PT93160B - Processo para a preparacao de benzenossulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de benzenossulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Hans Jochen Lang
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Description

Deaorição r»f«r«nt· à patente de invenção do HOECHST AKTIEWGBSBLLSCHAFT, aleaã industrial a comercial, coa seda «a D-6230 Frankfurt aa Main 80, República Federal Alamã, (inventoras» Dr. Hana Jochen Lang, Dr. Ernold Granzer · Dr. Bala Karokjarto, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DB BEKZEWOSSULFONAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUB AS CONTEM
Descrição
A preaente invenção refere-se a benzeno a sulfonamidaa.
É conhecido qua aa benzenoaaulfonamidaa do fórmula IV
IV
RO poaauem propriedades aalidiurúticas a hipotanaoraa · simultaneamente permitem reduzir oa lípidoa aterogéneos da fracção
LDL no aoro (ver Especificação Publicada Alaaã 3 713 757» correspondente àa EP—A—O 288 028 e Patente Americana n® 4 849 444).
Para oa hiperlipldómicoa que não sofram simultaneamente de hipertonia e/ou de insuficiência cardíaca, a aalidiurese a a redução da tenaão sanguínea revelam-se como pertubadoraa.
A presente invenção resulta do problema de se revelarem derivados de banzanosaulfonamida que não apre sentam nem uma acção aalldiurótica nem uma acção hipotensora sanguínea.
Verificou-aa agora que não estão presentes propriedades salidiurétlcas e hipotensoraa em benzenossul fonamidas da fórmula 1
A presente invenção refere-se, por consequência, a banzenoasulfonamidaa da fórmula T, nas quais
R^ representa alquilo oom 1 a 5 átomos de carbono, oicloalqullo oom 3 a 5 membros de anel,
R representa alquilo de codela ramificada com 3 a 5 ótomoa de oarbono,
RJ representa hiclrogónio, halogóneo, alquilo ou alcoxi tendo oada um 1 a 4 átomos de carbono, rJ* representa hidrogénio, alquilo oom 1 a 3 átomos de carbono, halogóneo, trifluormetilo, um radical -SO^-A, no qual
A representa alquilo com 1 a 3 ótomoa de oarbono ou, a· ó 7 6 7 n=2, representa NR°R' em que R° e R' têm o significado de de hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos da carbono, n “ 0, 1, 2,
R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 ótomoa de carbono.
Oa radicais alquilo noa substituintes R1, R3, R4 a R5, bam como R6 o R7, tãm cadelas lineares ou ramificadas. O meamo á válido tambám, analogamente, para o radical alcoxi. Halogéneo representa fluor, cloro, bromo a iodo, de preferência cloro.
A invenção refere-ae am particular aoa oompoatoa de fármula I para aplicação como medioamentoa.
São preferidos os oompoatoa da fármula geral I noa quala
R1 rapreaenta metilo, isopropilo, t-butilo,
R rapreaenta Isopropilo oa t-butllo,
R rapreaenta hidrogénio, cloro, alooxl da cadeia linear ou ramificada oom 1 a 3 átomos da oarbono,
R rapreaenta trifluormetllo ou ua radical -SO^-A a n têm oa aignlfioadoa já indicados acima,
R3 representa hidrogénio ou alquilo oom 1 a 3 átomos de oarbono.
São especialmente preferidos oa seguintes oompoatoa de fármula I:
5-N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilaulfamoil)-2-clorobenzano-N,N-dlmetilsulfonamida
5-N-(3,5-dl-t-butil-4-hidroxifenilsulfamoil)-2-elorobenzeno-N-metileulfonamida
5-N-(3,5-di-t-but±l-4-faidrox±fenilaulfamoil)-2-clorobenzenossu L-fonamida
3-N-(3r 5-di-t-butil-A-hidroxlfenilaulfamoll)-4-clorobenzenosattLfonamida
A invenção refere-ae ainda a um proeeeso para a preparação doa oompoatoa da fármula 1, o qual aa oarae— teriza por ee fanarem reagir oompoatoa de fármula II
- SOjjCl
II com uma amina d· fórmula III
OH
R
•▼entoaImanta a· transformarem oa compostos d· fórmula I assim
um radical alquilo oom 1 a 3 atomoa de carbono·
Oa oompostos de fórmula II s8o levados a reagir, do forma conhecida por si, com um amInofenol do ··-
cadee, oom formaçSo do composto de fórmula I. Neste caso proc· de-ae de preferência de modo a faser reagir oa dois reagentes, numa relaçao de lxl, am água oo noa dissolvente orgânico polar inerte, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano, óter dietilenoglicoldimetílico, num álcool inferior oom 1 a h átomos da carbono, por exemplo am metanol, etanol, isopropanol, · lgualmente também num aloanoato de alquilo inferior, por exemplo acetato de metiio ou acetato de etilo.
Revelou-ae vantajosa a presença de pelo menos ura mol e de preferência de 2 ou mala mol, de uma base auxiliar, capaz de fixar protSea, apropriada, como por exemplo de hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como hidróxido de potáaalo, hidróxido da sódio, hidróxido de cálcio,
carbonatos ou hldrogenocarbonatos de matais alcalinos, como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroge nocarbonato de sódio ou hidrogsnooarbonato de potássio, ou de preferência d· uma amina terciária, como por exemplo trimetila mina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, dicielohexiletilamlna ou piridina, mas também de saia alcalinos ou alca linoterrosos ds ácidos aleanoicos fracos, como por exemplo ace tato de sódio.
Os cloretos de sulfonilo de fórmula II e os aminofenois de fórmula III, nos quais R^ ató R** tem os significados indicados, sSo Já bem oonhecldos da literatura e, quando não sejam conhecidos, podem ser facilmente preparados por analogia com processos conhecidos.
Os produtos do processo são importantes medicamentos e distinguem-se por importantes propriedades tera pentlcas muito favoráveis.
A invenção refere-so poie, também, a com posiçSes farsaceutloas â base dos compostos ds fórmula I, assii como a sua utilização em medicamentos, especialmente para o tratamento de perturbaçSes do metabolismo de lípidoa· A invenção refere-se ainda à utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de medicamentos.
Níveis elevados da VLDL e de LIS., de harmonia oom o consenso clínico actual, são considerados predop minantemente oomo responsáveis pelo aparecimento o a progressã» da arterosolerose. Bm particular o LDL oxidado ó fortemente aterogánio e oitotóxico. A redução de níveis elevados de VLDL e LDL e o impedimento do prooesso de oxidação patoflsiológieo para influonoiação do prooesso artorosclorótico, revestsm-se pois do grande interesso terapentico. Nusui sério do pacientes uma pressão sanguínea alta desempenha, adieionalmente, um papel importante. Para estes pacientes forem descritas benzeno5 -
sulfonamidas (DE-A-3713757) que ρβββα·· propriedade· eslldiureticaa e faipotensorc· sanguíneas e que, simultaneamente, permitem reduzir os lípide· aterogánlos de fracção LDL no soro.
Para paciente· que, no entanto, não sofr de hipertonla e/ou de inaufloiência oardíaca, ma· apresentam níveis elevados de lípidoa, a aalldiurese e a redução da pressão sanguínea são pertubadoraa. As sulfonamidas de fórmula I de acordo com a invenção dietiguem-ee pela sua nova eficácia, viato não apresentarem já propriedades ssliúlurátioas e bipotenaoraa sanguínea*. Oe novos compostos permitem reduzir os lípidoa aterogenioa de ferme eecencialmente mais forte e podem impedir o proceaao oxidativo. Satisfazem pois às exigências como medicamentos para a regulação de lípidoa no sangue para biperlipidámicoa que não sofrem de hipertensão sanguínea e não estão afeetsdos por insuficiência cardíaca. Alám disso as subs tancias podem ser medicamentos importantes no easo do tretamen to de doenças nae quais os processos oxidativoa desempenham um papel importante. Reveste-se de grande significado o facto de estas qualidades de acção poderem ser alcançados com compoa toa da olaaae das benzenoeulfonamidas que, importa sublinhar, devido à sua inocuidade, pertencem aos agentee ierapeutiooa báaioos.
sm
Pode deduzir-se, de inúmeras publicações dos últimos anos, que a formação de placas arterosoleráticas deriva de leaSes do endotálio dos vasos sanguíneos, fistae lesSes do endotálio podem ser causadas por peráxidos de ácidos gordos e por reaoçêes de radical de espáciea activas de oxig'nio, de modo que a uma redução destes peróxidos dos lípidoa, que são transportados easencialmente na fracção LDL, está asso ciada frequentemente uma redução do risoo aterogánio.
Pode mostrar-se agora que oe compostos de acordo com a invenção, mesmo no intervalo de um a 10 mg/kg, permitem reduzir na ratazana a fracção LDL sem influenciação da fracção HDL.
Além disso οβ compostos do acordo com a invenção inibem a peroxidação doa lípidos, que pode ser considerada como uma medida da formação de LDL oxidado aterogéneo (inibição da peroxidação de lípidos microsoma1 dependente de NADPH, formação de dialdeído malónico IC5O<1 μΜ).
Oa compostos de fórmula I são aplicados em doses de pelo menos 0,5 mg/kg e dia, de preferência 1,0 mg/kg/dla, até 15 mg/kg/dla, de preferênoia 10 mg/kg/dia, refe ridos a um homem adulto de ceroa de 75 kg de peso corporal.
Como composições farmacêuticas dos novos compostos interessam sobretudo comprimidos, dragelas, cápsulas sucos e supositórios, bem como também ampolas para administração parentérioa (intravenosa, subcutânea e intramuscular). Os compostos de fórmula 1 podem neste caso ser administrados ou isoladamente, ou em mistura com veíoulos farmeoológioamente aceitáveis. £ preferida uma forma pera aplicação oral. Com este finalidade oe compostos activos são de preferência misturados com substâncias já conhecidas e, recorrendo-ee a métodos igualmente conhecidos por si, eão postos em formas apropriadas de administração, tais como comprimidos, capsulas, suspensões aquosas ou oleosas, ou soluções aquosas ou oleosas. Como veículos inertes podem ser utilizados, por exemplo, carbonato de magnésio, lactose ou fécula de milho, com adição de outras substâncias, tais como, por exemplo, estearato de magnésio. Neste caso a composição pode ser realizada na forma de um granulado seco ou húmido, Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam especialmente óleos animaia ou vegetais, tais como por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Aa composições, no caso do tratamento de perturbações do metabolismo dos lípidos, além das cargas e substâncias veiculares correntes, podem conter ainda um agente antlhipertensivo, como por exemplo um saluretico, reserpina,
hidra la sina, guanetidlna, (%-metildopa, clonidina ou um agente 0-simpatolítico, ou um agente com eficácia antihiperuriquámica, um meio antidiabático oral, um agente geriátrico ou ama substância com acção de reforço da irrigação sanguínea.
Nos exemplos adiante os pontos de fusão e os pontos de decomposição dos exemplos de realização não estão corrigidos.
Exemplos 1 - 45
Processo geral para a preparação dos coa postos de fármula Σ:
A uma solução de 0,1 mol do cloreto de sulfonilo II o 0,3 mol de trietilamina em 500 ml de aoetato de etilo, edlciona-se, às porçães, usta auepenaão ou solução de 0,1 a 0,2 mol de aminofenol III em 450 al de acetato de etilo. A temperatura á mentida num valor entre 30 e 40°C. Agita-se 3 horas a 50°C, arrefece-se, mistura-se com água, separa-se a fase orgânicas e extral-se a fase aquosa várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água, secam-ae com sulfeto de sádio, e o dissolvente á eliminado por destilação. A purificação posterior β realizada por cristalização.
- 8 Quadro 1
Εχβ·-
pio N« R1 R2 r4 R3 R5 p.f.
1 t-But t-But 3-H9N09S- 4-Cl H 217 °C
2 i-Prop i-Prop 3-h2no2s- 4-ci H 210 °C
3 t-But t-But 3-h9no?s- 4- Cl/6-NH2 H 238 °C
k t-But t-But H H H(K) ieo-i8i °C
5 t-But t-But 4-ci H H(K) 203-205 °C
6 t-But t-But 2-Cl 5-nh2 H 208-209 °C
7 t-But t-But 4-Me H H(K) 177 °c
8 t-But t-But 2-Cl 6-Cl H 190 °c
9 i-Prop i-Prop H H H 145-146 °C
10 i-Prop i-Prop 4-Me H H 158 °c
11 i-Prop i-Prop 4-Cl H H 163 °c
12 Me t-But 3-H NO S2 2 4-Cl H 152 °c
13 Me t-But 4-Me H H 170 °c
14 Me t-But H H H 136 °c
15 Me t-But 4-Cl H H 153 °C
16 t-But t-But 4-H^NO^S- H H 191 °c
17 t-But t-But 3-H?N0?S- H H 225 °c
18 t-But t-But 3-MeNH02S- 4-Cl H 179 °C
19 t-But t-But 3-Me^NO^S- 4-Cl H 170 °c
20 t-But t-But 3-H„N0S2 2 X-NH-áO - 4-Me H 166-168 °c
21 t-But t-But 4-Cl H 191 °c
22 t-But t-But 5-HN05 2 2 2-Cl H 201 °C
23 t-But t-But 3-Me 5- H H 158-160 °c
Continuação do Quadro 1
24 25 t-But t-But t-But t-But 4-í-ie-S- 3-Me-SO- H H H H 193-195 187 °C °C
26 t-But t-But 3-Me-S02- H H 177-178 °c
27 t-But t-But 4-Me 30- H H 219 °c
28 t-But t-But 2Me-3- H H 135 °C
29 t-But t-But 2-Me-S0„ H H 223 °c
30 t-But t-Z.-Ut 4-CF3- H H 182-183 °c
31 t-But t-But 3-G?\ 4-Cl H 135 °C
32 t-But t-But 3-cf’ H K 144-145 °c
33 t-But t-But 2-CF3 H H 129-131 °c
34 t-But t-But 5-CF, 2-Cl H 192 °c
35 i-Prop i-Prop 3-cf3 4-Cl H 178 °c
36 i-Prop i-Prop 3-MeSO2- H H 159 °c
37 Me t-But 3-CF3 H H 134-135 °c
38 Me t-But 4-CF3 H H 162 °c
H
39 t-But t-But | 3—fit-M-SOg- 4-Cl H 164 °c
H t
40 t-But t-But j-IPropN-30 - 4-Cl ti I87 °C
41 t-But t-But 4-H^NO^S 3-Cl H 185 °c
42 t-But t-But 4-0Me U H 197-200 °c
43 t-But t-But 5-μ·2«ο23- 2 Cl H 215 °C
44 t-But t-But 3-h9N-o9s- 4-MeO- H 214-215 °c
45 t-But t-But 3-Me2NO2S- 4-Cl H 321-134 °c
RBIVINDIC Λ ç 3 fí S
- 1« Processo para a preparação de benzenos

Claims (3)

  1. Processo para a preparação de benzenos sulfonanidas de fórmula I na «1
    R5 qual rapraaanta alquilo co· 1 a 5 étoaoa da carbono* cioloalquilo ooa 3 a 5 «ombros da anal* rapraaanta alquilo da eadaia ramificada oob 3 a 5 átomos da oarbono* rapraaanta hidrogénio* halogonao* alquilo ou alooxi tando oada ub 1 a 4 átomos do carbono* rapraaanta hidrogénio* alquilo oob 1 a 3 átoaos da oarbono halogéneo* trifluoraotilo* ub radical -SO^-A, sa qua A rapraaanta alquilo oob 1 a 3 átoaos da carbono ou* ao n«
  2. 2*
    6 7 6 7 rapraaanta NR R' ob qua R a R' têm o significado da hidro génio ou alquilo 00a 1 a 4 átoaos do carbono* n é O, 1, 2, roprosanta hidrogénio ou alquilo con 1 a 3 átoaos da oarbo no* caracterizado por so fozoroa reagir compostos do férmula II
    II ooa compoatoa da féraula ΙΠ
    III,
    1 5 na· quaia R até R poaauaa oa significados indicados anterioranta, o orantualnanto sa alquilar un conpoato da fómula I asain obtido no qual R^ roprasanta hidrogénio, abtando-sa oonpoatoa da fómula X an qua R^ rapraaanta alquilo con 1 a 3 étonoa da carbono·
    - 2» Prooaaao da aoordo eon a raivindicaçío 1 caracterizado por ao obtar un oomposto da fómula X na qual pelo nanoa un dos subatituintaa tSm os aaguintas aignifioadoat
    R1 rapraaanta natilo, isopropilo, t-butilo,
    R roprooenta isopropilo, t-butilo, o
    R representa hidrogénio, oloro, elooxi do cadeia 1inaar ou ranifioada oon 1 a 3 ótonos da earbono, li
    R rapraaanta trifluormetilo ou un radioal -SO^-A, on quo A o n tón os significados mencionados antariomanta,
    R^ rapraaanta hidrogénio ou alquilo oon 1 a 3 atonoa do carbono.
    - 3·
    Prooaaao do aoordo oon a reivindloaçSo 1 caracterizado por oo obter un oonpooto escolhido do grupo
    5-R-(3*5-dl-t-butil-4-hidroxifonllaulfonoil)-2-elorobonzono-M,M-dinotilaulfonanida
    5-N-(3,5.dl-t-butil-4-hldroxifenilaulfanoll)-2-clorobanzono-N-netilsulfonanida
    5-N-(3t 5-di-t-butil-4-hldroxlfenilsulfanoil)-2-elorobanzanosau fonanida a clorobanzanossu
  3. 3-Ν·(3,5-di-t-but11-4-hidroxifanilaulfamoll)-4fonanida.
    12 - 4·
    Processo pare n preparação da uma composição farmacêutica ceraoterlzado por ae incorporar como ingrediente activo uma quantidade efioaz de um oomposto da fórmula 1, quando obtido por um processo de aoordo com aa roivindioaçãoa anteriores, om combinação com aditivos farmacoutloamenta correntes, · se conferir a mistura uma forma apropriada para administração farmacêutica.
    A requerente reivindica a prioridade do podido alemão apresentado om 18 do Povoroiro do 1989, sob ο Η» P 39 05 075.0.
    Lisboa, 15 do Povoroiro do 199° ο A6E5TE OFICIAL DA PEOrSEEDADE I5DUSTEIAL
PT93160A 1989-02-18 1990-02-15 Processo para a preparacao de benzenossulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT93160B (pt)

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