 .1,0 1,0 2,0
Adjuvans
Pebermynteolie 8,0
Methylsalicylat 1,0 10 Monoglycolsalicylat 1,0
Crotamiton 3,0
Basis
Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 15 Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0
Isopropylmyristinat 10,0 10,0 10,0 10,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0
Paraffinolie 5,0 5,0 5,0 5,0
Polyoxye thylens orb i- 20 tanmonostearat 3,3 3,3 3,3 3,3
Sorbitanmonostearat 1,0 1,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,2 0,2 0,2 0,2
Rent vand 66,0 65,5 63,5 57,5 25 EKSEMPEL 4
Gelcremepræparater (1) Gelcremepræparater til ekstern anvendelse indeholdende miconazol.
Gelcremepræparaterne, indeholdende de i tabel 10 viste komponenter, fremstilledes på følgende måde.
30 Miconazol opløstes i en adjuvans eller en blanding af to eller flere adjuvanser fremstillet på forhånd, under opvarmning til ca. 70-80°C.
DK 158930 B
18
Der tilsattes isopropylmyristinat, paraffinolie og lauromacrogol, og den resulterende blanding opvarmedes til ca. 70-80“C i et vandbad.
Rent vand sattes til en vandig 4%'s carbopolopløsning under omrøring, og der tilsattes vandig 20%'s natriumhydroxid, hvorefter den resulte-5 rende blanding opvarmedes til ca. 70-80°C i et vandbad.
Miconazolopløsningen sattes til den carbopolholdige blanding efterfulgt af tilstrækkelig omrøring og afkøling til at opnå gelcremepræ-paratet.
TABEL 10 10 __
Komponent (vægtprocent) *a' *b' *c'
Miconazol 0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 15 __
Adj uvans
Pebermynteolie 1,0 2,0
Methylsalicylat 1,0 2,0
Crotamiton 1,0 2,0 20 Monoglycolsalicylat 1,0 2,5
Basis
Isopropylmyristinat 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Paraffinolie 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 25 Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4% Carbo- pol-opløsning 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 2% natriumhydroxidopløsning 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 30 Rent vand 55,5 55,5 55,5 55,5 54,0 54,054,0 53,5
DK 158930 B
19 TABEL 10 fortsat
Komponent (vægtprocent)
Miconazol 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 5 _
Adjuvans • Pebermynteolie 1,0 6,0
Methylsalicylat 1,0 6,0
Crotamiton 2,0 6,0 10 Monoglycolsalicylat 6,0
Basis
Isopropylmyristinat 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Paraffinolie 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 15 Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4% Carbo- pol-opløsning 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 21 natriumhydroxidopløsning 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 20 Rent vand 52,0 49,0 49,0 49,0 49,0 a' pH-værdi (ved 25°C) 6,34, viskositet (cp) 48.000 b' pH-værdi (ved 25eC) 6,30, viskositet (cp) 46.000 . c' pH-værdi (ved 25°C) 6,35, viskositet (cp) 43.000 25 (2) Gelcremepræparater til ekstern anvendelse indeholdende econazol eller isoconazol
Gelcremepræparaterne indeholdende de i tabel 11 og 12 viste komponenter fremstilledes på samme måde som. i eksempel 4 (1), med undtagelse af, at der anvendtes econazol eller isoconazol i stedet for 30 miconazol.
DK 158930 B
Komponent (vægtprocent) 20 TABEL 11 5 Econazol 0,5 0,5 1,0 1,0 2,0
Adj uvans
Pebermynteolie 1,0 1,0
Methylsalicylat 1,0 2,0 1,0 1,0 10 Monoglycolsalicylat 8,0
Crotamiton 1,0 2,0 2,0
Basis
Isopropylmyristinat 5,0 5,0 5,0 10,0 10,0 15 Paraffinolie 5,0 5,0 5,0
Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4% Carbo- polopløsning 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 2% natrium- 20 hydroxidopløsning 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Rent vand 36,5 36,5 30,0 34,0 33,0 21
DK 158930 B
Komponent (vægtprocent) TABEL 12 5 Isoconazol 0,5 0,5 1,0 1,0 2,0
Adjuvans
Pebermynteolie 1,0 1,0
Methylsalicylat 1,0 2,0 1,0 1,0 10 Monoglycolsalicylat 8,0
Crotamiton 1,0 2,0 2,0
Basis
Isopropylmyristinat 5,0 5,0 5,0 10,0 10,0 15 Paraffinolie 5,0 5,0 5,0
Lauromacrogol , 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4% Carbo- polopløsning 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 2% natrium- 20 hydroxidopløsning 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Rent vand 36,5 36,5 30,0 34,0 33,0
Stabilitetstest af præparaterne
Stabiliteten af gelpræparatet med miconazol (1%) i eksempel 2, der er 25 mærket med (a) i tabel 4 eller af gelcremepræparatet med miconazol (1%) i eksempel 4, der er mærket med (c') i tabel 10, bestemtes ved analyse af en koncentration af det antifungale middel i hver af præparaterne efter henstand i op til 90 dage ved en temperatur på 40, 50 eller 60°C. Analysen foretoges på en højtryksvæskechromatograf 30 (kolonne: LC-3A, spektrofotometer: SPD-2A, Simadzu Corporation,
Japan). Resultaterne er vist i tabellerne 13 og 14.
Herudover blev der hos de ovennævnte præparater ikke observeret nogen forandring af doseringsformen samt dekomponering af det antifungale middel efter henstand i 90 dage ved stuetemperatur.
TABEL 13
DK 158930 B
22
Miconazolgelpræparatet (1%) (a) fra eksempel 2
Periode Temperatur Forhold mellem fundet (dage) (°G) miconazol og miconazol 5 tilsat præparatet (%) 0 99,3 40 100,0 10 30 50 99,6 60 100,5 40 99,8 60 50 100,3 15 60 100,1 40 99,9 90 50 100,0 60 99,6 20 _. _
Forsøg med andre af de ifølge opfindelsen anvendte adjuvanser end crotamiton og pebermynteolie gav også præparater med en stabilitet svarende til den ovenfor fundne.
TABEL 14
DK 158930 B
23
Miconazolgelcremepræparatet (1%) (c') fra eksempel 4
Periode Temperatur Forhold mellem fundet (dage) (°C) miconazol og miconazol 5 tilsat præparatet (%) 0 100,5 40 100,0 10 30 50 99,3 60 99,8 40 99,7 60 50 100,4 15 60 100,1 1 100,4 90 50 99,7 60 100,2 20 _
Sammenligning mellem opløseligheder
Der blev foretaget bestemmelse af opløseligheden af miconazol, econa-zol, isoconazol og clotrimazol i adjuvansen crotamiton, og resultatet er vist i tabel 15 nedenfor.
TABEL 15
DK 158930 B
24
Opløselighed af miconazol, econazol, isoconazol og clotrimazol i crotamiton Mængde af crotamiton nød-5 vendig til at opløse 1 g af forbindelsen
Miconazol 5
Econazol 5 10 Isoconazol 5
Clotrimazol 10
Sammenligningstest for stabiliteten af præparater
Stabiliteten af to gelcremepræparater indeholdende henholdsvis mico-15 nazol og clotrimazol med crotamiton som adjuvans blev bestemt på samme måde som ovenfor. Sammensætningen af præparaterne er vist i tabel 16 og 17, ligesom resultaterne af stabilitetstesten er vist i tabel 18 nedenfor. . , TABEL 16 20 (1) Miconazolgelcreme vægtprocent
Miconazol 1,0
Crotamiton 5,0
Isopropylmyristinat 10,0 25 Lauromacrogol 1,0
Vandig 4% Carbopol-opløsning 30,0 Vandig 2% natriumhydroxidopløsning 3,5
Rent vand 49,5 30 (pH: 4,7, viskositet: 40.000 cp) (1) Clotrimazolgelcreme vægtprocent
DK 158930 B
TABEL 17 25
Clotrimazol 1,0 5 Crotamiton 5,0
Isopropylmyristinat 10,0
Lauromacrogol 1,0
Vandig 4% Carbopol-opløsning 30,0 Vandig 2% natriumhydroxid-10 opløsning 3,5
Rent vand 49,5 (pH: 4,7, viskositet: 40.000 cp) TABEL 18 15
Temperatur Periode Forhold mellem fundet bestanddel og be-(°C) (dage) standdel tilsat præparatet (%) (1) Miconazol- (2) Clotrimazol- 20 gelcreme gelcreme 0 100,4 100,6 10 99,8 96,2 25 40 30 100,3 80,7 60 98,7 62,3 5 98,8 95,7 50 10 100,3 90,4 30 30 98,7 71,2 5 100,8 91,3 60 10 101,0 80,6 15 100,1 69,9 35 _
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til ekstern anvendelse, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I 10 0 1 _y~\_ CHo - CH - O - CH2 —V V—Ro I cjr ^ Cl i hvilken mindst én af suhstituenterne Rj_, R2 og R3 er chlor, og de resterende er hydrogen, opløses i en mængde af mindst én adjuvans 15 valgt fra klassen bestående af pebermynteolie, methylsalicylat, mono-glycolsalicylat og crotamiton, der er i det mindste tilstrækkelig til at opløse forbindelsen med den almene formel I efterfulgt af kombinering med en basis for et præparat til ekstern anvendelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel I er miconazol, econazol eller isoconazol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel I anvendes i en mængde på 0,5-2 vægtprocent. DK 158930 B 27
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at adjuvansen anvendes i en mængde på i-8 vægtprocent.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, 5 kendetegnet ved, at der anvendes én adjuvans.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at adjuvansen er én af følgende kombinationer : i) pebermynteolie/methylsalicylat/crotamiton; eller 10 ii) pebermynteolie/monoglycolsalicylat/crotamiton.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at adjuvansen, der er i det mindste tilstrækkelig til at opløse forbindelsen med den almene formel I, anvendes i mængder på 1-2 vægtdele til én vægtdel af forbindelsen med 15 den almene formel I.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det fremstillede præparat er en gel, en gelcreme, en creme eller er i flydende form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11581781 | 1981-07-22 | ||
| JP56115817A JPS5815909A (ja) | 1981-07-22 | 1981-07-22 | 抗真菌外用剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK328082A DK328082A (da) | 1983-01-23 |
| DK158930B true DK158930B (da) | 1990-08-06 |
| DK158930C DK158930C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=14671831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK328082A DK158930C (da) | 1981-07-22 | 1982-07-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af antifungalt farmaceutisk praeparat til ekstern anvendelse |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0070525B1 (da) |
| JP (1) | JPS5815909A (da) |
| CA (1) | CA1174601A (da) |
| DE (1) | DE3275059D1 (da) |
| DK (1) | DK158930C (da) |
| ES (1) | ES514214A0 (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3244027A1 (de) * | 1982-11-27 | 1984-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von gelsystemen |
| JPS6058914A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Shionogi & Co Ltd | イミダゾ−ル系抗真菌性外用ゲル製剤 |
| US4912124A (en) * | 1984-02-23 | 1990-03-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Antifungal dermatological solution |
| CS253719B2 (en) * | 1984-03-07 | 1987-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Emulsible concentrate with fungicide activity and process for preparing thereof |
| US4820724A (en) * | 1986-03-31 | 1989-04-11 | University Of Southern California | Dual phase solvent carrier system |
| HU200914B (en) * | 1987-03-09 | 1990-09-28 | Horvath Gyoengyi Lengyelne | Process for producing new medical dosage unit suitable for local treatment of fungus infection of nails |
| GB2208598A (en) * | 1987-08-15 | 1989-04-12 | Ciba Geigy Ag | Antimicrobial preparations for external use |
| GB8921710D0 (en) * | 1989-09-26 | 1989-11-08 | Mentholatum Co Ltd | Ibuprofen triturates and topical compositions containing same |
| WO1991015241A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-17 | Yasunori Morimoto | Percutaneously absorbable composition of narcotic and nonnarcotic analgesics |
| JPH07179341A (ja) * | 1993-12-22 | 1995-07-18 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤 |
| JP3081766B2 (ja) * | 1994-05-06 | 2000-08-28 | 東興薬品工業株式会社 | 角質貯留型抗真菌外用組成物 |
| FR2721515B1 (fr) * | 1994-06-28 | 1996-09-13 | Fabre Pierre Cosmetique | Composition pharmaceutique antibactérienne. |
| FR2722689B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Nouveau produit de combinaison comprenant un agent antifongique et du crotamiton comme potentialisateur de l'activite de l'agent antifongique, et compositions dermatologiques et/ou cosmetiques le comprenant |
| FR2728791B1 (fr) * | 1995-01-03 | 1997-03-21 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Produit antifongique contenant du crotamiton, composition antifongique et utilisation a titre de medicament |
| CA2479381C (en) * | 2002-03-25 | 2011-11-01 | Council Of Scientific And Industrial Research | A use of treatment for fungal infections with a synergistic formulation of antifungal agent, menthol and menthyl acetate |
| WO2005082334A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 徐放性クリーム剤 |
| US7597913B2 (en) * | 2004-10-04 | 2009-10-06 | Marc Selner | Penetrating carrier, anti-fungal composition using the same and method for treatment of dermatophytes |
| PL2005958T3 (pl) | 2006-03-08 | 2013-11-29 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Kompozycja farmaceutyczna do stosowania zewnętrznego |
| JP5184341B2 (ja) | 2006-03-08 | 2013-04-17 | 日本農薬株式会社 | 外用の医薬組成物 |
| KR20100075476A (ko) | 2007-09-05 | 2010-07-02 | 가부시키가이샤 폴라 파마 | 항진균 조성물 |
| EP2191828B1 (en) | 2007-09-05 | 2016-08-10 | Pola Pharma Inc. | Antifungal pharmaceutical composition |
| US20100204293A1 (en) | 2007-09-05 | 2010-08-12 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
| JP5743375B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2015-07-01 | 小林製薬株式会社 | カンジダ症予防又は治療剤 |
| KR101409792B1 (ko) | 2009-04-09 | 2014-06-19 | 니혼노야쿠가부시키가이샤 | 항진균성 약제학적 조성물 |
| JP5688405B2 (ja) | 2009-04-09 | 2015-03-25 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
| WO2011024620A1 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
| AU2014260509B2 (en) * | 2013-05-03 | 2019-08-01 | Emollivet Ab | Topical composition and carrier for administration of pharmaceutically or cosmetically active ingredients |
| CN111358751B (zh) * | 2018-12-25 | 2023-04-18 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 眼用药物组合物、眼用药盒及其医药用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB925407A (en) * | 1960-08-02 | 1963-05-08 | Geigy Ag J R | Dermatological preparations containing corticosteroids |
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| JPS5039664A (da) * | 1973-08-15 | 1975-04-11 | ||
| US4123542A (en) * | 1977-01-19 | 1978-10-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of N-alkyl imidazoles |
| US4267169A (en) * | 1978-07-22 | 1981-05-12 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel preparation of clotrimazole |
| DE2851116A1 (de) * | 1978-11-25 | 1980-06-12 | Bayer Ag | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2918897A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2928968A1 (de) * | 1979-07-18 | 1981-02-12 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2931778A1 (de) * | 1979-08-04 | 1981-02-19 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2946957A1 (de) * | 1979-11-21 | 1981-06-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| GB2068228B (en) * | 1980-01-24 | 1984-02-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-microbial compositions for the topical treatment of acne vulgaris |
| DE3030323A1 (de) * | 1980-08-11 | 1982-03-11 | Syntex (U.S.A.) Inc., 94304 Palo Alto, Calif. | Die verwendung von imidazolderivaten als spermatostatika oder spermizide |
-
1981
- 1981-07-22 JP JP56115817A patent/JPS5815909A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-15 DE DE8282106376T patent/DE3275059D1/de not_active Expired
- 1982-07-15 EP EP82106376A patent/EP0070525B1/en not_active Expired
- 1982-07-21 CA CA000407775A patent/CA1174601A/en not_active Expired
- 1982-07-21 DK DK328082A patent/DK158930C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 ES ES514214A patent/ES514214A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0070525B1 (en) | 1987-01-14 |
| EP0070525A3 (en) | 1984-01-11 |
| ES8401850A1 (es) | 1984-01-01 |
| ES514214A0 (es) | 1984-01-01 |
| DE3275059D1 (en) | 1987-02-19 |
| DK158930C (da) | 1991-01-21 |
| JPH0131485B2 (da) | 1989-06-26 |
| EP0070525A2 (en) | 1983-01-26 |
| DK328082A (da) | 1983-01-23 |
| JPS5815909A (ja) | 1983-01-29 |
| CA1174601A (en) | 1984-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158930B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af antifungalt farmaceutisk praeparat til ekstern anvendelse | |
| US5041437A (en) | Pharmaceutical preparation for percutaneous administration containing bunazosin or its salt | |
| CA3162675C (en) | Topical roflumilast formulation having antifungal properties | |
| NO166448B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidindioner. | |
| JP2012524814A (ja) | １，２，４−チアジアゾール誘導体の安定的な局所組成物 | |
| JPH026407A (ja) | 炎症抑制剤ゲル | |
| PT93160B (pt) | Processo para a preparacao de benzenossulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPH01246219A (ja) | 抗真菌外用クリーム組成物 | |
| CA2114152A1 (en) | Antithrombin composition and process for preparation thereof | |
| JPH03173816A (ja) | アムスロシン外用剤 | |
| JP2003192583A (ja) | 消炎点眼剤 | |
| US4303643A (en) | Sulfonamide compositions | |
| DK167207B1 (da) | Farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| AU2017244688B2 (en) | Amorphizing agent, Amorphous composition comprising Amorphizing agent and utilization thereof | |
| US4374826A (en) | Sulfonamide compositions | |
| JPH09176014A (ja) | 抗真菌性外用組成物 | |
| JP2005170913A (ja) | 抗真菌性外用組成物 | |
| JPH04173734A (ja) | 抗真菌性外用剤 | |
| FI72651B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin. | |
| FI72650B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfadimetoxin. | |
| EP0022342A2 (en) | Sulfonamide solutions | |
| EP0319902B1 (en) | Transdermal Absorptive drug formulation | |
| DK155144B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabile oploesninger af en blanding af hydrogenerede ergotalkaloider og heparin | |
| Robinson et al. | The Effect of Trichloroacetic Acid on the Paper Chromatography of Tissue Amines | |
| WO1995017179A1 (fr) | Preparation dermatologique stable contenant de l'acide mycophenolique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |