DK158306B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyridylallylforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyridylallylforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK158306B
DK158306B DK265783A DK265783A DK158306B DK 158306 B DK158306 B DK 158306B DK 265783 A DK265783 A DK 265783A DK 265783 A DK265783 A DK 265783A DK 158306 B DK158306 B DK 158306B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
reaction
compounds
formula
mixture
Prior art date
Application number
DK265783A
Other languages
English (en)
Other versions
DK265783D0 (da
DK158306C (da
DK265783A (da
Inventor
Shinji Terao
Kohei Nishikawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57102488A external-priority patent/JPS58219162A/ja
Priority claimed from JP21175382A external-priority patent/JPH0244467B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK265783D0 publication Critical patent/DK265783D0/da
Publication of DK265783A publication Critical patent/DK265783A/da
Publication of DK158306B publication Critical patent/DK158306B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158306C publication Critical patent/DK158306C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/08—Preparation of lactams from carboxylic acids or derivatives thereof, e.g. hydroxy carboxylic acids, lactones or nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 158306 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede pyridylallylforbindelser med den i krav 1's indledning vi- 2 3 ste almene formel I, hvor Y, R , R og n har de sammesteds 5 angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel I har specifik inhiberen-de virkning på den enzymatiske syntese af tromboxan A2 10 (txa2).
Forbindelserne med den almene formel I kan foreligge i form af farmaceutisk acceptable salte eller additionssalte. Additionssaltene kan være sådanne med fx saltsyre, brom-brintesyre, fosforsyre, svovlsyre, citronsyre, ravsyre, male-15 insyre, fumarsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre.
Når R i forbindelsen I er hydrogen kan forbindelsen I være et alkalimetalsalt såsom et natriumsalt eller kaliumsalt eller et jordalkalimetalsalt såsom et kalciumsalt.
Som typiske eksempler på forbindelsen I kan nævnes 20 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre, 8-fenyl-8-(3-pyridyl)- 7-oktensyre, 7-(2-tienyl)-7-(3-pyridyl)-β-heptensyre, 8-(2-tienyl)-8-(3-pyridyl)-7-oktensyre og 7-(2-naftyl)-7-(3- pyridyl)-6-heptensyre.
De substituerede pyridylallylforbindelser med for-25 mel I og deres salte har kraftig inhiberende virkning på tromboxan-syntetase opløseliggjort og fraktioneret fra blodplademikrosomer fra mennesker, køer eller heste og de har kraftig inhiberende virkning på biosyntesen af tromboxan A2 (TXA2) in vivo.
30 Forbindelserne I og salte deraf har også forøgende virkning på produktionen af prostaglandin I2 (PGI2) der udviser dilaterende virkning på arterielle glatte muskler, inhiberende virkning på blodpladeaggregation eller genfordelende virkning på blodpladeaggregaterne.
35 Prostaglandin G2 (PGG2) og prostaglandin H2 (PGH2) er vigtige mellemprodukter for dannelse af tromboxan 2
DK 1S8306 B
prostaglandin I2 og andre prostaglandiner, og forbindelserne med formel I og deres salte har inhiberende virkning på det enzym der er i stand til at omdanne PGH2 eller PGG2 til tromboxan A2 (tromboxan-A2-syntetase) i en yderst lav 5 koncentration (ikke højere end 3x10** mol), mens de ikke viser nogen væsentlig inhiberende virkning på fx de enzymer der er i stand til at omdanne PGH2 eller PGG2 til prostaglandin I2 og andre fysiologisk nødvendige prostaglandiner, fx PGI2~syntetase og andre prostaglandinsyntetiseren-10 de enzymer. Forbindelserne I og deres salte har dermed virkning til at accelerere effektiviteten af anvendelse af PGG2 til at fremkalde produktion af PGI2 i den levende organisme.
Følgelig har forbindelserne med formel I og salte 15 deraf specifik inhiberende virkning på tromboxan A2~(TXA2)-syntetase uden at have direkte virkning på prostaglandin I2-(PGI2)-syntetase eller prostaglandinsyntetase (fedt-syrecykloxygenase).
Pyridylallylforbindelserne med formel I og salte 20 deraf har meget lav toxicitet (fx var ingen mus døde 14 dage efter at 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre var indgivet oralt i en mængde på 1000 mg/kg til 5 mus), og der er en karakteristisk bred margen mellem den mængde der er toxisk og den der giver farmakologiske virkninger. De om-25 handlede forbindelser har således en lav grad af uønskede bivirkninger og kan anvendes til pattedyr (fx kaniner, marsvin, hunde eller mennesker) til profylakse eller behandling af trombose fremkaldt af blodpladeaggregation eller iskæmiske sygdomme fremkaldt af vasospasmer i det kardiale, cerebrale 30 °9 perifere kredsløbsystem (fx hjerteinfarkt, angina pectoris- slagtilfælde, iskæmisk sygdom i nyre, lunge og andre organer, peptisk ulcer osv.).
Til praktisk indgift kan de omhandlede forbindelser anvendes oralt som tablet, kapsel, pulver eller granulat el-35 ler ikke-oralt som injektion eller pille. Dosis til oral anvendelse ligger sædvanligvis fra 50 mg til 500 mg pr. voksent
DK 158306 B
3 menneske pr. dag og fra 50 mg til 200 mg til ikke-oral anvendelse, opdelt 1-3 gange pr. dag.
Blandt de omhandlede forbindelser med formel I foretrækkes med henblik på den inhiberende virkning på tromboxan-A2~ 5 syntetase forbindelserne med formlen ti ^C=CHH-CH--)—- COOR 1-1 2 9
Rd 10 5 hvor R er en 2-tienylgruppe eller en eventuelt med C1-4 alko- xy, Cialkyl, halogen eller trifluormetyl substitueret fe-^ 3 nylgruppe, q er et helt tal 3-7 og R har den ovenfor angiv-15 ne betydning, såvel som farmaceutisk acceptable salte deraf.
Som halogenatom X i formel III eller Z i formel IV kan fx nævnes klor og brom.
Omsætning af en forbindelse II med en forbindelse III udføres som regel i nærværelse af en base i et opløs-20 ningsmiddel. Som sådanne baser kan eksempelvis nævnes n-butyl-litium, natriumhydrid eller kalium-t-butoxyd. Blandt disse anvendes fortrinsvis n-butyllitium og natriumhydrid. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 1,5-4 mol, fortrinsvis i en mængde på 2-3 mol pr. mol af forbindelse III. Som opløs-25 ningsmiddel kan man eksempelvis nævne æter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoxyd eller et blandet opløsningsmiddel af to eller flere af disse. Ved denne reaktion bringer man sædvanligvis en mol af forbindelse II i kontakt med 0,8 til 1,2 mol af forbindelse III.
3Ό Reaktionen gennemføres fortrinsvis under en atmosfære af en tør inaktiv gas (fx nitrogen, argon eller helium). Reaktionstemperaturen ligger fra -10°C til 50°C, fortrinsvis fra 0°C til 30°C. Reaktionens fremadskriden kan erkendes ved at fosfolanens specifikke farve forsvinder og i almindelighed 35 er reaktionen tilendebragt på 1-6 timer.
4
DK 1S8306 B
Reaktionen mellem en forbindelse med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel V gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base.
Som sådanne baser kan fortrinsvis nævnes fx natriumhydrid, 5 kalium-t-butoxyd, kaliumkarbonat eller natriummetoxyd. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 0,8-2 mol, fortrinsvis i en mængde på 1-1,5 mol pr. mol af forbindelse V. Som opløsningsmidlet kan man fx nævne æter, tetrahydrofuran, dimetyl-formamid, dimetylsulfoxyd eller et blandet opløsningsmiddel 10 af to eller flere af disse. Ved denne reaktion bringer man sædvanligvis et mol af forbindelse IV i kontakt med 0,8-1,2 mol af forbindelse V.
Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis fra -10°C til 60°C, fortrinsvis fra 0°C til 30°C og reaktionstiden 15 ligger sædvanligvis på fra 1 til 3 timer.
De således fremstillede substituerede pyridylallylfor-bindelser med formel I kan fraskilles og renses ved i sig selv konventionelle metoder såsom ekstraktion, koncentrering, krystallisation eller væskekromatografi.
2o Forbindelserne I hører til kategorien af tri-substitue- rede olefin-forbindelser som i afhængighed af de enkelte tilfælde indbefatter to typer af geometriske isomerer. Separation af sådanne isomerer kan gennemføres ved fx fraktioneret krystallisation eller kromatografi.
2^ Når en forbindelse I har form af en karboxylsyre (RJ
i formel I er hydrogen) kan den omdannes til en esterform 3 (R i formel I er en alkylgruppe) og omvendt kan en forbindelse I i form af en ester omdannes til den frie karbo-xylsyreform.
2Q Hver forbindelse med formel 1-1 har to geometriske isomerer med formlerne: O og o N \ /H (CH--V-COOR3
C=C C=C^ H
•jr C / o c/ \
R x(CH2-^-COOR R H
I-la I-lb
DK 158306 B
5 hvor hvert af symbolerne har de ovenfor angivne betydninger.
I den følgende beskrivelse betegnes som E-isomerer de forbindelser hvor, som tilfældet er med forbindelser med formel 1-1a, pyridinringen der er substituent på det ene af 5 de i vinyldobbeltbindingen involverede kulstofatomer og hydrogenatomet på det andet af disse kulstofatomer er placeret i samme retning. Som Z-isomerer betegnes forbindelser hvor, som tilfældet er med forbindelser repræsenteret med formel I-1b, pyridinringen der er substituent på det ene af de i 10 vinyldobbeltbindingen involverede kulstofatomer og hydrogenatomet på det andet af disse kulstofatomer er placeret i modsatte retninger.
Z-isomeren I-lb kan isomeriseres til E-isomeren I-la ved en isomerisationsreaktion der omfatter opvarmning af Z-15 isomeren i nærværelse af en mineralsyre.
Isomerisationsreaktionen gennemføres sædvanligvis enten i vand eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel. Dette vandige organiske opløsningsmiddel bør grundliggende være et opløsningsmiddel som ikke sønderdeles af mineralsyrer.
20 Således kan fx nævnes blandinger af vand med eddikesyre eller myresyre. Mineralsyren kan fx være saltsyre, svovlsyre, fosforsyre, brombrintesyre, perklorsyre, metansulfonsyre eller lignende selv om der fortrinsvis anvendes saltsyre, brombrintesyre eller fosforsyre. Denne syre anvendes i almindelighed 25 i en mængde på ca. 6-15 mol pr. mol af udgangsforbindelsen I-lb. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis omkring 50 til 140°C og fortrinsvis ca. 100 til 130°C. Ved en lavere temperatur bliver reaktionen på uønsket måde forsinket. Reaktionstiden varierer med typen og mængden af syrekatalysatoren der 20 anvendes og opvarmningstemperaturen. I almindelighed vælges der sådanne reaktionsbetingelser at der vil nås et ligevægt for syreisomerisation på ca. 10 til 40 timer.
Denne reaktion er en ligevægtsreaktion mellem E-isomeren (I-la) og Z-isomeren (I-lb),og ved at underkaste enten E-isome-35 ren eller Z-isomeren eller en vilkårlig blanding af E- og
DK 158306B
6 Z-isomerer isomerisationsreaktionen kan· man omdanne udgangsmaterialet til en blanding bestående af 60-70% E-isomer (I-1a) og 30-40% Z-isomer (I—Ib). Da som nævnt ovenfor E-isomeren er farmakologisk bedre end Z-isomeren anvendes 5 denne reaktion med fordel på blandinger indeholdende 40% eller mere af Z-isomeren.
Når denne reaktion gennemføres under anvendelse af 3
en forbindelse med den almene formel I-lb, hvor R er en C
alkylgruppe, som udgangsmateriale sker der samtidigt en hydro- 10 lysereaktion til dannelse af en forbindelse med formel I-la, 3 hvori R er hydrogen.
Produktforbindelsen med formel I-la (E-isomeren),der kan vindes ved denne reaktion, kan isoleres og renses ved sådanne metoder som fx indstilling af reaktionsblandingens pH 15 til 5,0-6,0 med vandigt ammoniak, natriumhydroxyd, kaliumhy-droxyd eller lignende, ekstraktion af produktforbindelsen med et organisk opløsningsmiddel såsom ætylacetat, kloroform, diklormetan, hvorefter ekstrakten underkastes konventionelle rensningsmetoder såsom krystallisation eller kroma-20 tografering. Udbyttet af denne isomerisationsreaktion kan forbedres ved at man anvender den gentagne gange på den tilbageværende Z-isomerrige blanding der bliver tilbage efter isolationen, fx ved fraktioneret krystallisation af E-isomeren (I-la).
25 Når forbindelserne med de almene formler I-la og I-lb o 3 er karboxylsyrer (når i formlerne II og III R er et hydrogenatom) kan disse syrer om nødvendigt forestres til de tilsva- 3 rende estre (hvor i formlerne I-la og I-lb R er en alkylgruppe). Omvendt hvis forbindelserne I-la og I-lb er 30 estere kan de hydrolyseres til de frie karboxylsyrer.
Forbindelsen 1-1 vundet ved omsætning af en forbindelse II med en forbindelse III eller af en forbindelse IV med en forbindelse V, er i det væsentlige en ækvimolær blanding af E-og Z-isomererne. Denne blanding kan anvendes direkte 35 men det er naturligvis muligt at adskille E- og Z-isomeren 7
DK 158306 B
fra hinanden ved fraktioneret omkrystallisation eller væskekromatografi og at underkaste Z-isomeren alene den ovennævnte isomeriseringsreaktion.
En forbindelse med formel IV kan fremstilles ved omsæt-5 ning af vinylmagniumhalogenid med en forbindelse II til dannelse af en forbindelse med den almene formel
1° f\ OH
N VI
R CH=CH2 2 hvor R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter for-15 bindeisen VI halogeneres.
Reaktionen mellem en forbindelse II og vinylmagniumhalogenid gennemføres fx i æter, tetrahydrofuran eller en blanding deraf under en atmosfære af en inaktiv gas såsom nitrogen eller helium ved en temperatur der ligger mellem -5°C 2Q og stuetemperatur.
Halogenering af en forbindelse VI gennemføres ved at man lader et halogeneringsmiddel såsom tionylklorid, tionyl-bromid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid eller fosfortribro-mid reagere med en forbindelse VI i et opløsningsmiddel såsom 25 metylenklorid, kloroform, æter eller isopropylæter. Den således fremstillede forbindelse IV er ustabil og reaktionstemperaturen kræver særlig opmærksomhed. Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis fra ca. -20°C til ca. 20°C. Det således vundne halogenid med formel IV kan anvendes uden rensning til kondensation med en forbindelse med formel V.
30
En forbindelse II kan fremstilles ved at man som vist i følgende reaktionsskema lader en organisk litiumforbindelse reagere med en aldehydforbindelse til dannelse af en forbindelse med formel VII, som derpå får lov til at reagere med man- gandioxyd eller dimetylsulfoxyd-oxalylklorid.
35
DK 158306B
8 pyridyl-Li + R2CHO ____ __.
CHOH -y II
R2·"^^
5 R2Li + pyridyl-CHO VII
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle referenceeksempler, eksempler og forsøg.
10 Referenceeksempel 1 Fremgangsmåde A
10.0 g (63 mmol) 3-brompyridin opløstes i 200 ml æter under argon som var afkølet til -30°C. Til denne opløsning sattes dråbevis 40 ml af en opløsning med en koncentration på 1,62 mol af n-butyllitium i hexan i løbet af 10 minutter og derpå omrørtes blandingen i 5 minutter under de samme reaktionsbetingelser. Reaktionstemperaturen hævedes lidt efter lidt til stuetemperatur og derpå sattes der 300 ml vand til 2Q reaktionsblandingen som underkastedes ekstraktion med 300 ml ætylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen underkastedes kromatografi på silikagel under anvendelse af ætylacetat hvorved man vandt den ønskede sekundære alko- 25 holforbindelse (VIIa-2 i tabel 1) i en mængde på 9 g (76%).
Sekundære alkoholforbindelser (VIIa-1 - VIIa-22) fremstillet ved en metode analog med den ovenfor beskrevne er opstillet samlet i tabel 1.
30 Fremgangsmåde B
2.0 g (14,9 mmol) benzotiofen opløstes i 6 ml tetrahy-drofuran og 12 ml æter under argon. Til opløsningen sattes der dråbevis 2,5 ml af en opløsning med en molær koncentration på 1,62 af n-butyllitium i hexan ved en temperatur lig- 25 gende fra -20°C til 0°C hvorved opløsningen blev blå. 15 minut- 1 ter senere sattes der til opløsningen dråbevis en opløsning i af 1,6 g nikotinaldehyd i 5 ml tetrahydrofuran ved en tempera- ; tur liggende fra 0°C til 25°C. Blandingen omrørtes i 1 time. 1 9
DK 1 b8306 B
Til reaktionsblandingen sattes der 50 ml vand og blandingen underkastedes ekstraktion med ætylacetat. Ætylacetatlaget skiltes fra og rensedes på i sig selv kendt måde hvorved der vandtes en sekundær alkoholforbindelse (VIIa-23 i tabel 1) 5 i en mængde på 2,1 g. Data indbefattet fysisk-kemiske egenskaber er vist i tabel 1.
Tabel 1 ςτ“ * ^ 9 . ,cm /
ζϊ + R2-Li R
(viia) 15 ___
Forbindelse 2 Elementær analyse nr· R Smp. _ c Beregnet Fundet _ _ ' - I - - - Τ’ -T -, X*. C 72,54 72,41 JL. 106-107°C H 6,09 6,15 OMe N 6,51 6,70 c 79 f 26 79,51 VIIa-2 107-108°C H 7,54 7,35 25 ' N 6,16 6,17
- ___ 54'5Q
VIIa-3 125-126°C H 3,82 3,76
Br N 5,30 5,31 30---- C 54,57 54,53 VIIa-4 95- 96°C H 3,82 3,86 ΒΓ N 5,30 5,32 35 C 54'57 54'51 VIIa-5 125-126°C H 3.82 3,86
Br N 5,30 5,31 10
DK 158306 B
Forbindelse 2 Elementær analyse nr- R Smp.
_ Beregnet Fundet C 70,31 69,99 VIIa-6 ^f^opr 72- 73°C H 7,01 6,89 OMe N 5,13 5,19 C 70,31 70,44 VIIa-7 PrO'J^ 79- 80°C H 7,01 6,96 OMe N 5,13 5,39 C 68,11 68,07 VIIa-8 105-106°C H 4,84 4,57 N 6,11 6,14 >^5. C 81,68 81,40 VIIa-9 135-136°C H 5,57 5,70 N 5,95 6,16 , C 81,68 81,61 VIIa-10 r'Y 123-125°C H 5,57 5,83 N 5,95 6,16 C 62,80 62,61 g VIIa-11 59~ 6°°C H 4,74 4,74 N 7,33 7,64 C 70,95 71,06
Xsj. olieagtig J H 5,41 5,28 N 7,52 7,32 y^yOMe C 65,44 65,37 VIIa-14 N^OMe 97“ 98°C H 6'22 6,20 OMe N 5,09 5,15
DK 158306 B
11
Forbindelse 2 Elementær analyse nr’ ^ Sitip. Beregnet Fundet F C 70,92 71,34 5 VIIa-15 86- 87°C H 4,96 4,90 N 6,89 6,92 C 70,92 70,83 VIIa-16 73- 74°C H 4,96 4,95 10 F N 6,89 6,81 __ c 61f66 6i,48 VIIa-17 XP olieagtig H 3,98 3,84 15 CFs N 5,53 5,43 [
Referenceeksempel 2
En alkoholforbindelse (Vila) fremstillet ifølge refe-20 renceeksempel 1 omdannedes til en karbonylforbindelse (Ila i tabel 2) ved nedenfor viste fremgangsmåde A eller fremgangsmåde B.
Oxydation med mangandioxyd kunne anvendes til oxydati-on af alle de sekundære alkoholforbindelser VII og oxydation 25 med dimetylsulfoxyd-oxalylklorid kunne anvendes til alle forbindelserne bortset fra dem der indeholder en tiofenkerne.
Fremgangsmåde A
4,0 g (21 mmol) af alkoholforbindelsen VIIa-11 opløstes 30 i 70 ml metylenklorid. Til opløsningen sattes der 13 g mangandioxyd og blandingen omrørtes i 10 timer under opvarmning.
Derpå fjernedes mangandioxyd ved filtrering. Filtratet kombineret med vaskevæsker for mangandioxyd med ætylacetat og acetone koncentreredes. Koncentratet omkrystalliseredes fra en 35 blanding af isopropylæter og ætylacetat hvorved der vandtes den tilsvarende karbonylforbindelse (IIa-12 i tabel 2) i en mængde på 3 g (75%).
12
DK 158306 B
Fremgangsmåde B
2,2 ml oxalylklorid opløstes i 50 ml metylenklorid og opløsningen afkøledes til -60°C hvorpå der dråbevis tilsattes en 5 ml metylenkloridopløsning indeholdende 4 ml dimetyl-5 sulfoxyd ved en temperatur på mellem -60°C og -50°C. Til blandingen sattes der yderligere dråbevis 50 ml metylenkloridopløsning af alkoholforbindelsen VIIa-2 (4,5 g, 20 mmol) i løbet af 10 minutter ved det samme temperaturområde. I løbet af yderligere 15 minutter sattes der lidt efter lidt 15 ml triætyl-1Q amin til blandingen hvorpå reaktionstemperaturen hævedes til stuetemperatur hvilket tog ca. 1 time. Til reaktionsblandingen sattes der 20 ml vand og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen underkastedes ekstraktion med ætylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes under 15 nedsat tryk. Koncentratet rensedes ved kromatografering på silikagel hvorved der vandtes den tilsvarende karbonylforbin-delse (IIa-3 i tabel 2, 4,3 g, 98%).
Ved en fremgangsmåde analog med de ovenfor to fremgangsmåder fremstilledes de i tabel 2 viste karbonylforbindelser 20 (IIa-1 - IIa-13 og IIa-15 - Ila-19, i tabel 2).
Tabel 2
O O
25 yCH-OH -> ^>=0 R2 R2 (Vila) (Ila)
Forbindelse Elementær analyse 30 ηΓ* R SmP‘ Beregnet Fundet C 79,16 79,21 IIa-1 T 1 77- 78°C H 5,62 5,37 N 7,10 6.99 35 C 73,22 72,94
Ha-2 \^OMe 98“ "°C H 5'20 5'15 N 6,57 6,52 13
DK i 5 8 3 O 6 B
Forbindelse _ Elementær analyse nr. R Smp. _ ^
Beregnet Fundet C 79,97 79,79 IIa-3 olieagtig H 6,71 6,84 • N 6,22 6,20 C 54,99 54,78 IIa-4 11 olieagtig H 3,08 3,14 N 5,35 5,22 γγ C 54,99 54,82 IIa-5 \J 57- 58°C H 3,08 3,21 ^ N 5,35 5,42 C 54,99 55,07 J olieagtig H 3,08 3,10
Di N 5,35 5,26 C 70,83 70,74
Ila-7 \jiAoPr 117-118°C H 6,31 6,43 OMe N 5,16 5,09 YY C 70,83. 70,89 IIa-8 olieagtig H 6,31 6,34
Pr° OMe N 5»16- 5,23 aQ C 68,82 68,86 \ 112-113°C H 3,99 3,95 D N 6,17 6,28 C 82,38 82,33 IIa-10 TT j 71- 72°C H 4,75 4,80 N 6,01 5,99 V^>| C 82,38 82,46 IIa-11 olieagtig H 4,75 4,82 N 6,01 6,11 14
DK 158306 B
Forbindelse 2 Elementær analyse nr* R Snip. Beregnet Fundet C 63,47 63,97 IIa-12 YSj] 93- 94°C H 3,73 3,88 N 7,40 7,36 C 71,73 71,81 IIa-13 Y'j 115-116°C H 4,38 4,34 N N 15,21 15,11 ^^r>Me C 65,92 66,12
Ila-15 P I olieagtig H 5,53 5,43 S^OMe T N 5,13 5,08 OMe r I C 71,64 71,73 IIa-16 VS olieagtig H 4,01 4,03 N 6,96 6,87 C 71,64 71,64
Ha-17 45- 46°C H 4,01 4,11 N 6,96 6,45
F
C 62,16 62,21 olieagtig H 3,21 3,16 CF3 N 5,58 5,64 .. C 71,64 71,68 IIa-19 [Γ olieagtig H 4,01 4,13 F N 6,96 6,92 15
DK 158306 B
!
Eksempel 1
Til 40 ml dimetylsulfoxyd sattes der dråbevis 1,0 g natriumhydrid og blandingen opvarmedes til 80°C i 30 minutter.
_ Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og der til-
D
sattes 9,5 g (21 mmol) 5-karboxypentyltrifenylfosfoniumbromid og blandingen omrørtes i 5 minutter. Til reaktionsblandingen sattes der 10 ml af en tetrahydrofuranopløsning af 3,7 g (0,02 mol) 3-benzoylpyridin. Blandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur hvorpå der tilsattes 100 ml vand og der ekstra- heredes to gange med 50 ml ætylacetat. De vandige lag forenedes og indstilledes til pH 6 med 2N HC1 og der ekstraheredes med ætylacetat. De organiske lag forenedes og vaskedes med vand og tørredes over magniumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet og remanensen underkastedes kromatografi på silikagel under anvendelse af ætanol/ætylacetat i forholdet 1:5 som elueringsmiddel hvorved der vandtes 4,5 g (79%) (E) + (Z)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-3, Ia-4 i tabel 3).
Ved fremgangsmåder analoge med den ovenfor beskrevne fremstilledes forbindelserne Ia-1 - Ia-10 i tabel 3-1, forbin- 20 delserne Ib-11 - Ib-32 vist i tabel 3-2 og forbindelsen Id-42 vist i tabel 3-4.
Adskillelse af isomererne gennemførtes ved fraktioneret krystallisation eller væskekromatografi under anvendelse af "Lobar Lichroprep" ® RP-8 (40-63 μ, fremstillet af Merck &
Co.).
30 35
DK 158306 B
16
K
O
0 u 1 -*-s > *** G Π3 N - ε ,1 u κ n I nj * - t- tti - as m · ^ ^ * - -—- r— .—- ^ a ^ g ,-, ε - ε ^ +j ε - n — u <d m ε - — - ε * * *d w h +i - as εκ - as κ - t- co Ψ osBM -cm aiH'y as - m h — asw h — — h 4J »
ICM — H — -- H
jU cm — cm « h HS
U c in ro ro ιο H in ιο H - (\j - m ·. ^ ^
tu φ » CM 'tf CM * Ifl ri » N
0 4-i od - oo r~> ro K
C - æ * - Hr·* K ^ -—. - —- - ·. - v —. n -N —. ε ε ιο +j ii m εκ — as g - - ε - g s - r- ε t" -ww -- κ p & K - ~ - - <~y bon a3--.ni ΠΓ TI ΰ v i * * 3 e- i ~ - 2 % - λ:· al as — K K r> r- as ro
g) g roHCM roHni ro ni H in ro H
A φ.ιη— — m— — m--m — - 1 c/3ft- - · r> cm - ni I i . co r- cn m n m oo oo io as oi Cu Hr- h r— - - H - O s O Ζ-^.ΙΟΗλΙΟΗ^-ΝΝ^Ι-.Ν
u ,_| as k asKKKK
η-t o - - O * - Q c-* r> O - r- u O — ~ O — — O - - O -s - η g ΰυεευεεοΌ^υε^
I „„ tZ *»·>»*·. *► ·* *«· KN>K
ro T ^asKKKKasiCKKasKas
Oj ^ H ^ fN H h Μ Η Η M r—I CO ÉN
M »w* >** -νρ·* N·»* N—» S-/ W W Su« "
* O
Ϊ Hor- nor- io tf <τ> to H m ^3 4- *nh *Nri »inn *roni r, I -—. H--H--H--H»·* ^ I g h r- cm Ht-m h r- cm h o, cm ni h K H______
U H
CM —
K
UH O
as * ° u ^ o ii n
Q| G) o. H
g s1 N m n m i I" gå s -^ΊΓΝ η h
Ns ^ G Η H CM CM
+_____
(U
o 5 -Q G · L li |] H -Η Μ η ni O ^ ^55¾^ ϋ ^ β nj id id id O Η Η Η Η 1¾
DK 158306 B
17 V «» *» ^ ^
Ό "n *n ϋ n n N
p n b a * a a a td ffi r> m * a in ** ·* -t"’ - r-* Ό co «· ^. v .—. cm *· r-s *-> <·— *' -~· * 6 c - -p ε ^ g - τ» g g g -p g -p *
nj n-j - - v ·%«.«. ·»·. · “ K
-p » a a ® ® o aaa a a a a o
tfl ffi CN -¾1 H CO CO Η n IN CM CM CM CM H
HWW WWW ---- WWW
w» H
H ro ro o co o o ooh co Η co
C CM ro ^ CM »· 'tf* CM H N1 to N1 n CM
PlT)*>k ·> * ^ * » * »» * * *
01 fc CM i—1 03 Γ> N CO IN CN P> CM ,—·. Γ> CM H
-p Γ' a h £ ^ «I, % f>f K ». ^ % ^
•H *» ««—*.» «>—«· «*—<* * *"> * W
N g W g +> to ε g g N 00 g £ g ^Wg®«· «··.»> * * ·* -M'-' ^ B * eg - r- ® aaa aaa a æ S00®
PEHB“CM η n cm iH ro <m cm ro cm *> CM
M CM +i ' —* <—> w ··—' ^ —* -p * p P .» o «, w c-ι h
Pi. ®o COOO CM o o o ffi I o ® o <D g o H co m ro H in ro ro in H r·» ^ H co & . in ^ * * » * *»» . ' * . **
tø q, ·, H oo h cm æ o cm oo Η oo H
i . oo id r> id ® Qj - s ^ ^ * H *> *·<-)*· S . k *-*.-* *-* -—- ^ ^ » /-. -— ‘ ^
Z » .r- CD N ®NN ® N N «— ®VON B CO N
, a a oaa o a a g o a o a p O ^ r' o f" p, O r> r-, O ^ t" O *> r-> ^ O'-'*· O - -.^ o * > B U —· K U «-y “·
p U g -P . fl 4) 6 . ^ fl -4J oo - g -P - g -P
g * ». «. a " * a κ ·* ^aaa h a a a h a a ή a a naa
to i—ivdcm *- η Η ίρ Η η ίο '— in cm ^ m CM
---' --- --- * t O s»> t^· vr '—1 . «—· *-r o ro Η o o ro o co ro H ro o p. η l on o p·· pom*
rd*{MO * "sP r-I [*-. » CM O * CM O
. . * i—I . h . i—I . . * O * ** O r r <ji is n r—f pr co i—c H r> co H h p* cm hp.cn· h
NC
P ~
g fi* N pq N a N
9 æ ω C.
H
pi ro ro 'cr m ~oj m
t—I
O) Ό ^ M m co r> oo oc η ΰ I I I i i Λ cd cd cd cd cd
g Η Η Η H . H
fe __]_____J__
DK 158306B
18
M O
® dl Ό
^ 43 I
£ *i .«d φ O 01
« B a M S I
”0 « B dl 8 g di g - oi g m β g u » i o o) m S φ * Ν C -H S ° Γ> t , g ~ ‘ -O Vi m β y «s m -g ω ·η 5
Ϊ W w >, g dl C
g * ^ Di O ti li -H ^ ' +J β r„ +* P d 54 Ή c S ^ b ^ O tH fl) X5
5 C s ^ >OO
g ^ EtNg x: 4-> >i h H * Bl +j ή Η*·®,® * H dl 4-1 44 · Μ H o Sjdo OJg— ΓΟΗ Φ M ^ 04 · * ' S-l tNl I—1
W & ¢1 (N m i) O
I ^ CO g m Η, H
«Oi^'CN O 43 O 54 5 00 *-> · οι β o z Ν'"1 ·Η d Dl «Η H - K rj
'g cr ^ " dl 4-1 -Η -H
g ® ,7 O ·ΰ 0) Ό re O 4-1 g Ό β tn > O ; ' W -Η β CO H 5 S “Hl Λ ·Η ^ ^ i g O Οι β β <y ·η 4-) Γ2 „ _ Ό 4-1 44 0) · ^ ™ ®? >ι di <d ο ο » Η in 4-1 Ε η ΰΐ ο »· dl Ο Ο 4-> Η Η 10 Η Λ -Ρ d Η β di οι di __Μ β 'd τ3 λ di di di O d
M tn o g 4J
, di o <u Γ* g o β ·η j * O 43 4-> 13 _ 01 >1 ·γ4 β β g Ή XJ 4-1 <U d) Q) n m CP di
g g4 H W (J1 D dl H
0 e d 0 β -Η Ό M zi 01 H 44 H β E i o dl 0 -Η β dl 01 4-1 14 dl 4-1 __H d 4-1 Qj 4-1 dl 4-1 Qi dl . β 0 β β β m d> 4-J dl p dl di m d d d _____ _________ 4-1 r-i
fll dl β -H dl P
M Si -¾ 4-1 01 33 d β d fl) d (I) β > ri M _ d) β -ri ft « β o s > d) β β ^ 'o fi 1
g rt ι-H
S η »
DK 158306 B
19 »»
N
>·*·>· *· SS
^ -—' *—. i—* — CD
<χ3 N g ra g tn |j ® » * * - tji fdioaaaao* n-j »» —i ro r—) *·— ^
jHrQw«^V>W w S S
nj *· co « * '*
4J H 00 N ri SP " ίχί WW
(Q Η H CO CO ^ Ό CO —» H ^P
^ k -K 4J W --- r> CN rH OO i co »· o sj ir) σ» fj k k k kJUCO^P ΊΡ cm ^ ft irk *—« ·"—' ri ft ^ k
m CO N N N N -- CM 00 <N
P li K s K r-11 c; >. οι h r> lotvj «-Co k·» >r| ^ *>. K K »> Γ0 * o”'·*· ^
0} >p +J +) tJ *ΝιΗ g N
co **·»·» * ^ in W “* td eg a a a a a i> - a r- 3 Pi h cm H CM H - - —' H -
w -— k· o w ,-k _|J 4J ·—' 4J
+J k N - - - · in co cn co co K a a Ha
Qjg mHOH in CM H CM co η
Pj · k S k k k '-- k—· 02 m (h oo r- cd (N CO co
0 1 tji ro co H
Q (¾¾ kkkk kp!—lo k CM
u g kk^-k*
1 *2 k ffiNNN ·£ 00 CO CM a CO
cm HHaaao*· o JL kOOiTir- O -P k-o - a IfM i-ι [rjkkkU-'-k'-kO'p'^.
O ju RJO'd'd-P-'Otn+i-ee 0 o > o---a--^a-‘ u 7 uaaanaaanaa
1 ψ to '— ri N N k* ri cf (Ί ' 0> ^P
I CM 7 w k^ww — — — — — /μ ^ cm in oc o , I a m r- o o tc ί1 m H ^ o o * cm n k^ocOkinocMkiniø tC CM _. O k»»0 kkkO k“ H U ajQ . Ht-r-CM h r- r- cm ηγ-η <u i Uh S t s “-------
Eh tk 11 c”r a Λ o u ίΒζΓ“ ί- s „ a » <u · rtj a 1 fi o gå II § g oj a 10 to h ICO H w " ϋ V<>| o« 0
\J
+ —s--- o ^ ✓JL η Ή · s a s [n a 2a k i Å
U Η Η H
0 <D
_ fa tn __
DK 158306 B
20 -1-—— --c-—I---
^ CD N
CD “ W
«» H ^ N K **1X4 CO
^ ,^-s. »j* _„ cm V * - — g N e 4-1 ro g "" <d “ a - £ * par·· a a avo *· a (d H “ --v ri N <f CM *· CTl — a>H “ T3 - +) g '— w *“ * E H'-^Ng £ «. v » N LO ** s—* N * to -a· a a m σι ro r^a a æaa 4J LO «—I «i* <# n M< CM “ M1 O CO h μ tø % —' '—- m. * CQ «* <4J -—. lo * - —-*
00 00 cm r-» 00 n » w -P
O O (7> " S æ Γ"~ “ ro k ro ko «· - * Ό > in *· a o £ -—v. · » *~s. y-> * r “ “ “ r-v |H *.
M g ID I—I g N ΓΟ ε -d -P H --r.N'-'CN
e tu - a * * * e a §jj a - - a r> a a a - “ cm m ..
lj r 1—I -—. I—I r J—, N Η H r-s a w O V
4J-H — £ £ - -P £ ~ ~ ~ £ CM -d “ g ^ v v **. v k s—' *► VD * <dw o a a h a a 0 0 <d a a a
0,2 kO ifl'N in rl -J in kO O CM kO H “CM
W£_| “ ^ ^ ^ ^ I
1 00 00 ω ko ko · n (¾ r}< CM l>VD kO 00 CO K 00
2· «· »tf H “OLIO ««•“Η kO CM CM
2 g ,—- W H .—n * * rN ^ » “·<4ί»
. a Γ' CM a kD r-4 a N N CM ^ kO 00 CM
ο. o o oaa a * • 0“k O v ' O 00 CM “ O “ fd “ Q. O r-“ Ur— U “ “ ^ O ^ “gg “g+ι •»'d'dg ugOwg v a*·*· a*·*· a*·*·*· **·>*·“·.
. h a a naa -h a a a aaaaa —· CO CM — CD CM ^ rl H tkl ιΗ Η H CM rtf
m kD Ο O
iP cm cm H in o m< root^H o r- ro cm ^ * kinro “ 0 1—I «, 00 in ro N o in σι m 4Q I-I * *1 O “ “ O · · · “ “ “ “ fc
— r-4 Γ- CM H h N H kO kO N Ol h kO W H
<*—V
U
cm o rj * S " £ ® ~ 7 + < «O' 6 Pj 0“ < ’ 0 g in ? cd ω i—1 °\ H — -—· ___ \_
X^y /=\ 2 7 O <M
> H -€>s ^ /) %J \)-° -XJ-0 ρ· 1 c •h qj ·μ* in *5 ^ 43 CD Η H 7 7 P Η I I n h °<U Λ Λ 5 ΰ fø Ό Η Η Μ Η
DK 158306 B
21 4 g ^ co - * H - ' ^ £ Λ K - ^ O' * -p P '
t3 h n g ^ gvo n ™ p ε ε ^ » i, «. - - n - κ - ε - * M
Irt fl a B M a *· r- ® Is ‘ S W- ,5 ° N M f5 H ~ - * W M· H ~ - 2 h ^ ’ w — Ό - - H —' w El· *p 5^ rrt * g - 00 -g M CM H - m S - K N m* ™ « j·
m o n w -s* a io - a m< ro ^ H W
m-q**«fo - — cm ^ -— cm o - - Γ- CM 00 — N ^ - CM Γ- "" r- cn oo a r- Γ" in -. *. - Γν * O (N N CM - - ‘ ® m h - Λ cm - cm « ^ -P - ^- ^ * cn em Λ g g - g r- * H na * —- n gv£>* I ® i - - ΓΗ * <M ' Ό N W - K ™ ug -ww w - * a ; w ” S .
jj.ij a η h - h ~ - <p h a *· 01 -p ' t! H cm — ^ g -p s ^ h-1 -p w ε -p 8,8 oo· CM - m a - w ^ j· w cn a a rnS o h o a tn h a ^ m oo p h m h r- 9 B m - - rr - ~ H ~ m ~ · w " S . oo r- or- Γ" * 2! ΰτΓ S- - - m - cm to tn - Ko -Ha
i'SK «. Λ Λ ^ * 00 - - H ·> »— H
A, — NMH ar--H K — co ar^'-' . a w w o cm on o n o oo r- - o - - o K ^ O - cm
^4 Q - . O CM y—. »p O --- CM
„ U'd-PE - g — g - <3 · g g * g " - aB*-N - a cm r- - - a^co h a k k k Haws ή _* ww hk d H CM H CM — H r· CM — d - H ^ zi ^ M — — o^-p" o d Ή o g ε > r-ooovo vo o - co m - - m ^ 01 co - ^ o cm o H - m a O -awooio . cm a ® z, « k · · o - Η - O Η H “ ·* H * 1-1 3 or^VOCM Η p- '— CM H ' CO Η H r^ * _
CM U U
s· - - «? *?
g S4 ^ CO
§ « CO O
to J. w w H ______
.-- -0¾ <Xt V V
P i d
d 00 CT> o H
H 0) Η H cm CM
Λ tn I i i i P Η n 45 Λ 43 ·
Od ft Η Η H
En Ό ,
DK 158306 B
22 'Π Ο “
*. ΙΓ) *. « {Xj -—» ^1* LO
Λ ^V-S ri Ε CO Μ ~ g ^ ε ε ε ε "" " ™ Μ a ^ Μ-'ίΰ tritti ο η πί ί-| ^ «. ,-ι oj tj< tr tr - ·. Λ Λ Λ.
C -g - 00 Ο Ν g Ν
π) oo tij « oott!^ η σ> HttJ**ttS
+J η ιο li η νο οο 'ί in *> * O' tC r·- ω ^ —' csi «. * .-% * 04 *· 00 --- 00 r-4 r-4 N 4-J w 4-> 00 00 tti ** - ro ο» v ro %. *. * oj — tt! <T> tti
G —% * CO ^ ^ - N H 04 CO
u g r- - g Γ- g gg *d W w » w gd)*,—I ' ». ». *. “ 04 Ol G 4-> te * tti “ tti ttitU Κνβσν vo MG H —> »—I —» CSI tf rH 00 I—I * p~ +> ·Η g —% wgw --- ^ ‘ r, «
Ai - g - +JVONO
α) ω tr te - ^ tt! o h t" o- tu
DjS vo η ΐ vo Η m in N in Ό * r- ·* C0 E-l * 04 k —' » * % “* ' —. * ·—% I 00 ^ 00 04 00 04 00 te N 4-1 g
Pi - O O H tti *· *- 2· - vo o %· vo ·>·» - — 04 K tti
Sg^kOJ -v —% 41 Ol tf . te [" · Bon te n B »o o - -
Dj O 04 Otti Otti O ^ • O*· O «· [" O O' O *. T3 04
Di O·— -r-s O O > vo in -g-— g ^ S 4-1 g - 4J - 'G - - - te ' n - te - - ' te * s * * η η •η ri b k s riterete h te h .-% te Ό —· Ol h tf ^ O) ri tf -^1-4 — N r-l ' *· M —- %. '—- —- -—- - tC "—' .—% —% fBo+J in in οι οι w g > co σν - σ η σ o σι oo in H <a co ' * * r- te ^ ·. r- m tr *04 » tf vo ® te «O I—I « H « O * * *· O % O ** * 00 04 i—I |n —y i—I i—I [ VO i—i i—I VO rH^VO ' ' w 04 * u ^ < < I < g Dj % e S 3 ; H ____ > -g φ b S^->
M
L ^ 04 CO tf in -5 0) 7 ? r* ? ΜΗ Λ Λ Λ Λ ο® Η Η Η Η ·ΰ ____
DK 158306 B
23 - Ή - - - - - * ~ - ft g ή g g s ™ •o m ^ - - - - - - M v£> w N WW K cm (0 '-'O CD H CM 'i H WK WS-. S-.S.
ti o «* .-** cd T n og ιησ> vo n 4Jfc ro - M* CM i-l!I! to r~* - * ffi - * ^ *p Λ r- cm r*» cm r- - g - g H ‘ * ·» ^ w S s- S IS s » B 5 ~ §J r a « a ω a ® J.I £ —· CM CM CM*· <Μ·Μ«ΙΓ) 4J -Η Γ0 — - v +> w H -
^ O - <— - * H
0J co in cm con r^W cd ft S - *=rW ^ H 10
WBCO- - Γ-- -p * * 03 O
I 00 - g 00 oo g rcl -. - +) +· - 00 CD -
- - ·> JXJ -CM - CM K
IgtCffi ~ K ^ — - *— »CM
H *: oh w h — a «ο ® ~
QjOw o w o o • O Or- O O v °,
Q. r- ^ U cf in U -p <p U-pH
-Hg - H - -gg *· S ‘
- tu . - Cd-H Cd-- ffi - CM
, H lO W H CO HCCW HK
H w - — -tf M* '-'CM
'P 03--- <3 ~ w -p ft cm o go £ _ g jjj vd ro i/) oo ·* o σ» oo o - > . η m -H® * n m * cn cd
«ο O - - iH - CM CM - - H - CM
— i—) CD H i—I CD — Η Γ- Η H CD —’
CM
* m O m 2 d 5 i f 4 4 3 0 o
01 W
H__-______ fe > -Q-“ s-0 b~0 u L C vo r- 00 CPl -η οι 7 7 7 7 g® j> ii ii λ o ω h h H h fe "d __
DK 158306 B
24 k> S 3“ - S Φ ^ o ^ ^ ^ ^ tj ^ g n e cm - +> ® N tpd y - ^ ^ e k n a ecu & ffi cm ffi ^ K o° h tn CM VØH K CM ' Π3Η Ό-'- '—H CM —' LO +J d® 5 k ^ O dm <° o n o cm n»ffi i—i Vi +^^31¾ O Cft <N CO ΛΦ W » f^·. j/ms « * ^ ^ _p γ- · g r- * n ' dm P " g t" ~ Η Φαί
' ' iX| «· - ' g O
p ^ Μ ί* — ffi *_'*, tn <D
- ft e^'-' e <n ~ n κ h o *o gd) ' ^ g ir! cm 3 t! ffi r·» ffi ·* n· v ' ffi h h d cm m in cm o ffi *> ^
+J-r! '-O k '-'Π CM -P 00 g &1+J
X k H k — 'CM ' o ΐ (U CO O CD . O CM ffi k ffi fl
DcSin - m o H cm <o) ra B » l3 ·>·. mv w > 1 oo g æ *-* k·* Tdd K *> CM ' +J CO CO ^ Cl Q) (d S* ' h ffi ' ' o ω in g 2 g — ·. cm '-'ffi ' ^ ' j_i
K cd —* ffi H ^ co ffi H +J(D
(¾ O θ'-* ffi cn Φ • O ^ co O O ' ^ ' Cd) 0j U -k H O o ^ O —' U>[fl
'g «> ' cm g Ugoog (UH
ir! 'cm ffik' k't^' -p (D
Η Ή ffi H CO ffi ffiffi'ffi <Dd < — ^ i—I m co cm X! oi « ^ w ^ w <u > oo g o » -μ -μ cm o ' r-cMO Γ'Ο^'σι h <u ' O ffi k CM CO rkp'Nf' p χι °° h ' cm h k k k k irj k m -- Hr*''-' m co Η σι cd co h t n cd h d ----cd d > 0)
Q
om p
* (D
^ cq cq m m μ . + + + p <D 0, < < C <D + l| I < la J tf) H -Hg ----o (D tfl
(D X
S (0 -P
/ O H <D
n« “O-6· “~0 1 I
'—' ^—' o <D
(D XI
tn
P
P CD P
•______ CD
. · Qj S H
Li !>1 CD H
Id -P Ό CD
CO i—I CM £X
•ri cu M n oo 0 m (d
o ία i I I B cd -P
PH X5 X3 Λ
o (D Η Η H
ffi Ό ™
DK 158306 B
25 xf H B « IU - H "3* XJ «
G S m H
rd «.oo +J a ^ “· 01 Η » ^ vo ε
CM W
G W tJ> <T
n · o <D Γ-
+J ro O
CJ - CO 01
-H —»· g g U5 CM
G a MS HJ - * >B -p E-t cm « »-»
O J* W ε N
0 0) - * a U Oj · ro SJ f"» 1 w ε m h * 4* g o. ® Λ J- I S · m a
CM S Dr - 00 H
53 ^-s * u *. a vo . -H O ^ ςτ >P nd O *· o I T M o <5 · ro cm fB *· 8 a > a * η u na.
Q) CM <o *-* CM σ' λ a w w 0 o
rd U c: ° S
PH X) co o cm - Μ H · ro CM a □ w H - - vo II h r·' vo —' oA«--
Z CM
* m M ~ Φ · + g & .
0 5 * ra w
H
_ CM
Npj W H
H
Q) ___ Λ . Æ U +>
1 G
£ CM $
•H CL) W
£! M I
Μ H 'd
O Q) H CM
pq XJ *
DK 158306 B
26
Eksempel 2 3,0 g (14,2 mmol) fosforpentaklorid suspenderedes i 4 ml diklormetan. Til suspensionen sattes der dråbevis en opløsning af 2,0 g (9,5 mmol) 1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-5 ol i 20 ml diklormetan ved 0°C hvorpå blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur efterfulgt af vask med vand og en mættet vandig opløsning af natriumhydrogenkarbonat i den nævnte rækkefølge. Det organiske lag tørredes over magniumsulfat og koncentreredes til ca. 20 ml ved en temperatur der ikke overskred 30°C. Opløsningen tørredes yderligere med mole-kylsigte 4A. Denne opløsning betegnedes som opløsning (a). Separat suspenderedes 400 mg (10 mmol) natriumhydrid i 5 ml dimetylformamid. Til suspensionen sattes der dråbevis 1,37 g (9,0 mmol) metylmetahydroxybenzoat opløst i 5 ml dimetyl-15 formamid. Blandingen omrørtes i 30 minutter ved 0°C hvorpå opløsning (a) tilsattes dråbevis efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand, ekstraheredes med ætylacetat, vaskedes med vand og tørredes over magniumsulfat hvorpå opløsningsmidlet fjer-20 nedes ved inddampning under nedsat tryk. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af æter/ætylacetat i forholdet 7:3 som elueringsmiddel hvorved der vandtes 3,0 g (92%) metyl-3-[3-(3-pyridyl)-3-fenyl-2-pro-penyloxy]-benzoat (If-56).
25 Substituerede vinylkarboxylsyrederivater med formel I fremstillet ved en fremgangsmåde analog med den der er beskrevet i eksempel 2 ovenfor er vist som forbindelserne Ie-43, Ie-44 og Ie-52 i tabel 4-1, samt If-55 - If-57 og If-59 -If-61 i tabel 4-2.
30
Eksempel 3
Metyl-3-[3-(3-pyridyl)-3-fenyl-2-propenyloxy]-benzoat (If-56, 1,5 g, 4,35 mmol) opløstes i en blanding af 3 ml vand 35 og 10 ml metanol. Til opløsningen sattes 700 mg (17,5 mmol) natriumhydroxyd. Blandingen omrørtes i 2 timer ved 60°C og henstilledes til køling. Til reaktionsopløsningen sattes der
DK 158306 B
27 vand, pH indstilledes til 5 med IN saltsyre hvorefter der eks- traheredes med ætylacetat. Det organiske lag vaskedes med mættet saltvand, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes.
Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af ætylacetat som elueringsmiddel hvorved der vand-5 tes 1,15 g (80%) 3-[3-(3-pyridyl)-3-fenyl-2-propenyloxy]-ben-zoesyre (Ie-46). Hydrolyse analog med den ovenfor beskrevne gav de substituerede vinylkarboxylsyrederivater Ie-45 - Ie-47 og Ie-49 - Ie-51, der er vist i tabel 4-1.
10
Eksempel 4 (E)-7-(3-Pyridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-4, 300 mg) opløstes i 5 ml 2N HC1. Opløsningen koncentréredes under nedsat tryk. Omkrystallisation af de vundne krystaller fra æta-15 nol/isopropylæter gav 285 mg (E)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-hep-tensyre-hydroklorid (Ii-75) med smp. 163-165°C. De fysiskkemiske egenskaber og andre data er vist i tabel 6.
Eksempel 5 20 500 mg (E)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6~heptensyre (Ia-4) og 160 mg natriumhydrogenkarbonat sattes til 5 ml vand til dannelse af en homogen opløsning. Opløsningen koncentreredes under nedsat tryk. Koncentratet pulveriseredes ved anvendelse 25 af ætånol/isopropylæter hvorved der vandtes 300 mg natrium- (E)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptenoat (Ii-76). De fysisk-kemi-ske egenskaber og andre data for produktet er vist i tabel 6.
Eksempel 6 30 0,5 g (E+Z)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-3,
Ia-4) opløstes i 50 ml ætylacetat. Til opløsningen sattes der under afkøling en diazometanæteropløsning, der koncentre-redes og koncentratet underkastedes Lobar-søjlekromatografi (RP-8) for at opspalte i henholdsvis metyl-(E)- og metyl-(Z)— 7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptenoat (Ig-72 og Ig-73).
28
DK 158306 B
Et reaktionsforløb analogt med det der er vist i eksempel 6 gav de substituerede vinylkarboxylsyrederivater Ig-64 -Ig-74. De fysisk-kemiske egenskaber for disse forbindelser indbefattet andre fysiske konstanter er vist i tabel 5.
5 10 15 20 25 30 35
DK 158306 B
29
— -U
ra "er
c* KO
(d H iH
+> . w ~ tfi * “ _
— CM O
jXj K Ό ΓΗ CN «. ' ς, — t— I— Φ r- * — cm - o
jjrsj^K cm r-^N
e v K H · K * K
H ^ ri ^ ro co CO CO
g — w w -j CQ - CM - ^ - μ g « m h — ok —« o jjfh k co « K m H Ko *> CM * CM CM * '—‘ H *· a) »· t— H — r- — σ>
n, . I cm I
to g oo ·» * o o tn ro o | . CO — —. Γ— H * ^ M* S ά;η.·ΚΚ » *· o %% X 2 · ro o CM cm t— H co oo 8 Sa.~~ ......
g η k tn co k k a κκ
-p r^j CM * * CM Η H CM H
c. -—< t— CO --- — —
CM «II
S > co o o oo ro co oor-
U CT\ Η H CO CM M* t— O
H I ‘O**»***»* i y — cMr-æcMcooo'd'co
Μ1 I
>4----
H *CM
g a - ? o o
§ V H
t· l ” U ^ π 00 X 1 i· *t <1 « Λ 5 s s s 0 u----
C H CM O
* w ω ό-<^) C co o’ m c ^ ^ ^
Η φ i I I
£! tfi Q) Q) (I)
m Η Η Η H
0 <D
___fa ’ϋ____[___-_ I . · » ‘
. DK 158306 B
30 'O i i U ^ O ΙΛ iti ® Γ" o o Ό H * · r- G H VO VO »
td CO
+> —. - - I
w ok — m co H B BE K co k CN i—i t—I i—1 * £H Γ-* w> ' oo U \ o qj o rr m * o p~ o * _μ in * co B in ·3* .—»
(¾ * H * B H * » · B
-H UD i—i UD CN UD OD UD (Ti £i ·.«. *. CO - «. ··
3 (D ^ CO H — —O
Mg aa a«r>% atn at^
+3 Η Η H iH * O CN H <N
M — — t"- H ---- — p'
<D - I
& . OP' η·'·» ΓΟΟ CO o «η S ·3*ο ro in ^ in o i· » * * a w » * * *
PnfljlOCO « r· N ·5Τ00 *3* P- S · ·—ø "—0 25 η. κ ». » ·» *» ' w ^ o o — — » - a w a > “ a æ ma
Η N ri CN - · CN Η N N
Γζ3 ^ '-'P'CO —- r—i WW
M I i ~ $ n > m o o oo p^o--»
> ΙΟ in CTi H «3* LO p' M’CTiB
k 1 * % » % ♦· ·»* M
to <3* oo ^ h oo CO P- π U) —' fM «"“"o *-“> --' * o u u o o o jj CN CO P* m ^ P' - ud ^
g· < < Η <! H
0 & I · I I
rn S O CN UD
w CO P' VD 'i* —' rH i—i r—1
p, O ° 1-1 H
- K> Hi) l-0 u
£ 10 P* (Ti O
.5 m ^ ^ ^ ^
•H QJ . I I I
£ “ <1J (1) 0) <S)
0Φ H HH H
Pn -d _
DK 158306 B
31 Π3
M CM
(ti CM
Ό *
P CO
(ti 4-) ·» ·*·*·.
0] ^ —s w - w te
ri M CM CO
σ\ ΰ - —»
Mo O O
Φ o K cm in —»
-P » C' H » » W
C o » ' ro C" cm g -M Is-* 3 * i o - o
Μ CO r^OH ^-»rMO
-PS KO K ·
JsdEM CM * , CM CM f» *· Φ «-* h co a, ·* * i
CO * O * *· CO r-, O
i g in ^ c- K ^ g · ·> K W * H -
S Pj ^ CM CM CM ‘—' CO
3 · >-/ <-* CL, v - t-. » ^ O O C" ^
» k οϊ r* K * W
•ri CM * » CM CO H
rQ ^ CO CO ^ w U II * ftj o in o ro ^ o > M1 ld ro co K co » » » » H * *<5 CO CD CO CM ' Γ"» ..
CM O
* O
m M o'
Q) · rH CQ
ε a < i 0 s ^ m co o H ^ h
c H CM
* k> " •
M
1 ί ri CM
G m m
•M <u i I
X! ω <u Φ
Μ Η Η H
0 O) fa Ό__
DK 158306 B
32
S
5-1 I I
id o o cm cm r- σ\ co in % % % ·.
(tf VO νο vo co
+J
[Q - Λ - » ** - a —. a — a '“i a ή a a
rH —* Η —' Η CN
β —' --- ---^
U Ο CM
Φ γ— νο ο ίο οο η g 'f * 'S'» π ο\ 3d »co » co » » -1-4 ΙΟ VO ο +» ÅW - .—. » .—ν - - φ s —.a — a ¢, Β Β η an aa m CM —’ CM —* CM Γ— I K w —< —' å · o co ggmin o m o m 2 « VO » VO - VO VO a
n. »00 »00 » » H
. "ςμ ^ Γ- —*
CO n, - - I
a - Λ -O O
o - a — a — rH vo 0 ;d a *-ι arH a - - U ^coh con co r- oo 1 iH w — w — w ‘c 83 -- ^ >> 00 O Γ— o co cm co σ> cor- 00 a a
a co»» »» »CNH
Ϊ*— co r- cor- co ' — _______ «w-- H —
>H '— U
r—4 I CM 0 φ cm * co a a λ a ^ id u m "7 rii i + +
& ® 0) n<N
u g gv σ» rt! «=C
|| r\ vS w u » “ 0^0 ^—;--—77- β « os os os » °-ζ1ϊ °Ό- u I c Η φ in $ £
Q to ^ i I
1-1 rH I U_i H_|
0 0) Η H
fa H_ H_ M
DK 158306 B
33 b ά n - 25 Ό «. h-< * » S VD » S Ό 00 Π) v_> +J . _ v - “ m . £ej — o c? Cr
μ h in SS
H w (N - 2.
- — ^ ^ H CM I „ _ Η æ \o co lo ro o co *. in o in ·Λ +" , ».oo % * *· * β 5 J r- ^ ^ R "•’I «. * j MOT ^ Λ — o •M S m H h; g J3 S · Λ Η - ' S 5 η η h h r- (1) ϋ ^ W —
ft * O
Ψ A 00 10 ^ o on ^ c· P
ir in* w m id ^SS
g * fc0o . * ^ H
S ft —. n io oo onv_.v^.
S · v I
ft . _ - O * - £ o m —· cr1^^3 ' cdi—i k » W M*fc £ * H ®IDH csiooo M - * 2* o r- ~ m ς c ^ ior^ m w in m M ffi
k « - H * H rH
‘o r-~ ro ^ oo co ^ ^
OM
* 1 ft < ^ 41 0 ε η ω H ^
OJ
co (D QJ , ,¾ * G Pi H g H S Hg I on
. i—I
__._: ---—--·α> i3 , Φ 4<D 4^- -· 1½ »·
--- ------- <N
, — - * *
M I G
5 Q) <* ° 5 £! tn ^ 'f i
^ m IR IR *W
fa »S η H_H
34
DK 1 58306 B
— o fe 03 ^ «a
Ti J_| ^ Γ" cd vo tom - - 03 *-% irt o - m Ti —- * n c *-iC* •.Nyeste (d h- ^ n H aaoo 00 jj N*-> M <«£0 *· ^ {*)«+> æ oo ^ <a g σι > Γ'· G vo ***· o tj *· * «a* · —. a a ej ». - m a ·. o· n o3 m s- r> tu oj r~> v tu >_> s-* g <jj cn <a — Ό o 9 4J «.*-» κ * rf 00 u c cm n t3 *> vo r> 4J -H gOOOOH g ‘
O k fe ik h fe *» CO O
φ m tu * n cm tn a a O. g <NVO rf r-1 H s ^ tn & w „ v ^ w w ~ ττ 1 <a p-» w 6 rn (ϋ o VO VO o 03 m *· *
« 2· moo-oj vr Η h a K
ri S g k oo b *· «. ·* % m vo ^ . O· ·. H 03 00 o vo ^ ^ o o, vo *->
g . > *· ·* * * O' H
Is £ « o 01 E N g - “
P4 ·. N « *· ^ B » P) H
a ·η s w vo a a 03 a rj ti OJ 00 m pH fO -· «.
54 ^ 18 '— ~ *—' 13 '—* -—* <—»
Vitjv fB Ti g W s 1- Jj > o 'm·^ * 0» o * *·
m n 3 m a o vo a in cn B B
ro to ► (M « » · ' » 10 Ol H a — CO -> VO to ^ CO 4J vo 0 ^ Q) <J---
Λ UJ
(ti u
^ II
r |T ΪΜ 03 M
ς il « * I + + ^ * S C < h m
* H
β 03 03 -O* (¾5 Ό βc Tt· J2 -rt φ vo ^ Λ® I · Μ H CT> 51
O <D H H
fø Ti ______1—--—
DK 158306 B
35 _ * - —- - —*———— ' ’ ' ^ ^ * ""
g · N W O O
^ ® - g 6 ία K r- K J- '
P 00 - CM·' - W
Η^,Μ r-» CM CM
. £ ω ^ r^CMiU Γ- - *· ® _
5 Γ- CN - CO - M W W ^ S
rø » ^-s ro tn CM *H
titn g to to -1 ^ » »o*
03 o - — - CM ^ CM
i - o w g - k tn m *t <&
^ »CM r-s 00 CO —> CM- H CO
_. . g si* —* +> g'-'-S fc(N
p ». c3 - - 00 - P-W CO -
ίβ ^ in M KCM M - · CM
P cm (Tt o oo H co - ^ - S3 “ ti '—r k h *w* —* % ,—, λ CO <—· — 5 ro cm to to g'-'g g 5 o tao o -en - - -w P r„ - in o oo - te m æ cm K « j·
H W ^ CM - - ^ CO - H CO *3* Ό K
tiS P-N-H Γ-Ν-^γΗ —' - ^ CO
ί ^ : <» W co - Q) rf ot n p - -3* co o 6 Λ - - o m* ^ r- ^ co-m coco w · c ^ » - -P - g - <— - - ^ J. E v ·- to i—i r- - co - r- n H f- - S · æ k - mw tu 01 A ϋ ,—I ,—I 0^ - - t—i — CM - Γ- - - (2 * W '—r /rt ^ --- ,—« '—' /—. ' - · ' ' — '' ' D< '—g g M g *P g g«—>g OO^P'd' - -oo - m - - - -N- - in o to W m o K'rl S S IH SK® •jj k . o. tO CM fc. 00 » CM H CM CMr-'S' Ό 00 CO CO -· —* CO CM —* w - ' ^catata <* <* +3 ftj to en oo o <n o o r- r^^cM o - in > «tfOr-ICO ri CO N ^ CM o in K Λ . « , . - - - · ‘ » * » H - ‘O 00 tO CO rH 00 CO CO CM CO tO CM 0° w «Η_
CM M CQ ffl PQ
* (1) g + . + + - o Η 01 <ί <i < <d
* M
g CM CM CM CM
og k}
M
i £ P n co r- oo m
•Η Φ CO CO CO
•p i i 1 1 bi ^ en tn en en £$ η _Η I Η 1 H_
DK 158306 B
36 _ - 3 -P “ε
V, KW - K
m<= -> a ε - vd(n --s<n 4; H m ω - -v ww g a » m » » a n - S vo » K+JOfMK ro p* 0 trjoo J5 Η ro *. h nr-' n oi g cm m 13 — tti —* ·► — *. · » ' w · J » oa p- .p r-'OJis oa ^ — in ^ o — n 'a* in
Hg ko co ^ B K - >· ^ ^ * 00 * rH Γ** -—* .*-* >—» % «^k π VOtd nCMHN'-'-g N W VO p» w m oa » a -M - a - “"> »
P ^ » cm » in σι » a vote* *> B
"H ^ « » O B -tf - co H — ro —* c;.5 S0' S - g Ό » m ^ 'd'— g'-'g a S O "* S *» V.Q H ·* *· **
P Hi- B N B Hi in HJvo^ B ^ B
P y 1β CM p B N H ‘ Ifi in Η Ιβ N CO U3 "i
H « ^ ^ o ^ ^ « n · '-'•HS
^ t"1 tos - g-H co r~ co Φ o h +i æ ^ »cm æ «.cop«.
ro ko ro v m 'tf S - «3* » +j ·μ* » m ^ / »oa — H — »co - .—% « ,—. » » -—* »
*, E O»» psHHp*'-*—sN P N iS 00 N H
e · 03 — <D Hi Hi N « « w » » » » in g o » p» » p» » ^ 2 P«· *--- »-N H - - *-* - *--I » *-Ί e— g o g g » ω -P g +> σι g 4J g »N »*» » p » * »»O »v» ; a S3 a « a a ' a a a a - a a a CMP* 03 03 CM » CO CM Ol H 03 HH03 "O —^ k —* tg <w» ^ ^ ·_* — —* '— — —** S-l 4J g g »
® Ο»»0010ΗΙβ»ΙβΓ0 Ο Ιβ «-» OHH
> in a a rr η H a ΐβ H in Η n ιβ cm cm * r-ί rl* ^ « % CO * * » ^ ^ 1 * CO — — GO νό CM 00 CO 03 00 Ιβ P- 00 VO 03 03 *
H (U Λ- M
* 0 + + · H N . I
H < < 7 _______—__ 00 -------- *” Cn 0
£ 03 in 03 03 03 H
______ —--ro
rH
co
so to Ό -o to J
> -- 1-3 ,· 03 £ * L c Ο H 03 CO rf « „ P* Γ» P- P> P- -
--I OJ I I I I I H
Ρ42&» O' Ol Ol Ol*
o 'q! H H H H H
1X4 ^ -........ -*
DK 158306 B
37 " i ^ « c
i£ *· CN N
i. Ό in Ed !d H *· * r- rrt tf K Ό
r· * i—1 -—. -P
(« ® ^ ' β ; .i *· td m *· h g s h σ\ *» -31 * n * Sd w •ri r» cm m
w lO —^ CO i—I
u " - *·
m Π3 —. OO * WJ
jj *· N H H
B G Ed Ed » 5.2j H 03 h ' li > ^ »—» £ £ jj CO Π3 - £ “ - wg lo »--*·> a Ed Ø, . H -S -tf W — M v oo —* a -> , , eo to o t£ p » n ^ (O ^ s . <N H * »
§ Ο, Μ · o * r- H
. O oo Tf M
D, q - O ^ r> s *. ·· *-« —< £ £ , a n *· N - *· £ h a « s κ s r\ —- cn n r- cn -rf co S - a - w w a g o T3 in +) O ^ Tf > ιί · in æ O *, «. a oo a m cn O OH ‘ H ‘ ·
H —' Id ^ 00 iH
di _____ - »" ϋ
H ON O
0) Z 7j * M ^ m o Jw H m · io
ro on — »|a H
E-( P3 H O S M · ® y * W O0 Γ0 cn3 6 H~ s ' V ci oo U___g3 QTQ cj°a on a ον S 7
I—I
O) £5 rd +j
CN CN
x a td .
* 0 o ^ > id u 7 I d * d m o •HQ) P> Γ--
X! tO I I
S-l —1 -Η ·Η t, O 0) Η H * a T3
DK 158306B
38
Forsøg 1
Inhiberende virkning på tromboxan A2~(TXA2)~syntetase
Som en prøve af TXA2~syntetase anvendtes hesteblodpla- demikrosomer behandlet med indometacin (indometacin-behandlede 5 hesteblodplademikrosomer: IPM), som var fremstillet i overensstemmelse med den metode der er beskrevet af Needleman et al. (Science 193, 163, 1976).
Til 60 μΐ 50 mM tris-pufferopløsning (pH 7,5) af IPM (indeholdende 140 μg som protein) sattes der 60 μΐ af puffer- 10 opløsningen eller opløsningen indeholdende de under afprøvning værende forbindelser i forskellige koncentrationer. Blandingerne henstod i 5 minutter ved stuetemperatur. Derpå sattes der ved 0°C til en portion på 100 μΐ af blandingen 20 μΐ af pufferopløsningen indeholdende 30 ng prostaglandin (PGH2). Blandingerne henstod i 5 minutter ved 0°C for at fremkalde dannelse af tromboxan A2 (TXA2). Reaktionen til produktion af tromboxan A2 standsedes ved at sætte 500 μΐ af trispufferen til blandingen. Ved anvendelse af 50 μΐ af blandingerne blev der foretaget kvantitativ bestemmelse af tromboxan 20 B2 (TXB2) en stabil metabolit af TXA2, ved hjælp af radioimmu-noprøven beskrevet af Shibouta et al. i Biochem. Pharmacol.
28, 3601, 1979.
Forbindelsernes inhiberende virkning på TXA2-syntetase bestemtes ud fra forskellen i produktionen af TXB„ mellem 25 ^ prøvegruppen og kontrolgruppen.
Resultaterne for typiske forbindelser er vist i tabel 7 nedenfor: 30 35 39
DK 158306 B
Tabel 7
Inhiberende virkning på tromboxan-A2-syntetase.
% inhibering af tromboxan-^-5 Forbindelse syptetase ___ Π3Γ .o .o * Koncentration pa Koncentration pa
3 x 10“8M 107M
Ia-4 58,5 92,8 10 Ia-6 64,3 98,6
Ia-8 55,7 93,3
Ia-10 36,2 90,4
Ib-13 78,5 95,7
Ib-16 49,1 89,0 15 Ib-20 82,5 96,6
Ib-21 50,1 94,1
Ib-22 75,8 98,3
Ib-30 30,6 84,6
Ig-66 19,4 65,9 20 Ii-75 56,2 92,3
Ib-11 19 92
Ib-18 12 85
Ib-24 0 53
Ib-31 16 89 25 Ie-44 24 49
Ie-46 13 46 30 35
DK 158306 B
40
Forsøg 2
Fremskyndende virkning af prostaglandin (PGE^) eller prostaglandin G^ (PGG2) på biosyntesen af prostaglandin I2 (PGI2) i blod-væg.
5 Blodpladeaggregationsforsøg udførtes i overensstemmelse med den metode der er beskrevet af Born i Nature 194, 927, 1962.
Til 250 μΐ blodpladerig kaninplasma fremstillet på en konventionel måde sattes der 25 μΐ 50mM tris-pufferopløs-10 ning (pH 7,5) indeholdende en under afprøvning værende forbindelse i en given koncentration. Blandingen omrørtes i 2 minutter. Til denne blanding sattes der 1 mg af en strimmel af aorta (indeholdende PG^-syntetiserende enzymaktivitet) fra rotte. To minutter senere tilsattes der 25 μΐ (0,21 mM) arakidonsyre 15 for at bestemme blodpladeaggregationsevnen.
Seks minutter efter tilsætningen af arakidonsyre blev der fra hver prøveopløsning udtaget en portion på 20 μΐ og indholdet af tromboxan B2 (TXB2: en stabil metabolit af TXA2) og 6-ketoprostaglandin F^a (6-keto-PGF^Q) (en stabil metabolit 20 af PGI2) bestemtes ved radioimmunbestemmelsen (Shinouta et al·., Biochem. Pharmacol. 2S_, 3601, 1979 og Terashita et al., Japan, J. Pharmacol., 32, 351, 1982). Blodpladeaggregationsevnen og de respektive mængder af TXB2 og 6-keto-PGF^o der var produceret sammenlignedes i de respektive tilfælde hvor 25 der henholdsvis var og ikke var tilsat en strimmel af rotteaorta.
I tabel 8 fremgår det at når der ikke blev tilsat aortastrimmel var blodpladeaggregationsgraden 100% som reaktion på stimulering med 0,21 mM arakidonsyre og denne gang var 30 der produceret 32 ng TXB2 og der blev ikke iagttaget 6-keto-PGF^a· Da 10 ® M 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (Ia-4) fik lov til at virke var aggregationsgraden 93%, dvs. svagt undertrykket. I dette tilfælde var produktionen af TXB2 næsten fuldstændigt undertrykket (2 ng). Da aortastrimlen blev tilsat 35 blev aggregationsgraden undertrykket til 70% og mængden af TXB2 faldt fra 32 ng til 27 ng mens mængden af 6-keto-PGF^a steg fra 0 til 22 ng. Da derimod aortastrimlen og 10 ® M af
DK 158306 B
41 forbindelsen Ia-4 fik lov til at foreligge samtidigt blev aggregationsgraden yderligere undertrykket til 31% mens mængden af 6-keto-PGF^a var tydeligt forøget fra 22 ng op til 38 ng.
5 Ud fra disse resultater betragtes forbindelsen Ia-4 som værende i stand til fuldstændigt at undertrykke biosyntesen af TXA-2 ud fra arakidonsyre i blodplader og når der også er en aortastrimmel til stede er forbindelsen i stand til at accelerere udnyttelsen af PGHj og PGG2, prækursorer for 1q TXA2f til syntese af PG^ i blodkarrene.
Tabel 8
Virkningerne af forbindelsen Ia-4 og aortastrimmel på kanin-fa lodpladeaggregation på grund af arakidonsyre samt på produk-15 tion af TXI^ og 6-keto-PGF^a.
Blodpladeaggre- TXB2 6-keto-PGFla gationsgrad (%) ng ng
Ingen tilsætning af aortastrimmel 100 32 0 20
Ikke tilsætning af aortastrimmel +
Ia-4 10"6 M 93 20
Tilsætning af aorta- 25 strimmel 70 27 22
Tilsætning af aortastrimmel +
Ia-4 ΙΟ-6 M 31 1 38 30 arakidonsyre 0,21 mM aortastrimmel: 1 mg
Eksempel 7 35 31 g (0/79 mol) natriumamid sattes til 350 ml dimetyl- sulfoxyd under nitrogen og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 minutter. Der tilsattes 140 g (0,306 mol) 5-karbo-xypentyltrifenylfosfoniumbromid mens temperaturen holdtes 42
DK 158306 B
på 40°C eller derunder og blandingen omrørtes i 1 time. Til blandingen sattes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 55 g (0,301 mol) 3-benzoylpyridin i 50 ml dimetylsulfoxyd. Efter at tilsætningen var tilendebragt fik 2 reaktionen lov til at forløbe ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Der tilsattes 700 ml vand og det neutrale stof ekstraheredes to gange med toluen. Det vandige lag indstilledes til pH 5,5 med 6N saltsyre og ekstraheredes to gange med ætylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes 1 q og koncentreredes under nedsat tryk hvorved der vandtes 71,0 g af en ækvimolær blanding af (E)- og (Z)-7-fenyl-7-(3-pyridyl) -6-heptensyre. Blandingen opløstes i en blanding af 300 ml 47% brombrintesyre og 300 ml vand og den resulterende blanding opvarmedes til 110°C i 18 timer. Efter afkøling indstil-12 ledes blandingen til pH 5,5 med 50%s vandigt natriumhydroxyd og ekstraheredes to gange med ætylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes under nedsat tryk. Det resulterende olieagtige produkt opløstes i 100 ml ætylacetat og opløsningen fik lov til at stå ved stuetempera-2Q tur i en dag for at give et krystallinsk produkt som opsamledes ved filtrering hvorved der vandtes 28,6 g (33,8%) (E)- 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre.
Koncentrering af filtratet gav 40,4 g af en blanding af (E)- og (Z)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (E-form/Z-25 form i forholdet 17:23). Denne blanding blev igen underkastet syreisomerisation på samme måde som nævnt ovenfor hvorved der vandtes et yderligere udbytte på 16,7 g (19,7%) (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre.
Syreisomerisation på samme måde som beskrevet ovenfor 2Q blev gentaget to gange hvorved der vandtes 12,3 g (14,5%) (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre.
Det samlede krystallinske produkt på 57,6 g vundet ved den ovenfor beskrevne syreisomerisation og krystallisation krystalliseredes to gange fra 120 ml ætylacetat hvorved 25 der vandtes 52,3 g (61,7%) (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre med en renhedsgrad på ikke under 99%. Smp. 114-115°C.
DK 158306B
43
Beregnet for ClgH19N02: C 76,84 H 6,81 N 4,98 Fundet: C 76,76 H 6,69 N 4,68%.
Kernemagnetisk resonansspektrum (6, ppm , TMS som intern standard (dette gælder også for alle de efterfølgende 5 eksempler)): 11,8 (IH, COOH), 8,55 (2H, m), 7,46 (lH, d, 7Hz), 7,31 (3H, m), 7,16 (3H, m), 6,13 (IH, t, 7Hz), 2,29 (2H, t, 7Hz), 2,13 (2H, t, 7Hz), 1,58 (4H, m).
Eksempel 8 10
Natriumhydrid (1 g, 60% i olie) sattes til 25 ml dime-
tylsulfoxyd under nitrogen og blandingen opvarmedes til 85°C
under omrøring i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og der tilsattes lidt efter lidt 5,2 g (11 mmol) 5-karboxypentyltrifenylfosfoniumbromid. Blandingen om-15 rørtes i 10 minutter og der tilsattes dråbevis en opløsning af 2,5 g (0,11 mol) 3-(3,4-metylendioxybenzoyl)-pyridin i 10 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen var tilendebragt blev blandingen yderligere omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens fuldførelse tilsattes der 100 20 ml vand og det neutrale stof ekstraheredes to gange med 50 ml toluen. Det vandige lag indstilledes til pH 5,5 med 2N saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over magniumsulfat og koncentre- redes under nedsat tryk. Remanensen underkastedes søjlekromato- 25 o grafi på silikagel under anvendelse af ætylacetat som eluerings- middel. Eluatet koncentreredes og remanensen krystalliseredes fra ætylacetat/isopropylæter hvorved der vandtes 0,4 g (24,6%) (Z)-7-(3,4-metylendioxyfenyl)-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre med smp. 90-91°C.
30
Kernemagnetisk resonansspektrum: 9,20 (COOH), 8,46 (2H, m), 7,50 (IH, m), 7,30 (IH, m), 6,68 (IH, d, 2Hz), 6,68 (IH, d, 8Hz), 6,53 (IH, dd, 8Hz, 2Hz), 6,05 (IH, t, 7Hz), 5,92 (2H, s), 2,28 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,57 (4H, m).
0,3 g af den ovenfor vundne (Z)-isomer opløstes i 18%s
*3 C
vandig saltsyre og opløsningen opvarmedes til 110°C i 20 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt indstilledes reaktionsblandingen på pH 5,5 med vandig ammoniak og ekstraheredes 44
DK 158306 B
med ætylacetat. Højtydende væskekromatografering af dette produkt viste at E-isomer/Z-isomer-forholdet var E/Z = 51:21. Væskekromatografering af denne blanding (0,26 g) under anvendelse af "Lobar LiChroprep" ®RP-8 (40-63 μ, E. Merck, Darm-5 stadt) adskilte blandingen i Z-isomeren, der elueredes først, og E-isomeren der elueredes til sidst. Koncentrering af E-isomer-fraktionen gav 0,14 g (E)-7-(3,4-metylendioxyfenyl)- 7-(3-pyridyl)-6-heptensyre.
Kernemagnetisk resonansspektrum: 10,30 (IH, COOH), 10 8,50 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,80 (IH, d, 8Hz), 6,60 (IH, d.d., 8Hz, 2Hz), 6,57 (IH, d, 2Hz), 6,06 (IH, t, 7Hz), 5,96 (2H, s), 2,31 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,58 (4H, m).
Eksempel 9 ^ Natriumhydrid (60% i olie, 10 g, 0,25 mol) sattes til 250 ml dimetylsulfoxyd under argon og blandingen omrørtes ved 85°C i 1 time. Derpå køledes blandingen til stuetemperatur og der tilsattes lidt efter lidt 52 g (0,11 mol) 5-karbo-xypentyltrifenylfosfoniumbromid mens temperaturen holdtes 2 0 ved 40°C. Den resulterende blanding omrørtes i 10 minutter og der tilsattes dråbevis en opløsning af 20 g (0,11 mol) 2-nikotinoyltiofen i 60 ml tetrahydrofuran. Efter tilsætningen omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter og der tilsattes 300 ml vand. Den vandige opløsning ekstraheredes 25 to gange med 300 ml toluen til fjernelse af det neutrale stof.
Det vandige lag indstilledes til pH 5,5 med 2N saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskedes med vand, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på si-30 likagel under anvendelse af ætylacetat som eluenngsmiddel og eluatet koncentreredes. Det resulterende olieagtige produkt opløstes i ætylacetat og opløsningen fik lov til at stå natten over for at give 9 g (29%) (Z)-7-(3-pyridyl)-7-(2-tienyl)- 6-heptensyre med smp. 93-94°C.
35
Kernemagnetisk resonansspektrum: 11,90 (IH, COOH), 8,53 (2H, m), 7,62 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,15 (IH, m), 6,85 (IH, m), 6,48 (IH, m), 6,22 (IH, t, 7Hz), 2,35 (4H, m), 1,63 (4H, m).
45
DK 158306 B
Z-isomeren (1,0 g) vundet ved den ovenfor beskrevne reaktion opløstes i 10 ml 50%s vandig fosforsyre og opløsningen opvarmedes til 100°C i 16 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt indstilledes reaktionsblandingen på pH 5,5 med 5 vandigt ammoniak hvorefter der ekstraheredes og adskiltes på konventionel måde. Højtydende væskekromatografi af dette råprodukt viste at forholdet mellem E-isomeren og Z-isomeren var E/Z = 76:14. Det rå produkt (0,92 g) omkrystalliseredes fra ætylacetat hvorved der vandtes 0,65 g (E)-7-(3-pyridyl)-1q 7-(2-tienyl)-6-heptensyre med smp. 84-85°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum: 10,50 (IH, COOH), 8,59 (IH, d, 2Hz), 8,48 (IH, d.d, 2Hz, 4Hz), 7,58 (IH, d, t, 7Hz, 2Hz), 7,29 (IH, m), 7,24 (IH, d.d, 4Hz, 7Hz), 7,04 (IH, m), 6,85 (IH, m), 6,04 (IH, t, 8Hz), 2,34 (4H, m), 1,64 15 (4H, m).
20 25 30 35

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substitue rede pyridylallylforbindelser med formlen 5 XC=CH-CH„-Y-fCH„4-C00R3 I 2. n 10 hvor Y er en metylen- eller oxyfenylengruppe eller et 2 svovlatom, R er en 2-tienylgruppe, naftylgruppe, pyridylgruppe eller usubstitueret eller med halogen, alkoxy, C1 . alkyl, trifluormetyl eller metylendioxy substitueret 3 fenylgruppe, R er hydrogen eller en alkylgruppe og 15. er et helt tal 0-5, dog mindst tallet 1 hvis Y = S, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man a) til fremstilling af forbindelser hvor Y er en metylengruppe omsætter en forbindelse med formlen 20 cx OO II 2' R^ 25 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen + 3 - (C6H5 ) 3P-CH2CH2CH2—(-CH^COOR0 ,x III 30 3 hvor R og n har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom, eller b) til fremstilling af forbindelser hvor Y er en oxyfenylengruppe eller et svovlatom omsætter en forbindel- 35 se med formlen DK 158306 B Ck c=ch-cel-z IV R 5 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning og Z er et halogenatom, med en forbindelse med formlen HY1-4CH0-f- COOR3 V 2 n 10 1 3 hvor Y er en oxyfenylengruppe eller et svovlatom og R og n har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres i nærværelse af en base.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1a) og 2, kendetegnet ved at basen er n-butyllitium, natriumhydrid eller kalium-t-butoxyd.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1b) og 2, kende te g n e t ved at basen er natriumhydrid, kalium-t-buto-xyd, kaliumkarbonat eller natriummetoxyd.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres i nærværelse af et opløs- 25 ningsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved at opløsningsmidlet er æter, tetrahydrofuran, dimetyl-formamid, dimetylsulfoxyd eller et blandet opløsningsmiddel af to eller flere af de nævnte opløsningsmidler.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1a), kendetegnet ved at reaktionen gennemføres ved en temperatur på mellem -10°C og 50°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1b), kendetegnet ved at reaktionen gennemføres ved en temperatur på mellem 35 -10°C og 60°C.
DK265783A 1982-06-14 1983-06-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyridylallylforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK158306C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10248882 1982-06-14
JP57102488A JPS58219162A (ja) 1982-06-14 1982-06-14 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JP21175382A JPH0244467B2 (ja) 1982-12-01 1982-12-01 Chikanbinirukarubonsanjudotainoseizoho
JP21175382 1982-12-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK265783D0 DK265783D0 (da) 1983-06-10
DK265783A DK265783A (da) 1983-12-15
DK158306B true DK158306B (da) 1990-04-30
DK158306C DK158306C (da) 1990-10-08

Family

ID=26443215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK265783A DK158306C (da) 1982-06-14 1983-06-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyridylallylforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4727078A (da)
EP (1) EP0098690B1 (da)
KR (1) KR900006400B1 (da)
AU (1) AU553529B2 (da)
CA (1) CA1196642A (da)
DE (1) DE3373467D1 (da)
DK (1) DK158306C (da)
ES (1) ES8503330A1 (da)
FI (1) FI79099C (da)
GR (1) GR78283B (da)
HU (1) HU188911B (da)
IE (1) IE55359B1 (da)
IL (1) IL68957A0 (da)
NO (1) NO162155C (da)
PT (1) PT76865B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines
DE3431004A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0239306B1 (en) 1986-03-27 1993-06-02 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
AU2992089A (en) * 1988-02-22 1989-08-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Acrylic acid morpholides, their production and use
HU205075B (en) * 1988-04-04 1992-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing substituted vinyl pyridines
GB8814639D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Ici Plc Heterocyclic tertiary alcohol derivatives
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5506227A (en) * 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
AU4730996A (en) * 1995-02-22 1996-09-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Use of vinyl carboxylic acid compounds for the treatment or prevention of transient ischaemic attacks
EP1073640B1 (en) * 1998-04-23 2005-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Naphthalene derivatives, their production and use
US7232837B2 (en) * 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
MXPA04000891A (es) * 2001-07-30 2004-05-21 Novo Nordisk As Nuevos derivados de acido vinilcarboxilico y su uso como antidiabeticos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186202A (en) * 1974-11-21 1980-01-29 Astra Lakemedel Aktiebolag Phenyl-pyridylamine derivatives
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
GB2068950A (en) * 1980-02-06 1981-08-19 Pfizer Ltd Pyridine Derivatives
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES523199A0 (es) 1985-02-16
US4727078A (en) 1988-02-23
PT76865A (en) 1983-07-01
NO162155B (no) 1989-08-07
KR840005097A (ko) 1984-11-03
EP0098690B1 (en) 1987-09-09
DK265783D0 (da) 1983-06-10
PT76865B (en) 1986-02-27
NO162155C (no) 1989-11-15
ES8503330A1 (es) 1985-02-16
DE3373467D1 (en) 1987-10-15
IL68957A0 (en) 1983-10-31
GR78283B (da) 1984-09-26
KR900006400B1 (ko) 1990-08-30
HU188911B (en) 1986-05-28
AU1548383A (en) 1984-12-20
CA1196642A (en) 1985-11-12
FI832113L (fi) 1983-12-15
IE831338L (en) 1983-12-14
FI832113A0 (fi) 1983-06-13
FI79099B (fi) 1989-07-31
NO832137L (no) 1983-12-15
FI79099C (fi) 1989-11-10
EP0098690A3 (en) 1984-11-14
US4760068A (en) 1988-07-26
IE55359B1 (en) 1990-08-29
AU553529B2 (en) 1986-07-17
DK158306C (da) 1990-10-08
DK265783A (da) 1983-12-15
EP0098690A2 (en) 1984-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158306B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyridylallylforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US20070249837A1 (en) Process for the Preparation of Pyridine Derivatives
EP0763024A1 (en) Novel processes and intermediates for the preparation of piperazine derivatives
EP2178847A2 (en) Process for preparing pyrimidine derivatives
JP4407062B2 (ja) ジフェニルジスルフィド誘導体の製造法
WO2008040669A2 (en) Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor
EP0323881B1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
JP4509377B2 (ja) 光学活性なクロメン誘導体の製造法
US4824954A (en) Process for preparation of substituted pyridines
KR102039760B1 (ko) 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도
EP4101833B1 (en) Processes for preparing a (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetate compound and (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetaldehyde
WO1998031671A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
KR0142428B1 (ko) 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법
FR2727410A1 (fr) Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP2010270092A (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
US5162554A (en) Optically active enantiomers of substituted glyceraldehydes or glycidaldehydes formed as subtituted 1,5- dihydro-3H-2,4-benzodioxepines
JPH05213808A (ja) 置換化ヒドロキノン誘導体
US5886206A (en) Process for production of methanediphosphonic acid compound
JP2005145833A (ja) Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法
AU1082097A (en) A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
KR900006683B1 (ko) 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
US20020128496A1 (en) Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
AU2946889A (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
WO1996019438A1 (en) An enantioselective synthesis of certain hydroxylamines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed