FI79099B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma vinylkarboxylsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma vinylkarboxylsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79099B
FI79099B FI832113A FI832113A FI79099B FI 79099 B FI79099 B FI 79099B FI 832113 A FI832113 A FI 832113A FI 832113 A FI832113 A FI 832113A FI 79099 B FI79099 B FI 79099B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
pyridyl
acid
Prior art date
Application number
FI832113A
Other languages
English (en)
Other versions
FI832113L (fi
FI832113A0 (fi
FI79099C (fi
Inventor
Kohei Nishikawa
Shinji Terao
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57102488A external-priority patent/JPS58219162A/ja
Priority claimed from JP21175382A external-priority patent/JPH0244467B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI832113A0 publication Critical patent/FI832113A0/fi
Publication of FI832113L publication Critical patent/FI832113L/fi
Publication of FI79099B publication Critical patent/FI79099B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79099C publication Critical patent/FI79099C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/08—Preparation of lactams from carboxylic acids or derivatives thereof, e.g. hydroxy carboxylic acids, lactones or nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 79099
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien vinyylikarboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma vinylkarboxylsyrader ivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien substituoitujen vinyy-likarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden vaikutuksena on tromboksaani Ä2:n (TXA2) entsymaattisen synteesin spesifinen estäminen.
Keksijät ovat suorittaneet analyyttisiä tutkimuksia molekyyli-orbitaaliteoriän pohjalta kartoittaakseen prostaglandiini H2:n (PGH2) kolmeulotteisen rakenteen tekijöitä, sillä prostaglandiini muodostaa tromboksaani Ä2:n (TXA2) entsymaattisen synteesin substraatin. Näin keksijät ovat tutkineet sellaisen molekyylimallin rakennetta, jolla on estävä vaikutus tromboksaani A2:n entsymaattiseen synteesiin, ja ovat keksineet ryhmän farmakologisesti erinomaisia yhdisteitä, joilla on uusi rakenne ja estävä vaikutus tromboksaani A2:n entsymaattiseen synteesiin, ja näin tämä keksintö on valmistunut.
Tarkemmin sanottuna keksinnön mukaan valmistetaan 1) substituoituja vinyylikarboksyylihappojohdannaisia, joiden yleinen kaava ^2^C«CH-CH2-Y—(CHjfjjCOOR3 (I) jossa on pyridyyliryhmä, on fenyyli-, tienyyli-, furyy-li-, naftyyli-, bentsotienyyli- tai pyridyyliryhmä, joissa voi olla alempi alkoksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogeeniatomi, tr ifluorimetyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä tai metyleenidi-oksiryhmä, Y tarkoittaa rikkiatomia, metyleeniryhmää tai ryhmää, jolla on yleinen kaava
-°-OC
2 79099 (jossa on vetyatomi tai asetyyliryhmä ja m on 0 tai 1), r3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja n kokonaisluku 0...6, sekä näiden johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Yllä olevassa kaavassa (I) pyridyvliryhmänä, jota Rl tai R^ esittää, voi olla 2-pvridyvli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli, ja tienyylinä, furyylinä, naftyylinä ja bentsotienyylinä voi esiintyä 2-tienyyli ja 3-tienyyli; 2-furyyli ja 3-furyyli; *-naftyyli ja -naftyyli; 2-bentsotienyyli, 3-bentsotienvy-li, 4-bentsotienyyli , 5-bent sot ienyy 1 i , 6-bentsot ienyyl i ja 7-bentsotienyyli.
R^ tarkoittavan fenyylin, furyylin, tienyylin, naftyylin, bentsotienyylin ja pyridyylin substituenteista voidaan mainita alempi alkoksiryhmä, alempi alkyvl iryhmä, halogeeniatomi ja alempi alkenyyliryhmä, jotka esimerkiksi ovat ryhmiä, joissa on 1...4 hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, t-butoksi, jne.; ryhmiä, joissa on 1...4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, i-pentyyli, jne.; fluori, kloori, bromi jne.; ryhmiä, joissa on 2...5 hiiliatomia, kuten vinyyli, alkyyli, pentenyyli, jne. Kun R^ tarkoittavassa fenyylissä, tienyylissä, furyylissä, naftyylissä, bentsotienyylissä tai pyridyylissä on substitu-entti, tämä substituutio voi sijoittua mihin asemaan tahansa renkaassa. R^ tarkoittavana alempana alkyylinä kaavassa (I) voidaan mainita ryhmät, joissa on 1...4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, t-butyyli, jne.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai additiosuolan muodossa. Additiosuoloina voivat olla sellaiset, jotka on muodostettu esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon, sitruunahapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaariha-pon, metaanisulfonihapon tai bentseenisulfonihapon kanssa. Kun yhdisteen (I) R3 on vety, voi yhdiste (I) esiintyä alkalime- tallisuolana, kuten natriumsuolana tai kaiiumsuolana, tai maa-alkalimetallisuolana, kuten kalsiumsuolana.
3 79099
Yhdisteen (I) tyypillisinä esimerkkeinä voidaan luetella 7-fe-nyyli-7- (3-pyridyyli)-6-heptenyylihappo, 8-fenyyli-8-(3-pyri-dvyli)-7-oktenyylihappo, 7-(2-tienyyli)-7-(3-pyridyyli)-6-heptenyylihappo , 8-(2-tienyyli)-8-(3-pyridyyli)-7-oktenyylihappo tai 7-(2-naftyyli)-7-(3-pyridyyli)-6-heptenyylihappo.
Substituoidut, kaavan (I) mukaiset vinyylikarboksyylihappojoh-dannaiset sekä niiden suolat omaavat voimakkaan estovaikutuksen tromboksaani-syntetaasiin, joka on liuotettu ja fraktio-noitu ihmisen, lehmän tai hevosen ver ih iutalemikrosomista ja näillä yhdisteillä on voimakas estovaikutus tromboksaanin A2 (TXA2) biosynteesiin in vivo.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on myös vahvistuva vaikutus prostaglandiinin I2 (PGI2) valmistukseen, jolloin niillä on laukaiseva vaikutus valtimon sileään lihas-toon, verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus tai veri-hiutalekasautumia uudelleen hajoittava vaikutus.
Tarkemmin sanottuna prostaglandiini G2 (PGG2) tai prostaglandiini (PGH2) ovat tärkeitä tromboksaanin A2, prostaglandiinin 12 ja muiden prostaglandiinien välituotteita, ja kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on estovaikutus siihen entsyymiin, joka pystyy muuttamaan PGH2:n tai PGG2:n tromboksaaniksi A2, (tromboksaani A2 syntetaasiin) erittäin alhaisissa konsentraatioissa (alle 3 x 10”8 moolia) , samalla kun ne ovat vailla olennaista estovaikutusta esimerkiksi entsyymeihin, jotka pystyvät muuttamaan PGH2:n tai PGG2:n pros-taglandiiniksi ja muiksi prostaglandiineiksi, jotka ovat fysiologisesti tarpeellisia. Näistä tarpeellisista entsyymeistä mainittakoon PGl2-syntetaasi ja muut prostaglandiinia syntetisoivat entsyymit ja kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja nii- den suoloilla on pikemminkin edullinen vaikutus kiihdyttäes- sään PGG2:n käytön hyötysuhdetta PGl2:n valmistuksessa elä vässä kehossa.
4 79099 Tätä keksintöä läheistä tekniikkaa on selvitetty patenttijulkaisuissa GB-A 2 068 950, DE-OS 2 951 786, SE-B 388 854 ja FI 822 199 sekä julkaisussa Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Voi. 28, No. 5, 1980, s. 1394...1402. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan ole esitetty keksinnön mukaan valmistettavaa, mm. tromboksaanin A2 biosynteesiä estävää yhdistettä (I).
Kuten on esitetty yllä kaavan (I) mukaiset substituoidut vi-nyylikarboksyylihappojohdannaiset ja niiden suolat estävät spesifisesti tromboksaani A2 (TXA2)-syntetaasin vaikutuksen ja ovat samalla olennaisesti vailla vaikutusta prostaglandiini I2 (PGI2)-syntetaasiin tai prostaglandiinisyntetaasiin (rasvahap-posykloksygenaasiin).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat merkittävän vähän myrkyllisiä (esimerkiksi kun 7-fenyyli-7-(3-pyridyy-li)-6-heptenyylihappoa annettiin suun kautta viidelle hiirelle 100 mg/kg suurina annoksina, ei yhtään hiirtä ollut kuollut 14 päivässä) , ja yhdisteillä on tunnusomaisesta hyvin leveä marginaali myrkyllisyyttä osoittavan määrän ja farmakologista vaikutusta esittävän määrän välillä. Näin ollen uusilla yhdisteillä on vähemmän sivuvaikutuksia ja niitä voidaan antaa nisäkkäille (esim. kaneille, marsuille, koirille, ihmisille, jne) seuraavanlaisten tautien ennaltaehkäisemiseksi tai hoitoon, kuten verihiutalekasaumien aiheuttamaan verisuonitukokseen tai verisuonen kouristusten aiheuttamiin sairauksiin sydän-, aivo- ja ääreisverenkiertosysteemissä (esim- sydäninfarkti, angina pectoris-kohtaus, munuaisten, keuhkojen tai muiden elinten verettömyyssairaudet, sulatushaavaumat, jne.).
Käytännön annostusta varten yhdisteitä voidaan käyttää suun kautta annettavana tablettina, kapselina, jauheena tai rakei-na, taikka muuta kautta annettavana ruiskeena tai pillerinä. Suun kautta annettava annos on tavallisesti välillä 50...500 5 79099 mg/aikuista päivässä ja muuta kautta annettava annos on välillä 50...200 mg, jaettuna 1...3 kertaa päivässä.
Tromboksaani A2~syntetaasin estovaikutuksen kannalta kaavan (I) mukaisista yhdisteistä edullisimmat ovat yhdisteet, joiden kaava on
Q
C»CH-tCH2^COOR3 jossa R3 on fenyyli- tai tienyyliryhmä, jossa voi olla alempi alkoksiryhmä, alempi alkyyliryhmä, halogeeniatomi tai trifluo-rimetyyliryhmä, 1 on kokonaisluku 3...7 ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
r5 tarkoittavien fenyyli- tai tienyyliryhmien substituentteina esiintyvät alkoksiryhmät, alemmat alkyyliryhmät ja halogeeni-atomit ovat samat kuin R^:n substituentteina esiintyvät ryhmät. r5 tarkoittama tienyyliryhmä on myös sama kuin R^ tarkoittama vastaava ryhmä.
Yhdiste (I) voidaan valmistaa a) saattamalla yhdiste, jonka kaava on R^c-0 V11 R2-' jossa R3- ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on + > _ <C6H5)3P-CH2CH2CH2-4CH2^jCOOR -X (III) jossa R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja X on halogeeniatomi, tai b) saattamalla yhdiste, jonka kaava on r2^C“CH“CH2"2 UV) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja Z on halogeeniatomi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava °n HY1-4CH2^COOR3 (V) 6 79099 jossa R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja γΐ on rikkiatomi tai ryhmä, jonka kaava on (°R4)_ jossa R4 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
Yhdisteen (II) reagoidessa yhdisteen (III) kanssa saadaan yhdiste, jonka kaava on 3 , ^ OCHCH-CH.,—fCH0f-COORJ (Ia) 2 1 2 n jossa jokainen symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja yhdisteen (IV) reagoidessa yhdisteen (V) kanssa saadaan yhdiste, jonka kaava on R1 ,SC-CH-CH,-Yl-tCH,f-COOR3 (Ib) R2/ 2 2 " jossa jokainen symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty.
Halogeeniatomina, joka on merkitty X:llä kaavassa (lii) tai Z:lla kaavassa (IV) voi olla esimerkiksi kloori tai bromi.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan tavallisesti käytetyssä liuottimessa olevan emäksen läsnä ollessa. Tällaisista emäksistä mainittakoon esimerkiksi n-butyy-li-litium, natriumhydridi tai kaliumin tertiäärinen butoksidi. Näistä käytetään parhaiten n-butyyli-litiumia ja natriumhydri-diä. Emästä käytetään tavallisesti määrissä välillä 1,5...4 moolia, parhaiten määrissä välillä 2...3 moolia, yhtä moolia kohti yhdistettä (III) . Liuottimista voidaan mainita esimerkiksi eetteri, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, dimetyy-lisulfoksidi tai kahden tai useamman näiden liuotinseos. Tässä 7 79099 reaktiossa saatetaan tavallisesti yksi mooli yhdistettä (II) kosketukseen 0,8...1,2 moolin kanssa yhdistettä (III).
Reaktio suoritetaan parhaiten kuivan inertin kaasun (esim. typen, argonin tai heliumkaasun) atmosfäärissä. Reaktiolämpö-tila voi olla välillä -10 °C...50 °C, parhaiten välillä 0 °C ...30 °C. Reaktion etenemistä voidaan seurata seuraamalla fosfolaanin spesifisen värin häviämistä, ja tavallisesti reaktio kuluu loppuun n. 1...6 tunnissa.
Yleisen kaavan (IV) ja yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa emäksen läsnäollessa. Tällaisista emäksistä mainittakoon esimerkiksi natriumhydridi, kalium, tertiäärinen butoksidi, kaliumkarbonaatti tai natriummetoksidi. Emästä käytetään tavallisesti määrissä välillä 0,8...2 moolia, parhaiten määrissä välillä 1...1,5 moolia, yhtä moolia kohti yhdistettä (V). Liuottimista mainittakoon esimerkiksi eetteri, tetrahydrofu-raani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai kahden tai useamman näiden liuotinseokset. Tässä reaktiossa yksi mooli yhdistettä (IV) saatetaan yleensä kosketukseen 0,8...1,2 moolin kanssa yhdistettä (V).
Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä -10 °C...60 °C, parhaiten välillä 0 °C...30 °C, ja reaktioaika on yleensä välillä 1...3 tuntia.
Näin valmistetut substituoidut vinyylikarboksyylihappojohdannaiset (I) voidaan erottaa ja puhdistaa sinänsä tavallisella tavalla kuten uuttamalla, väkevöimällä, kiteyttämällä tai liuoskromatografoimalla.
Yhdisteet (I) kuuluvat trisubstituoitujen olefiiniyhdisteiden kategoriaan ja sisältävät tapauksesta riippuen kahdentyyppistä geometrista isomeeriä. Tällaisten isomeerien erottaminen toisistaan voidaan suorittaa esimerkiksi fraktioidulla kiteyttä-misellä tai kromatografoimalla.
8 79099
Kun jokin yhdiste (I) on karboksyylihapon muodossa (R^ kaavassa I on vety), se voidaan muuttaa esterimuotoon (r3 kaavssa I on alempi alkyyli) ja päinvastoin, kun jokin yhdiste (I) on esterimuodossa, siitä voidaan johtaa vapaan karboksyylihapon muoto.
Jokaisella kaavan (I — 1) mukaisella yhdisteellä on kaksi geometrista isomeeriä, joiden kaavat ovat:
O
\ /H
,C=C\ 3 (I-la)
xl/ (CH V-COORJ
R3 Z 1 ja o \ /(CH-VCOOR3 C=C z x (I-lb)
R*' H
jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
Seuraavassa keksinnön selityksessä sellaista yhdistettä, jossa, kuten kaavan (I-la) mukaisissa yhdisteissä, vinyylikak-soissidokseen kuuluvissa hiiliatomeissa toiseen substituoitu pyridiinirengas ja toiseen substituoitu vetyatomi sijaitsevat samassa suunnassa, kutsutaan E-isomeeriksi, ja sellaista yhdistettä, jossa, kuten kaavan (I-lb) mukaisissa yhdisteissä, vinyylikaksoissidokseen kuuluvissa hiiliatomeissa toiseen substituoitu pyridiinirengas ja toiseen substituoitu vetyatomi sijaitsevat vastakkaisissa suunnissa, kutsutaan Z-isomeeriksi.
Z-isomeeri (I-lb) voidaan isomerisoida E-isomeeriksi (I-la) isomerisointireaktiolla, jossa Z-isomeeria kuumennetaan mine- raalihapon läsnäollessa.
9 79099
Isomerointireaktio suoritetaan tavallisesti joko vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa. Tällaisen vesipitoisen orgaanisen liuottimen tulisi olla liuotin, joka ei hajoa mineraalihappojen vaikutuksesta. Siten esimerkiksi voidaan mainita veden sekoituksia etikkahapon, muurahaishapon, jne. kanssa. Mineraalihappona voi olla esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, hydrobromihappo, perkloorihappo, metaanisulfonihappo, tai vastaava, vaikka suolahappoa, hydro-bromihappoa tai fosforihappoa käytetään mieluiten. Tätä happoa käytetään tavallisesti suhteessa 6...15 moolia yhtä moolia kohti lähtöainetta (I-lb). Reaktiolämpötila on tavallisesti noin 100...130 °C. Alemmissa lämpötiloissa reaktio on haluttomasti hidastunut. Reaktioaika vaihtelee käytetyn happokataly-saattorin laadun ja määrän sekä kuumennuslämpötilan mukaan. Tavallisesti valitaan sellaiset reaktio-olosuhteet, joissa saavutetaan happoisomeroinnin tasapaino noin 10...40 tunnissa.
Tämä reaktio on tasapainoreaktio E-isomeerin (I-la) ja Z-iso-meerin (I-lb) välillä, ja saattamalla joko E-isomeeri tai Z-isomeeri taikka vaihtoehtoisesti E- ja Z-isomeerien seos isomerontireaktioon, se voidaan muuttaa seokseksi, jossa on noin 60...70 % E-isomeeria (I-la) ja noin 30...40 % Z-isomee-ria (I-lb). Koska, kuten aikaisemmin mainittiin, E-isomeeri on farmakologisesti parempi kuin Z-isomeeri, tätä reaktiota sovelletaan edullisesti seoksiin, joissa on 40 % tai enemmän Z-isomeeriä.
Kun reaktio suoritetaan käyttäen lähtöaineena yhdistettä, jonka yleinen kaava on (I-lb), jossa R3 on alempi alkyyliryh-mä, tapahtuu hydrolyysireaktio samanaikaisesti, jolloin saadaan yhdiste (I-la), jossa R3 on vety.
Tuoteyhdiste (I-la) (E-isomeeri), joka saadaan tällaisella reaktiolla, voidaan eristää ja puhdistaa sellaisilla menetelmillä, kuten saattamalla reaktioseoksen pH arvoon 5,0...6,0 ammoniakin vesiliuoksella, natriumhydroksidilla, kaliumhydrok-sidilla tai vastaavalla, uuttamalla tuoteyhdiste orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, kloroformilla, dikloo- 10 79099 rimetaanilla tai vastaavalla ja puhdistamalla uute tavanomaisella puhdistusmenetelmällä, kuten kiteyttämällä tai kromato-grafoimalla. Isomerointireaktion tuotosta voidaan parantaa saattamalla E-isomeerin (I-la) esimerkiksi fraktioivan kiteytyksen avulla suoritetun eristyksen jälkeen jäljellä oleva Z-isomeerin suhteen rikastunut seos toistuvasti isomerointi-reaktioon.
Kun yleisen kaavan (I-la) ja (I-lb) mukaiset yhdisteet ovat karboksyylihappoja (R3 on vetyatomi kaavoissa (II) ja (III) nämä hapot voidaan, jos on tarpeen, esteröidä vastaaviksi estereiksi (kaavoissa (I-la) ja (I-lb) on alempi alkyyli- ryhmä). Päinvastoin, jos yhdisteet (I-la) ja (I-lb) ovat este-reitä, ne voidaan hydrolysoida vapaiksi karboksyylihapoiksi.
Yhdiste (1-1), joka on saatu yhdisteen (II) ja yhdisteen (III) välisessä reaktiossa tai yhdisteen (IV) ja yhdisteen (V) välisessä reaktiossa, on pääasiallisesti isomeerien E ja Z ekvimo-laarinen seos. Tätä seosta voidaan käyttää sellaisenaan keksintöä sovellettaessa, mutta on tietenkin myös mahdollista eristää E- ja Z-isomeerit toisistaan fraktioivalla kiteytyksellä tai liuoskromatografoinnilla ja saattamalla ainoastaan Z-isomeeri yllä mainittuun isomerointireaktioon.
Yhdiste (IV) voidaan valmistaa antamalla vinyylimagnesiumhalo-genidin reagoida yhdisteen (II) kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on
R* OH
(VI) R CH=CH2 jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja tämän jälkeen halogenoimalla yhdiste (VI).
11 79099
Reaktio yhdisteen (II) ja vinyylimagnesiumhalogenidin välillä suoritetaan esimerkiksi eetterissä, tetrahydrofuräänissä tai näiden seoksessa inerttikaasun, kuten typen tai heliumin ympäröimänä ja lämpötilan ollessa -5 °C ja huoneen lämpötilan välillä.
Yhdisteen (VI) halogenointi suoritetaan antamalla halogenoin-tiaineen, kuten tionyylikloridin, tionyylibromid in , fosfori-pentaklorid in, fosforitrikloridin tai fosforitribroidin, reagoida yhdisteen (VI) kanssa liuottimessa, kuten metyleeniklo-ridissa, kloroformissa, eetterissä tai isopropyylieetterissä. Näin valmistettu yhdiste (VI) on epästabiili ja reaktiolämpö-tilaan tulisi kohdistaa erikoista huomiota. Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä -20 °C...20 °C. Näin saatu halogenidi (IV) voidaan käyttää puhdistamatta kondensoitavaksi yhdisteen (V) kanssa.
Yhdiste (II) voidaan valmistaa, kuten seuraavasta reaktiokaa-vasta ilmenee, saattamalla orgaaninen litiumyhdiste reagoimaan aldehydiyhdisteen kanssa yhdisteen (VII) saamiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan mangaanidioksidin tai dimetyyli-sulfoksidi-oksalyyliklor id in kanssa.
R1Li + R2CHO-^^ 1 2 1 ^ (II)
R Li + RaCHO —K
(VII)
Seuraavat viite-esimerkit, esimerkit ja kokeet valaisevat keksintöä konkreettisemmin.
Viite-esimerkki 1
Menetelmä A
3-bromipyr idiiniä (10,0 g, 63 mmoolia) liuotettiin eetteriin (200 ml) -30 °C:een jäähdytetyn argonin alla. Liuokseen lisättiin tipoittain n-butyyli-litiumheksaani-1iuosta (1,62 molaa-rikonsentraatio, 40 ml) 10 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 5 minuuttia samoissa reaktio-olosuhteissa. Reak- 12 79099 tiolämpötila nostettiin asteittain huoneenlämpötilaan, sitten lisättiin vettä (300 ml) reaktioseokseen, joka uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännöksellä suoritettiin piihappogeelikromato-grafointi käyttäen etyyliasetaattia halutun sekundäärisen alkoholiyhdisteen (VIIa-2 Taulukossa 1) saamiseksi (9 g, 76 %) .
Analogisella tavalla valmistettuja sekundäärisiä alkoholiyh-disteitä on lueteltu taulukossa 1.
Menetelmä B
Bentsotiofeeniä (2,0 g, 14,9 mmoolia) liuotettiin tetrahydro-furaaniin (6 ml) ja eetteriin (12 ml) argonin alla. Liuokseen lisättiin tipoittain n-butyyli-litiumia (1,62 molaarikonsen-traatio, 2,5 ml) heksaanissa lämpötilassa, joka oli välillä -20 °C ja 0 °C, jonka jälkeen liuos muuttui siniseksi. 15 minuuttia myöhemmin liuokseen lisättiin tipoittain nikotiini-aldehydin (1,6 g) liuos tetrahydrofuräänissä (5 ml) lämpötilan ollessa välillä 0 °C ja 25 °C. Seosta sekoitettiin tunnin ajan. Reaktiolluokseen lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros eristettiin ja puhdistettiin sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saatiin sekundääristä alkoholiyhdistettä (VIIa-23 taulukossa 1) (2,1 9) ·
Tulokset sekä fysikokemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
13 79099
Taulukko 1 O'11 ♦ Aho aCHO /
♦ R2-Li R
(Vila)
Yhdiste ^2 Alkuaineanalyysi nro__S.p. . Laskettu Saatu_ C 72.54 72.41 VIIa-1 106-107°C H 6.09 6.15 OMe N 6.51 6.70 ^ 79.26 79.51 VIIa-2 107-108°C H 7.54 7.35 N 6.16 6.17 CH3 _____ 54 50 VIIa-3 iQ 125-126°C H 3.82 3.76
Br N 5.30 5.31 C 54.57 54.53 VIIa-4 95- 96°C H 3.82 3.86
Br N ' 5.30 5.32 .. C 54.57 54.51 VIIa-5 125-126eC H 3.82 3.86
Br N 5.30 5.31 C 70.31 69.99 VIIa-6 N^Opj. 72- 73eC H 7.01 6.89 0Me N 5.13 5.19 14 79099
Yhdiste 2 Alkuaineanalyysi R S · o · nro *F‘ Laskettu Saatu C 70.31 70.44 VIIa-7 PrO"^f 79- 80°C H 7.01 6.96 OMe N 5.13 5.39 C 68.11 68.07 VIIa-8 105-106°C H 4.84 4.57 N 6.11 6.14 C 81.68 81.40 VIIa-9 135-136eC H 5.57 5.70 N 5.95 6.16 C 81.68 81.61 VIIa-10 ΓΤ 123-125eC H 5.57 5.83 N 5.95 6.16 C 62.80 62.61 -Sv VIIa-11 s/ \ 59- 60eC H 4.74 4.74 N 7.33 7.64 C 70.95 71.06 VIIa-12 Ό °ny H 5.41 5.28 N 7.52 7.32 C 69.12 69.30 VIIa-13 LI 150-152eC H 5.39 5.40 COQMe N 5.76 5.81 γ^ϊγΟΜβ c 65.44 65.37 VIIa-14 X^OMe 97_ 98°C H 6,22 6,20 OMe N 5.09 5.15 is 79099
Yhdiste 2 Alkuaineanalyysi nro ^ S.p, Laskettu Saatu F C 70.92 71.34 VIIa-15 T^J 86- 87eC H 4.96 4.90 N 6.89 6.92 C 70.92 70.83 VIIa-16 73- 74°C H 4.96 4.95 F N 6.89 6.81 C 61.66 61.48 VIIa-17 "Q oily H 3.98 3.84 CF3 N 5.53 5.43 C 62.80 62.76 VIIa-18 !) oily H 4.74 4.83 N 7.33 7.16 C 68.56 68.64 VIIa-19 XX oily H 5.18 5.30 N 8.00 7.89 C 69.46 69.63 VIIa-20 Ioily H 6·61 6·38 N 5.40 5.62 S 12.36 12.43
CH
C 79.96 80.21 VIIa-21 T^jT oily H 8.29 8.16 _N 5.49 5.52 C 79.96 79.84 VIIa-22 76- 77°C H 8.29 8.33 N 5.49 5.32 16 79099
Yhdiste Alkuaineanalyysi nro R S,p* Laskettu Saatu C 69.68 69.77 VIIa-23 Q l 141-142eC H 4,59 4*40 N 5.80 5.72 S 13.29 13.40 17 79099
Viite-esimerkki 2
Alkoholiyhdisteestä (Vila), joka oli valmistettu viite-esimerkin 1 mukaan, johdettiin karbonyyliyhdiste (Ha taulukossa II) alla esitetyn mentelmän A tai menetelmän B mukaan.
Mangaanioksidihapetusta voitiin soveltaa kaikkien sekundääristen alkoholiyhdisteiden (VII) hapettamiseen, ja dimetyylisul-foksidioksalyylikloridihapetusta voitiin soveltaa kaikkiin yhdisteisiin paitsi niihin, jotka sisälsivät tiofeeniytimen.
Menetelmä A
Alkoholiyhdistettä (VIIa-11) (4,0 g, 21 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (70 ml). Liuokseen lisättiin mangaanidioksidia (13 g) ja seosta sekoitettiin 10 tuntia kuumentaen. Sitten mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla. Mangaanidioksidi pestiin etyyliasetaatilla ja asetonilla ja pesunesteet yhdistettiin suodatteeseen, jonka jälkeen väkevöitiin. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin vastaava karbonyyliyhdiste (IIa-12 taulukossa 2), (3 g, 75 %).
Menetelmä B
Oksalyylikloridia (2,2 ml) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml) ja liuos jäähdytettiin - 60 °C:een. Liuokseen lisättiin tipoittain metyleenikloridiliuosta (5 ml), joka sisälsi dime-tyylisulfoksidia (4 ml) lämpötilan ollessa -60 °C...-50 °C. Seokseen lisättiin edelleen tipoittain metyleenikloridiliuosta (50 ml), joka sisälsi alkoholiyhdistettä (VIIa-2, 4,5 g, 20 mmoolia), 10 minuutin aikana ja samalla lämpötila-alueella. Edelleen 15 minuutin aikana seokseen lisättiin asteittain trietyyliamiinia (15 ml) ja sitten reaktiolämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan noin tunnin aikana. Reaktioseokseen lisättiin vettä (20 ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa.
ie 7 9099
Tuote puhdistettiin pi ihappogeelikromatografoimalla, jolloin saatiin vastaava karbonyyliyhdiste (IIa-3 taulukossa 2, 4,3 g, 98 %) .
Edellä esitettyjen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä valmistettiin taulukossa 2 esitetyt karbonyyliyhdisteet (IIa-1...IIa-25, taulukossa 2).
m 79099
Taulukko 2
ö O
/CHHDH -_> J>=0 2' 2'
R R
(Vila) (Ila)
Yhdiste 2 Alkuaineanalyysi nro R S*P· Laskettu Saatu C 79.16 79.21 IIa-1 Tl 77- 78eC H 5.62 5.37 N 7.10 6.99 C 73.22 72.94 IIa-2 ν^λθΜβ 98" "*C H 5*20 5*15 N 6.57 6.52 C 79.97 79.79
Ha-3 oily H 6.71 6.84 _‘CH^ N 6.22 6.20 C 54.99 54.78 IIa-4 XJvo °ily H 3,08 3,14 N 5.35 5.22 C 54.99 54.82 IIa-5 XJ 57- 58*C H 3.08 3.21 N ' 5.35 5.42
Xss. C 54.99 55.07 ^ oily h 3.08 3.10 N 5.35 5.26 Y'V. C 70.83 70.74
Ila-7 \^OPr 117-118eC H 6.31 6.43 OMe N 5.16 5.09 20 79099
Yhdiste 2 Alkuaineanalyysi
H Q
nro a,p' Laskettu Saatu C 70.83 70.39 IIa-8 oiiy H 6.31 6.34
Pr° oMe N 5·16- 5·23 C 68.82 68.86 IIa-9 y jY* ) 112-113°C H 3.99 3.95 N 6.17 6.28 C 82.38 82.33 IIa-10 J 71- 72eC H 4.75 4.80 N 6.01 5.99 v^s C 82.38 82.46 IIa-11 CT oily H 4,75 4,82 N 6.01 6.11 C 63.47 63.97 IIa-12 XS jj 93- 94eC H 3.73 3.88 ^ N 7.40 7.36 C 71.73 71.81 IIa-13 O 115-116°CI H 4.38 4.34 N N 15.21 15.11 C 69.70 69.77 IIa-14 144-145°C H 4.60 4.51 *X^COOMe n 5.81 6.06 ^^OMe C 65*92 66*12 IIa-15 1 A oily H 5.53 5.43 S^0Me N 5.13 5.08 OMe 2i 79099
Yhdiste ' 2 T Alkuaineanalyysi nro ^ ! S.p. Laskettu Saatu
Xf C 71.64 71.73 S oily H 4.01 4.03 ^ N 6.96 6.87 C 71.64 71.64 IIa”17 Y>| 45- 46°C H 4.01 4.11 N 6.96 6.45
F
C 62.16 62.21 IIa-18 oily H 3.21 3.16 CF3 N 5.58 5.64 C 71.64 71.68 IIa~19 οί1Υ H 4.01 4.13 Γ N 6.96 6.92 v_ C 63.47 63.32 IIa-20 ξ~\ 74- 75»C H 3.73 3.85 N 7.40 7.22 C 69.36 69.28 IIa”21 Γ I 57- 58eC H 4.07 4.10 N '8.09 8.16 ————— 70 35 " IIa-22 j^jT S 94- 950c H 3,79 3-68 N 5.85 5.92 S 13.40 13.34 ~ , C 70.01 69~Tb7 «·-« ΓΗ °ily " 5·β8 5·92 3 N 5.44 5.38 S 12.46 12.58 22 79099
Yhdiste Alkuaineanalyysi nro S.p. Laskettu Saatu C 80.61 80.69 IIa"24 CH οί1Υ H 8.36 8.35 N 5.53 5.42 rj C 80.61 80.53 iIa-25 ζ' °lly H 8.36 8.48 N 5.53 5.41 m 23 79099
Esimerkki 1
Dimetyylisulfoksidiin (40 ml) lisättiin tipoittain natriumhyd-ridiä (1,0 g) ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin 5-karboksipentyylitrifenyylifosfoniumbromidia (9,5 g, 21 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin tetrahydrofuraaniliuosta (10 ml), jossa oli 3,7 g (0,02 moolia) 3-bentsoyyl ipyr id i in iä . Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen seokseen lisättiin vettä (100 ml) ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (50 ml). Vesikerrokset yhdistettiin ja niiden pH säädettiin arvoon 6 2N HClrllä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) . Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen eluenttina etanoli-etyyliasetaattia (1:5), jolloin saatiin (E) + (Z)-7-(3-py-r idyyl i) - 7-f enyy 1 i-6-heptenyylihappoa (Ia-3, Ia-4 taulukossa 3) (4,5 g, 79 %) .
Yllä esitetyn menettelyn kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteitä (Ia-1...Ia-10) taulukossa 3-1, (Ib-ll...Ib-38) taulukossa 3-2, Ic-39...Ic-41) taulukossa 3-3 ja (Id-42) taulukossa 3-4.
Isomeerien erotus toisistaan suoritettiin käyttäen fraktioivaa kiteytystä tai nestekromatografointia Lobar Lichroprep RP-8:aa käyttäen (40-63 ym, valmistaja Merck & Co).
24 7 9 0 99 * § ϊ I- « — e Ό N p + c X N -
CM f* - « ‘ ^ X ' X
JT* -p ""O —· ' » 1-, .—. *T
s ~ ιλ-~·6 ‘E — 4J E » n —
U <0 E - ^ - E ·> - Ό X
X " c X S E X - 2 E - S co [ UX CM ' (N X iH χ *. m U .5 - “ 3 “ i ~ i ^ 5 .ti (N — tN VO Γ» χ «mm ro io ^ m vo .n * ^ -h^*· m · xr · · *}· — ^ δ M · (N pm . «o -h . m » · °o r> ro χ
X en * co - ' » rH
ri 5! λ » ^ v . «.
tl η-~·ν »n —. £ E VO 4J
tj -* E 3 — Ä E ' ' E
f*Yy^ i e X _ Ί t _ x 3 g B g U ϊ] ΐ f 2 " Ί 5 " Ί 2 “ “ § 1 “ » 0-0· aa— XX r- r- X m
ilf! · M H (M PO H rs| pofMrH Λ O H
auo— — m — — m · m — ~ · · · p' rsi . r\j Σ " OO h ff. CO ΓΜ Oi 00 co to a Z 0 »~t c (-ir-» ·.* R ~ TT ^ ^ —.VOrH —- "n ^-.γ^'ν V o 5 axxax 7 I -o 8 8 2 2 8 2 o S 2
ro |c UEEUEEUT34JÖE-P
-t* w ^ ^ ^ ^¾¾ * * ·» h ^ o * ssaaaxxaxaax
_* JT* <H(^.PS| Ή I (N Ή «H <N H n (N
-¾ S --- ---------- i—I I •Hor' Ή O P~ Ifi <f ffi 00iHCT\
3 I ’ <"s| «H N H · UO PSI . ro (N
ra Ζϊ ,-,··ή···η·.μ··
H ^ ’“l P"* *N rl Γ' (N ϊ—(Γ'ΡΜ <—( Γ“· PN
a m U M------ PM -— g r f o a j "7 2
C! D. N M N W I
ro E 00
----^ OM O
^ M —- <—I
ö 7----- “ Ή <H PN psj + ____
O
nrV^i § « k M I | M rt o ή «N PO ^
M T3 L I I I I
x: c Ό β * io
>1 M M M M
25 79099 Ή -ο L . . » . k = -^5 5 ”e n 7Γ 'n E; N x x - x χ a; *® s Is* *λ * S vn » . - p. . £ _ -*J VO . ^. --—« (N . . ___ . p Λ s *J E Ό E — Ό E E E -p E *j > _ Ό * ~ -·· . . . . . „ m
s* *· » ® x X o X χ x XX XXO
® S n v <—i rp vo ή m (m 04 γμ i\ <v h -< -- ^ ~ ~
1“ POO PP O O 00 Η vO rH CO
W 04 PO ττ <ί M (S H H Π τΓ CP 04 m . · · · — ... . ...
w ·<νη oor^N co r·» 04 r>(N^* t— 04 h 0» X c ^ ^ ~ - - c- - » . . . . k».
.h H i ί ^ ® e ^ wee enS e n Ί
XXX XXX X CO X CO X
v = 5 7 01 γΗρορ»! ή ρί γί 04 . ro 04 . ph 4) “ Cl *ί ^ — -P · — 4J — 5- ^ Λ ® 0 POOO 0400 0X1 vo x o ΟΉνο mpofH inropo m ·η r-> m vo -/ UO ' ... ... « — . · —
v H CO O* 04 00 O (N 00 Μ X M
* O “ « f" VO
> «,. ' ' ..... - >H . H »
% ~ ^ ~ * £ £ δΝΝ-Χ X VO N X VO N
X X o X X OXXEO X O X
-o Q ‘ ^ O ^ ^ o o· O' O . r* O . o- O—.*· U...-.CJ-.X rj _ . n -- .
w U E 4-> - Ό +4 E . Ό 4-> CO . C 4J . E4J
- - - X---X..— X». a- . .
XXX Ή X X X rH χ χ rH χ χ p^XX
»H VO 04 Ή r—1 ' .-H i—i cp LO 04 — LO CnJ
o PO pH O O
CP O VO cp O- pH PO O Γ- rH | φν © f·. p- o TT
^ PH O · ·Η ^ i—lp. .040 »040 ·· ·”· · · · <H . . · O·· O·· σ>Γ~04 rHO-VOrH H O 4) H M f" 04 M p. 04 *
•H
L —' 4) 1) O. N U N x rs] O CO CO —'
M
c OP PP ΊΤ T*· Lp 0) 4->
CO
Ή O VO VO p. 00 cut I I , , £ C <0 40 e « « >- M M M mm 26 79099 *
^ N
H se Ό £ t- ¢0 jj T3
c K
« CM
44 ^ 3 -.00 S β °.
S « O. m I 03 :3 _ 3 o 3 -4-1 en 3 4-> 3 3 i •h K N h ra 3 > 3 3 L, £ OHO 0—1 . £ -m rH -H 3 UI r*. * Ή O CD ra
X ^ j7 - H P C 4J
H . \ :ra 4a 4-)
•H m __ M \ H fö fO
^ e (\j e QJ ίϋ 4-J W CO
Jhcocococo E m m cuco^q h h · S rH O 0) CD 3 O > £ W ΪΛ -π iö
^ O Ή Ή fO
a 3 o n - s-i * 5 ® H 4-> 4-> :3 3 5 ~ · »· <N 1-1 ^ z O ¢0 Λ , 3 3 3 CD C3l
* k. _j rC -n tn M
- - M ^ -P 3 CD ·
00 Ä „ 4-> C 3 CD C
„ K * H-HCeOJ
o 4J e oocot3 _0-H. .!< 3 3 ,3 ti s· as ^4 -H 3 -H :r0
“ 5 N 3 e en C
3 Ci 3 -h ta f«-k Ή fö Π3 fl3 vo cm oo h τα en 4J en . H S S4 -H 3 44 C :3 — . . CD &4 3 Ή Ή era —IVOrH CD >i E O Ή 44
^ ^ ^ E a 3 AC 3 C
0 3 S-ι H H
- --en 3 3 0 3
H > 44 -μ 3 H
1 CD 3 <D
_ W 3 > k: 3 E
* o o tn :3 3 en 3 , en 3 -H -n h 3
t, ,—. 3 en E 3 E
1). ω :3 CO O ~ CC 3 dj a e -h 4-i 3 3 m s . e E 3 m 3
03 H O >i 3 3 C
3 J. λ; 4-1 4J (D !3 H -H O W 3 :3 CD rH > X en 4-1 —--·- E -h O 3 cu •H 3 Ό Ή 4-1 3 tn e .e > -h tn >, CD (D tn -H :3 H 3 '—I -H 3 2*;
-k- s-l 3 O C M
CD 3 -H AC 3 CD CD 3 -H 3 3 E 3 3 44 4-> 3
D O -H tn 0) CO -H
44 n 30 Hi—130
3 rH H -p E O > AC
•HO I
a l « x; e i_i ή ΪΜ * 27 79099 Έ ^ ^ ^ ^ » S N E m g β> c s - - s®xxxx~' - jj ** rH <*O »—I *—» —-% -—*
w Ό w w w w to gE
' 00 ·. -c x o h h rr > a x x 4) ι-t iH PO VO 'T T3 ΓΟ ^ .-1 TJ· £ >-* » · « · *>· ,M Γ> (N iH 00 Ό :m <^> 'OX LH <Ti w ΤΓ ·. » ' X m rr ^*<n
7n CO N N N N '—’ f\l 00 IN
X X X X f-l ' ® Γ*> Ρ» VO <N 'VO '' y —. ' ' ' 'Π .—* · .—κ
H ΙΠΌ-Ρ-Ρ Ό · N i—( EN
•h ' ' ' ' ' Γ' X ' X
ς,'ΧΧΧΧΧ ' χ ρ» . H (N Η (Ν .—I **ΛΓ_) - X £ w w w w - ^ VJ U — 4-> 0) Ν''' ο. ο. ιη ® σ\ ® ® χ χ χ ι-< χ
(Λ · m <Η Ο ·—t in (N H N VO rH
Ρ- · · · · * K" *W» · X χ cor-vovNCOr; ® 8 2' τ- η νο Η Ζ Ο ' ' ' ' ' rH Ο '(Ν CJ j> -—- ^ -—-. ^ · · *—. ·
I LXNNNXOOVOONXVO
P Ή X X X Q ' O
_ -+. '00ovr'O-t-»''O' S Vm ΌΧ*'*υ*-''>υ-'«
X X OOO*J‘Ot04J'EE
O U — 0'''X'''X' '
rJ V I UXXX-HXXXrHXX
I "T ’—’ «Η <N <N -- cl TT CN
T <N in σ> o c I X mr'OO Γ'ττιλή ttoo jx ' O · n· o m .inocN . m w _v rs .—. O · · · o · · · o · ·
3 U X JQ ιΗΓ'Γ'ΟΝ ιΗΓ'Γ'ίΝ Γ> cI
i t 1 =___,__
t— S*~ B
f) ^ U U
H ζρ- ·- s y o> · < ® J, * £ 3 r . g ”
/^T\ H
Ö ^ O·1 Ö + ____^—" Ο λ a; JL *B r-H (Ν n
Cm· s I \ i i i
£ M M M
' --1---—----- 28 79099
— (Λ N
-—· tn - χ ·-<-- -.- - χ oo Ό —« --. .—'33 —- (N «...
u EN E *J n £ —- ,—-Ό
rt - K - - — F
Ό S r- XX X co -X
c ·~ι - — ·—t m ί* m - oc χ ,-ι . _ (β ^ -P £ ---1-- — —. · £ ι-Ι — e •Ρ - . n m - — n .
w ^ΕΚ m oc m r- χ χ οοΚχ mi—I 'ί ^ rs) ·σ m - •σ o to r- <μ C · — — · . -a -β Λ —' m · . _
Doo co m r- co n . co .u c o o σ> - X oo m -m m * m co - - t— ' ό m -Ko •JJJ —- — —» · — - - * - -.1—1 .
tfl E co .-H E N m E Ό >-< — n — (m
•h * * χ ·» * %. EX
w K- - Kr- - KKK- -mm.
•-f — —- «-I - m ·—( i—i Λ Κ*οΛ
[Λ '-'EE — 4J£ —' ’—— g m Ό · E
Σ. * * ·* *> ·» --- * ΚΩ * H ο X K rHXX O O id χ x a;
H *d CO (N m iH TT m CO O (N KO I-f - <N
u - .w-^ · ^ —' · · · — w
— * 00 CD CO CO CD · N
•J* E ^T(N Γ— CD CO 00 00 X oo aa ‘ ^ ^ -om ...^ corcjoa 1 2 X r- m K co i—i K n n ro co oo <-m oc S S OKK K - K O - * O - - o co m - o - -n 5 n U-- u — ~ u - - - o ~ ~ S “EE * E -P ' 'a Ό E UEKcng f K - - K- - χ... . . . . ~
« ΉΧΧ rHXX i—< K X X K K K X X
05 — mm ^ co m —- —i r-ι m >h .-i <-i m ^ -O co ^ o--o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ _ ,_, m m i—( m o Tr m o r- ι—i o r— m m j-» • mm * o >h · oo m m m m m σ> m '“t · · o·· o... .....
f-tr-m ή r- m co co m en r- co m CM —
e CJ
O —.
® χ u e. ._, m o V ή + <-* u Cl ® I ** m <T> ε . r- < i o tn m o co__ ·—* <y> M — \ Γ\. I _£ Oc^ rcl -- o *>* <p <μ <ΰ -u tn 5 e ·“· -H ^ *“·
f C I I I I
^ x> ja £ -Q
M M M M _I
29 79099
» N
^ X ro oo NOO» * iH » » »r ro _ X » .—. » —* on » , Λ·νο
Γ- Ό E E Ά N fN —. £ E 'O
Ή ' ' ' N * X · E » .H
u Ό X X X X* t" oo r» » χ X* (5 * (N fN Γ» H ' cr X TT (H ^ T3 r-t —- — ' — tn ~ Ό · » h — g ^ c'-' Ό »E - oo — »g (fl fN >H ' ΙΛΧ*Χ N *r (N X ' »r o ro x »s· Tr x vo » X «r ro ιο h χ M O' · ΙΟ · — (Ν'— Λ fN Ο · . “ tj • Γ" <ν — oo — n <-s . rsi r~ — C r~ on ro 33 I— p* m 4) ' ' Γ» * O fN fN fN ' » » oo m C * —«. -—** <N · CN · * 4J * ,«-*, «—k · ΓΟ h -'EE· E r~ · —( Ό * -» n Evo· :« £ ' ' h -rs *· T3 n x »«n tn 'XX X' ' X ' X oo X' •Η X Ή I—t » I—(—»' —«. i—· χ Ρ» » (N «—. '· 03 CN '— —- .—. — E ~ £ '— Η ιΛ 4J -- E —- — E » g » — *» - n m 00 (N ro x » x uv -X ro x x 3E o iH on x in h x <t in co ό h m m r~» M m · · ^> — I—i · in » — · '
•rt · p- fN — oo — oo Ό oo 4J
l * oo r' o r» i— " -^r in .p . »'in ' <n id m «. x o » i—I x
PD E ' . 00 . —» » rH A.rH
<u · λ n n »H x f» · h X"-» — vo χ p- —
ααχχχ Q <n On O
o]. Ooor·'* O' ' o X ' 0'<n
0. O'·— U"»'-» O 9S· m —» U— fN
£ U Ό -P E ' E — E ' -B · E E ' E
Σ. ' ' ' ' ' X » N » X (N O' ' ' X'lO
zo XXXX -· X X X »—t XX Ι-H x > H N rl M — rl Γ" fN —' Ό » 1-f Tt· — M *
ns o 4-3 ΟΌΕ o E E
r» o co id ίο o I u m » » m ^ on © » '
«o O fN Ο Ή · in χ O »XXOOlO * fN X X
—· .... O * f—f · O i—I r-( . · r-f . r-ι *r (Ti n- ID fN ι-t p- — (N .-(--10(-1 .h p· — —
CN
O o •H 0 0 u ·—. in it D · < m o 00 < <Ti o) a i i E ro
O «3 00 ON
m -_· »— ^
M
-o^ p^I p p
-P
ia
•5 ° 00 ON O rH
jC c ·"· fN (N
£ I I I I
Λ Λ J3 J3
►“•HM M
3o 79099 o i „
“ 1/1 " - - a — ττ UO
— * — — — — M P 03 (N
~ E ^ E E E E --..
.j - - - a n r>j o * ' ac - a aa ori l - — *· <H —. fN ττ ττ tt— e ^ E - -E- - “ . ~ ~ ~ •o oo a E- °° a r- roro “SS E- a “ «voa n a n rr m * · r» a £ ‘ ^ ^ ' ^ ·· „ r- - rsi
(fl00 ^ oo «H r- H N 4-) — 4J
00 oo a - - - c ^ -ro- - <n — a σ\ a n; — · 00 — -~· — -ν^ηγμρο c ε 1- · Er-E EE Tl a — · —
,W * 1-1 - ' -* * (N (N
:(β * * a - a aa a -e ro & uj -1 — ' ή γν n· -r h ro h - γη ^ ε " '—e—' — —
Cfl _ ' ε _ ' ^ 4JVÖNO
^ a - xr a o *H r— i~» - g* in vorna voh<n mcN ιηΌ-r-- y ·— fN · '—' * ·· · - ,_, ·. ^
H® w 00 fN ro fN 00 a N 4J E
° _ O H a - - -voo -vD* - - — fN a a -J · C * ^ > -.- — -β fN N1 _i e * ar^N a n a vd r- —. — ^.OfN o a oa On* - a. a O - O - r- O r- O · Ό x· m ,fl ‘ u·— - — υ — υ- u r— - « m a * E — E - E 4-» E - 4-i - T3
ZiL Ä ^ N "*· X * * ·» S** *T* k ^ fr» rH
s: -· a a a ή a a a h a m a Z 0 —1 (N H —- rH —' N .H » » t.04J m m fN * "in "e A roro - ro ·-) ro o ro ro m m >« oo - - · r- a n· · r- m TT .(N . Tr ia a a
«O —**'-<· O·.· O · O - CO fN
' ή r- — .h rHr-ioi—t i—i ia >—ι Ό ve — ·_.
Ci __ . _ . __—
•H
L —· « «L < « i < E · 0 10 tfl ^ m 0) “3 Φ
O
4J
w •H Q fN f> lp
"O L. <N CM CN <N
c c I I l I
>- 5 Λ Λ Xl
H H MH
- "i 31 79099 Λ * * ^ W «, εκ —.m — —ν ~ - <Μ Ε ·Η E E E (Μ •H X — * . « ..
Όνο X fN KK Κ <Ν ί- '—' Ο VO Η (Ν IS .—I ·—»· ---* V Ο · ~ _
C ττ <Ν ο £ m σι VON
(3 . m «· rr CN 1-1 χ £> I- K · . pv _
<β —. r- fN r- fN r- - E
£ ' +j fc c * *> * * ». «v j a> E K ~ o -^K^r C-Cvi E n EN E Ή w * K — - · * ® * — Ό (N K <N K CO K 00
— CSJ (N (N *- (N ID
•h m — » >— 4j -·— >-< .
w O ^ - . r-f
lii <N CO N (— K o VO
£ K "r <h m 3E.00* · [— *— · -^ « ufl ,__, h ^ oo ^ ε oo αο ε H -4J -lJ 00 O*
** " —» » * "K * fN * CN X
^ e KK —«K*» — · — · CN
— E O1-· X Ή — K vo ϊ « w g- 4 8 W O r- 8 - 8-o
71 * r- U in U ^ U — >H
•v· α ' —1 E - “· · -EE -E· 2= „ x · - κ · h κ - *· κ * <n K ,Γ Ή VO X rt « rH ® X H a Z. ^ 'f — - — ««Τ Ό· — (N - f — l«—» “ (v o ε o i/i ε ™ vo m t— m oo - r-οσι co σ »
• rt 1/1 · r-rt κ · (VI UI · O K
•O O·· --(»rs «N*· rrt.fvj — rt VO rt I-HVO— 1—I r— <—( f—(VO —
CN
*H
h ^7 ffl OQ OQ
I ^ < < < 5 0 CC CC — M_____ ^ -O-® m-c5 b~Q> ~C^ 4)
4J
ho'0 r- oo σι
•nt, <N CN <N «N
Sei i i i
£ A A Λ jQ
H H M M
32 79099 Έ ^ * * Ε - ^ ® ** ^ ·* *—ν ^ ν
^ Β ^ £γμ ^ 4J χ ν EX
5 X <i X ” Ε. X - S χ O
^ i*D »H ϊ M «>* «y JS w * w tN ^ in 4J W^.
Ό ^ w o * x
Con o rs ro · a o m ^ a »a· o σ\ on ro ro -P · Γ" —. · * ^y . - , “ r- · E r*- .-* · ro * r^uj - ** j: e r·* ~ ^ o c-*x ** * E O *.
JJ-^Kta· -* a ' ^ vo S 6 -1 w grs —^ n a ή g 'm τΓ ^ ‘ ^ E K <n »m * n σ» in rs o a; _ N H Λ
W ^ ° w ^ fN -n ® E - rsi E
,r, o ό o «n a · x Qo vo a* 2 ^ * uo o <-l fN tr TT !? Σ .ia—, · in ^ — . * — ^Ηο°Ε en — . * oo^ , fN» +j to o ^ ei e en hr “'-ia »*. omin »»m
^Egvow a 5 ~ ^ a ^ i 3 H
g- * 8 * « 8 w g * e * 8 ~ ^ ά ° ΐ ^ Uo^ o- - 8 r- -*
a ~ e„ · ‘ ^ e U E ® E - oo E
y ^ ® »N 55 * * ^ (s, * 2^ · v zo ^a >~iioa aa · a .-ι io a > w ^ w V Ή m ro tN --- ty r ~ — Ιβ— —' — — *β — « “ e O - o *ö _!°5 ·ίΝνο r*^ r*' n r- * ση <n . · a * ι-n .
•^ <"- — fHlDr-l Cl li 03 H H i N
<Μ -t ra a a m s- ~ + ± + + 0) · < < < < u a
E
O W
(/) —' 1 M -- ---- ^ -O ~Ö~° ID” 0) 1 1
-P
m £ P o zt ™ <*> Ό t- ro ro ro ro
-C e I i I I
^ ·« Λ Λ XI
M m H H
33 79099 O - e * m — V i" e 3= ~ 1X1 I o i o .2 r*» S3 — o vo m p* ^ I rH - (N · oo “ O ^ O— · (N —. . fN —
2 <N O E Γ" I 4-1 VO I 4J
tt · o . o o 1 r~ σι —» oos: »o® ' σν ® r · E i —> · o ^ · m £ ·* m ' O'- EM'- E ή w r E ιλ ^ · Γ' ® 'O Κ'Γ' '!2 - vo — j" o <N —. σ\ fN ^ oo (« S · · E · w E ·
(N LO O ' <N ' O 'O
M >— <T> — O® O® » · S*· r-* m ·* h ^ ,n O rH H—» y Γ' E I ^ +J 00 E 00 e f-, «.o ' i o I o . oo ® n ro® o σν a on® Γ „ I (N · rr H τ vo · o
. o — n · vo · vo >H
TL p N· 00 00 | 00 | — £.•0' n oo o n n oo ui ' n 'no ' o o to · · E —- —» · ov n, ' VO ' ®VO ® LH I—t ® VO ·
iv -'ias Q Ot Q rH
y ~ ® o ττ O ' O 'O O ' I
5 o O ^ — CJ ~ ~ U — fN U — O
> O · ' to E 'E· 'Em t, U vo o ® ' ' S'^H ® «' Γ' -HB® η® I—I ® h
5G ·* · wrM^ wVO
»O rl (N —' — ^ *—» W% -'-El Γ' o E o~
- © oo n n coo» <n©E
vo a σι · t~^ n* · σν ® · vo ' • n · r-t n · vo o · a σι — -h I—tvoi-t nr''- h r- « ~ ———————— —
fN CJ
* o
VO
•H ffl *r a to
t« -—· rH
v · + Cl + + do. m ε · c c c 0 Ifi r—t (0--- — , / »£ · r=\ —^ E U .
« ! ° « u" ® V-v * __o gj 1) χι >0 tt m vo m ho m n n n "2 £ I » I · £ c Λ Λ Λ Λ >* M M M M _ 34 79099
ΐ S
k rs
«IX ^ o VO
“ <J3 s 10 £ „ £ ~ « *1 c e i k : B‘g: ·? (N · id
.2 ''NO ^ -H
* <* Φ d 1/5 m *. . Ed VO . O 4-*
2 . g H
? 00 * ·» -P d H I sc — tn tn l „ m i-ι β (D tn
h *" ro -— » tn -H
v = · a h > * 00 ° ° 5 3
£?*". 2 d S
w ά ~ 2 d ai B » o o Φ «r „ Q o «λ tm z ° o en · 5 .
S. U · rH d t, * m t d m ro B O > + H *· ΓΜ ^
•o — ,—. C
E -H O >1 o - -p
«»S +> -P
• VjD ·Η Ή O —' β P ^ Φ p —--φ Φ E E :d O :d
φ tn e -P
p o e
•H *H
p — m -P tn λ:
0) · ® Φ O P
φ a . tn φ φ
E · + -H tn E
o tn ^ p tn ^ *s -p e d i—i. ω Φ m
E O E
O -P d Φ -P tn D' e
Ή C
ιΗ -P d :d (N --. B Φ -n :d a / \ td tn -p -\^~u t a 5 '— a d >,
>i -n :d >i M
--- 4J <i e d nj Φ >1 tn V -P tn in Λ -P ·ρ h o 00 d -P o T3 u n « * λ;
£. C I
>* Λ
H
CN
-- K
35 79099 * *
X X
00 Γ' ,w» .‘Η Ρ ο — ο m 00 X Ό •2 * η c : ^ “ γ- 5 1 · Ρ 2 ΓΟ ο Μ Η 00 - ° • · · c γ·» to «-) γ-* (D ^ C *· Η Λ Λ Ο — :3 3 * ® « (β Ή *Η ’ γΗ -H ^ '-'OS — 1/5 co ο - r* οθ -4 ® C η
τ. · · X
f-ι to ό ι—ι to „ ·Η ^ ® L,-*··— * X —.
8 +3 · — X -χ Ο — X
_* Ε X Ή X Ό Χ*Η U ς; . ^ —' ττ · ΤΓ x-- ι a a w co ρΝ lii ,· ro in 4- a m ro o χ m oo I cc ή · <n -x «h .
<N Σ " · O · K · ·Η
X Z Q <N iH (Nt^ «NM
O .? — + U χ >» χ χ * xx x «3 xx
<N <<0 **· H +r · TT CM
X X^ r» x·"
U O I
<M M ro CO fx O O' o S'—· ITI tO LiO O TJ" TJ· * · » i · · I ι—I 00 «HP* .H 00
X
u 0 il----- jd o 3 / * o r-i <-4 fZ jO O rt
S “ U Ϊ ~ 2 A
H ! ; < » “ j,
E O
O «3 rH O
te ^ 3d M 3d -- 3
Or « 3 __ Π3 --- ,μ 0 £ +j 2 Ιβ Ot O Ή 77 H 0 00 ·** ^ ·"*
Ό ς, I l I
JS e ϋ ϋ ϋ
>. HM H «N
« - 6 36 79 099
"O Ä VO
t- ·» iH Tf* w .
p ε h t *00 cc as *r -P r-l . —.
m *- vd E
C rs X3 ® 4j io e *r c . 3 h r* :<fl m o cc * oo m •H · ·
w £ \D (N
(/) W » » te ς: rs .— —«
8 - H “ 6. S
U ^ ^ ro 33 r*
Ien ^ έ ^ i J
4* u · oo * ' ®“ ιΛ 35 (N W * > 00 rl ^ ® S — g ^ - t z f I _· s ™ 5 - ε to ^ δ * # ό
-f (N *0 (N C
S *- (0 —,
^ U ^ O E
2 X) 00 o <N
- S ** . m rs ®
U iH * · VO
Il I—i r-> vo *-> fif\ ~-- z *
•H CS
U —> e I .
0) , rn ua + E ^ e O CC "*· o CC 0 M Λ _* -- 3 es r=^ % « tn * ^ T.
___ 3
-P
<u P
P
cc rs HO 'ί >
Ό te I
X C Ό >- M rs *
Esimerkki 2 37 79099
Fosforipentakloridia (3,0 g, 14,2 mmoolia) suspendoitiin di-kloorimetaaniin (4 ml). Suspensioon lisättiin tipoittaan liuosta, jossa oli 1-fenyyli-l-(3-pyridyyli)-2-propen-l-olia (2,0 g, 9,5 mmoolia) dikloorimetaanissa (20 ml) lämpötilan ollessa 0 °C. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen pestiin vedellä, ja natriumvety-karbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Orgaaninen faasi kuivataan (magnesiumsulfaatilla), ja väkevöi-dään noin 20 mitään lämpötilassa, joka on alle 30 °C. Liuos kuivattiin edelleen molekyyliseuloilla 4A. Tätä liuosta kutsuttiin (a) liuokseksi. Erikseen suspendoiti in natriumhydridiä (400 mg, 10 mmoolia) dimetyyliformamidiin (5 ml). Suspensioon lisättiin tipoittain metyylimetahydroksibentsoaattia (1,37 g, 9,0 mmoolia) liuotettuna dimetyyliformamid i in (5 ml). Seosta sekoitettiin 30 min. lämpötilan ollessa 0 °C, ja siihen lisättiin edellä valmistettu liuos (a) tipoittain, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla), joka jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä käyttäen eetteri-etyyliasetaattia (7:3) eluenttina, jolloin saatiin metyyli-3-(3-(3-pyridyyli)-3-fenyyli-2-propenyylioksi) -bentso-aattia (If-56) (3,0 g, 92 %).
Analogisella tavalla valmistettuja substituoituja vinyylikar-boksyylihappojohdannaisia (I) esitetään taulukossa 4-1 (Ie-43, Ie-44 , Ie-52) , taulukossa 4-2 (If-55...If-63) sekä taulukossa 6 (Ii-77 ja Ii-78).
Esimerkki 3
Metyyli-3-(3-(3-pyridyyli)-3-fenyyli-2-propenyylioksi)-bentso- aattia (If-56, 1,5 g, 4,35 mmoolia) liuotettiin veden (3 ml) ja metaholin (10 ml) seokseen. Liuokseen lisättiin natrium- 38 79099 hydroksidia (700 mg, 17,5 mmoolia). Seosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilan ollessa 60 °C ja jätettiin sitten seisomaan jäähtymistä varten. Reaktioliuokseen lisättiin vettä, jonka pH oli asetettu arvoon 5 IN suolahapolla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumklo-r id i 1 iuoksella , kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3-(3-(3-py-r idyyli)-3-fenyyli-2-propenyylioksi)-bentsoehappoa (Ie-46 ^ (1,15 g, 80 °C).
Analogisella tavalla hydrolysoimalla saatiin taulukossa 4-1 esitetyt substituo idut vinyylikarboksyylihappojohdannaiset (Ie-45...Ie-51, Ie-53, Ie-54).
Esimerkki 4 (E)-7- (3-pyridyyli)-7-fenyyli-6-hepteenihappoa (Ia-4, 300 mg) liuotettiin 2N suolahappoon (5 ml). Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Muodostuneiden kiteiden uudelleenkiteytys etanoli-isopropyylieetteristä tuotti (E)-7-(3-pyridyyli)-7-fe-nyyli-6-heptenyylihappo-hydroklorid ia (Ii-75) (285 mg), sp. 163-165 °C. Fysikokemialliset ominaisuudet ja muut tiedot on esitetty taulukossa 6.
Esimerkki 5 (E) - 7- (3-pyridvvli) -7-fenyyli-6-heptenyylihappoa (Ia-4) (500 mg) ja natriumvetykarbonaa11ia (160 mg) lisättiin veteen (5 ml) homogeenisen liuoksen saamiseksi. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Väkevöity tuote pulverisoitiin etanoli-iso-propyylieetteriä käyttäen, jolloin saatiin natrium- (E)-7- (3-pyridyyli)-7-fenyyli-6-heptenoaattia (Ii-76, 300 mg). Fysikokemialliset ominaisuudet ja muut yhdisteen tiedot on esitetty taulukossa 6.
39 79099
Esimerkki 6 (E+Z)-7- (3-pyridyyli)-7-fenyyli-6-heptenyylihappoa (Ia-3,Ia-4) (0,5 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Liuokseen lisättiin jäähdyttäen diatsometaanieetteriliuosta, seos väkevöi-tiin ja väkevöity tuote vietiin Lobar pylväskromatografiin (RP-8) ja erotettiin metyyli-(E)- ja metyyli-(Z)-7-(3-pyridyyli ) -7-fenyyli-6-heptenoaatiksi (Ig-72) ja (Ig-73).
Analogisella reaktiolla saatiin substituoidut vinyylikarbok-syylihappojohdannaiset (Ig-64. . . Ig-74) . Näiden yhdisteiden fysikokemialliset ja muut fysikaaliset vakiot on esitetty taulukossa 5.
40 79099
•H
a I = s i - π tr Λ . fN o w a a vo r~ ^ Ή (N ♦ · JJ w Γ" c 1
“ P' - —. CM * O
^fM^K IN _ Γ- ^ a ^ · a -s VD f-H —^ ro VD 'v£> ro
“ - ~ N
en Λ in —03 — o e- a vo s in ή 3 o
t_, PM · (N (N · “ 1—I
H w rH >— P> --- CTV
u I <N I
00 - - o o m ro o 3 .* e m .— ^ r·*- r-t . τ tj· o « · · a s · · o . .
0 q. q, m VO (N m p h vooo U te · — w e. - 1 e a —00 — ~ ~ Λ 1 s; ~ a m vo aaa aa
' z e (N · n H H CV| |H
(N > w t- 00 — — — — — a t- ti ~ U icmoooomoo®r~ ’ Ov H tj· rnrslrr ["o ^ U. O...... . .
η I ^ ΓΜ Γ- CO (NU3C0 rT 00 s- v >* = v.-- 5 u “« <-> u ^ ± ” - _ V " ä < 2 <3 <
Pv ε · Λ A
W>, ^ " S 5 0 U----
C Ή (N O
* " °-^) 0)
U
(Λ m «v m
•HO 'T Tj· TT
a t> 1 1 1
a C 0) (D <D
>* H t-t M
4i 79099 i ~ ί λ
Τ' X Γ-- VO O
JJ r-4 S . ΟΤΙ 1-4 O VO VO
= ~ _ k “ . ® cd i
, ί 32 C5 ^ - lO
UQ 00 ^ ^ X XX X CM
• ^ <N · .-I rH r-4 rH
^ r- —· —· — — oo S · o ' c o ττ ro * — oo o o- o ,, σ>· <x> ,—. χ r—i o- »a· lp ττ -—
:cj * r-t · X H · · · -X
(A vo <—< w in ^ cv vd oo vo cv Ή ΤΛ ·* *“ ^ CO >» *> ^ *» «k
—* ^ CO H ^ O
(Λ X X x O' XX XX x f~ J£ Ή ι-l I—(*o <—»<-* CM r—\ 04 H W—> — I— ·—· —" — — —" — O'
•H I
U ' O θ' ro - in Γ- roo ro O
p · O' VO rc .—. .—. TT ιΠ in ττ lO O
.* e ·· · χ χ · · ·· . · 11 * VO oo O n- CM VO 00 TT 00 ττ (— aa »x — (/}·-- k «kk. k k kk a — -—- —« o o ^-k k «k — ,—. .—.
£ XX xr-00 XX XX XX
i " N H OM·· CM ί—I CM rH CM CM
Z 0 —' —' O' CO —' k-' — — —- > Il — s- cm o- ο ο o cm cm oo o- o --.
n vo tn σι h Tr o ττ m r~ ττ σ> χ
• · · . . . . . . . . CM
ό ττ cc ττ O' co ττ oo mr- m vo — »w»
CM
ϋ u o u o 0 0 o i, _k cm o m o-
D Is- O VO TT
li o, < <i-t < CM <rH <1-4
E III I
o te o m cm vo
CO . r-~ OV VO TT
I—< Ή ·—I f—| >—|
£ O O O iH tH
- s-0 K> 5-0 Φ i-0
-O
<D
VO O- 00 Cl O
W ττ ττ ττ ττ tn 'Σ, P l » I l l x a> a> o φ Φ
•C C M M M M M
>-· -J —-- 1 . . . .- .1-------- 42 79099 I i. I— p - ---+- — " — «....... .ιι.ρι — - III .1
X
— 00 •H w
B IN
i- (NO
r} . a> B vo · C t~~ <0 * » » I , P —. ^ o .__ M x ~ xx -I a:
iH X <N VO · rH
C «-* o> — — — a; ,- ^ o ^ O O - f».
o x (N m — 00—.
. -I . . x as · X
in vo · m r-- m m vo(N
'H i — —
1/3 » I O . O
,ο—ι —« I—( o m—, —,ο ia X o · X · r> m χ Xvo g<N.fS (N Γ- . -H 3.
i ^ 00 VO'— —'«Tl "f »Il “ o » » n —. o or» r-, -p · m —. f^x^r mm m —.
— — * X X —1 » · · X
o. ä ^ <n ^ n — co voro roro » r» » v , α — o o — r- m “^xrot- X X XX X vo ± n <N · · (N VO rH (N »H (N.
Z ? — VO 00 — — — — Γ»
Γ I I I
_ o in o n — o o o om ^vom Ό EC vo vo la <7\ • · · · · · · « ·
*0 V£) CO CN r*> 00 VO
CS ^ ^ * CJ u u O 0 0 h m vo ro
t- — ro m —I
a · n CO <rH < (N
a a < i i , ε · »· o ro
0 tfl ro iN rH
—' n —I rvj
c —I (N O O
S ^ - “O' " K>8 a « Ή (N n H· " n m m m m •B ° i 1 · ' 2 r 4) 03 0) «
£ C M M M M
——-— --1------ 43 79099 fl » ς. O O (M ΓΜ tg, Γ" CJV 00 ΙΛ •o · · *
c VO VO VO CD
«3 p ' CT ‘ c· ~ X —' X —·> S -—~ -—-
X Ή X Ή XX
e ή r-H — .H CM
c; O (N
[ -.,4 l-> VO O VO 00 ro :(¾ "tr · rr ro ov to · 00 *00 · · H vo vo vo r- (Λ if) ' · ίΠ "" X *·* ς: k x -h xx H (N —- CM —' CM I" •H — — w t, " O ro +j · in ia o tri o ir, «-*
OS E VO VO · VO VO X
4) 1.1 · co · oo · . i—i O. X rS1 rs· «q· r-« —·
ro x - I
K X - —* - - o O
8X — X —' X — -H VO
£ - X ^ X ή x U Z O ro i—I ro .H rof^oo C t-w ~ ~ * —» rt oo o r~o ro . .
-s) ^ oo σν co r~ co x x
I X <0 · · · · N H
_J. V r-' Π C> ro Γ' ro r-' r·» 0 £ 1 3 ~ * u ΐ I 'o p S* -H M m » - X c σ\ 5 U <D . < I + + H ?* 03 p. ^ U e · σν < < Λ cm — X V_r ΟΠΟ ----- ^ ro a) (D φ
C « OS OS OS
> °-0 °~(ΓΪ) °{} 4)
-P
1Λ; •h O vn « «"·
Tl I. VO
X C I I I
>r «M l*H
M M H
—— ---1---- 44 79099 0 , Ό O OO O ro» fN r-~ »» ς, Ό· CO 10 Tr TJ- Λ Λ
flj · · . · x · XX
VO 00 VO νβ CD SD CD ro M
CC *· - » —» » '* +j —» -» —» X , o —» — o o x xx x —· x vo xx in ΰ IS Cl rH — rs| . S Oi . .
c w ^ " —· r» ^ — vo co
0) (N I I
C 00 O —» CO VO 00 in ro o o» •h m r- χ ro· in o m vo ro ^
:Π3 · . i .00 ·. ·· >X
vd Tr r» n· r~ vo —· •Hl» I ~— W » O ro » .—, »« » o »
—. —t CO —X ^ . O Λ O
(β X · · XrH XXX X· X in S csir»<Ti (N »- ro ro r-ι ro n- <n £-1 --· w w »» w 00 •H » » O » u» o — oo m r» o ro ^ . r» -H · in x x uo vocrivo so X X in -»
E .ιΗιΗ »00 ... · CS H «X
ii · *T — —* TT ro vo 00 ro ·— ^ Kr 00 X O* »I >w ^ * » ·—I ro » ,—* »O» »Γ»0 » .__.
O. « ® m — X v vo —» —. vo -»οχ
X X V£> - X rl X · X X·· X 00 M
ro. oo in—i s io h niin® ro . — — Ό *—» VO —· — —. — — *_- (— > » » » - i r» u r» » —» r»o n* — vd ro . coloco 10' fN X x VD r~ uo x m mxx oo-i.
«f—<iH ·· · «H · · * O
^ ^ * m r- n—'00 ro —* w m JN| Λ
O
o —I rg is i «? < < < « | · -t o in w w ^ m ro -P o qi <U Q)
C « O W —I S rH S ΉΧ OS
- 0¾. ^ A-Ö <υ •p m
•HO CO ® o rH fN
U t, in m vd so vo
X C I I I I I
>- l*-l «H IM <h <*-<
•HM h MM
--1 ..........
45 79099 ϊ · u £ Π3 ^ •o · “ a “ c -i ^ c I ° ._, r~ vo :« ^ *
Cfl ' 00 •H *>
Cfl w -»a ς a ή H <N w
•H
^ Λ O
^ . fN in J* E ui 0J *00 a a ^ « a ' ~ — a — a a
ς - a ο rH
z O m .H «— U ro to o o m cn vo «o · · o
ro Γ" .H
CN) X: £ p. ) c · c*n 0 0
^ '— C
^ o 0 ----J* Λ ro 0) 3 C « Ο Σ ^ 3 3 ------- -3
X
> k5-s I
> __c
<N
<υ «
P
to HO f> T3 P vo a c t
>- *M
M
46 79099 I in © «
(N
·* K·*+s ^ £ — r» ~ 'Λ tn m » *. rs >5- o »in Ό · n
i® · * X · »NTTCNX
Y 1---.1-0,-1 X x co oo C N '— ,—I ΤΓ · W te
1,1 ‘βχ » »-* CO 4J
"tJ· 00 00 .—. LO c .w σι » r» g vo « « «
OT3·» V · -» X X
C · »mx · Γ» N (N CO
v r- x cm r»»X'-»w c <n νβ — iQ r·»
» '—- «te T3- CO
:2 -~r ni ro -» Ό » ιο r»
“ ε 00 00 rH g 4J
» r» . . »»»no
1 X · n (N XXX
rn' ^ Ή iH iH »« E ** -» «e co voio o (N m » »
ft u ~ ° ™ -π Ή X X
U jj . · oo r-j · · . co vo 8u C Γ»·Ι—IfM 00 t— VO —- « . VO w
U 0.0. * - »»»r»i-H
iC m . — - <n —. ^ ie m <τ» o. E ~ o en g n g · ·
CM (V » N » » X » n H
X g-χχιοχ X <N X
U z 0 cn oo m -π ro » » -+- —. > '-'»‘Λ—.
fM σ» c Ό E we X m nj O » in »r -. τγγ»ο » » U — m x o io x m σι χ x
^ tN <0 ' !N . . tj. . . n <N
X -—' 00 —' VO CO '—- 00 4J VO '— U----
5 X
^ u
- II
- U .H
2 /^V^Vte O X X
- 7 l * » 0 < <
H «J
* W
C γμ rsi -Cl·1 <&
No a) •p “ „ m
H 0 y, VO
Ό5- I I
£. C Q\ O'
I M *H
47 79099 ·» * ____ P_ : :--1 EN 0) ~ _ 'as - ε e ^ X Γ~ χ •η rs». » x x u w e — — 03 (N K r-' - o Ό f" ^ ' m » χ X in i—i o q --- . ^ m in rs · r-t n} ό E vo w —' — · vo<
4J O » —. - (N ιβ OS
M ' o s ε *·®ιη in »r ta
•— · (N —. Γ0 VO —-v CN » «-IVO
C E “'P w P S'—· · g · ^ . (N
nj-jj » » m » r» in vo· r X 'T m X X (N x * m in σ\ o ro r—i od - tt » χ - •03 w · · w —· · — »^ —» rn Λ » tfl ro rs m in E — E E-'
,H O te O O » OV * » *0J
w -^- » tn o n - x in X<nx χ • -— rs · —. ro · h vo vt vox rn P» N · ·—I Γ» N — >—I ’—' · ^ — ro £ X c\i te *e X n — μ 1 f* TT OV N » ·» VO o •h — » ~ o ti· » r» — vo »in ro ro
p » E P ~ · · P · E · — · .VO
4j. - - in ·η r~ » m » r» n «h r» .
.* E SC X » XX X ro 4> · ή ·—ι X » » <—ι » rs » r» » » Q, Cu ' * ^ ry -— — -- —
«3· '-'E E O) E P E E— E
Cl Γ0 ^3* * * 00 lO * *i * ». n ·* ai tn o VO X x o x -i x x x xxx Σ ...vo rs · ro · m h n <n tj· 2 0 00 vO ro —' —- VO --— CS — '— w .— —- ^ 4 4 4 10 t0 p vo ό oo o m o o r» r» *r rs o »in <ΐ « o H oo V h oo n rr rs O ιηχιη .... ..·· ... · ·—I · ~ oo vo n rH oo vo ro rs 03 vo (N oo — .h
•H
? o ® « en . o + ·+ + ? M < < < < C rs rs rs rs Σ - -Q* *0 ^ «
P
« •h O vo n* x ov Ό p vo vo vo vo k e c i i i i
>“ CT» O' O' CP I
H M M M I
48 7 9G99 * % - - ΐ ·* _ ' * aa -a" όο ~ a ε * ιο <ν —,<ν u ή m wr^' ^ ρ J, οο · m ·. «. a n » a ω · B -U o m a m (^ — aoo £l_r"< <n<n£ -r m - fN r- +* —» r-r\ja m (Λ ^ C m — o -N $ 1/1 •“•E 10 ro ^ a B - v — ^ C · · oo . _» ,—i — — — ΟίΌΚ Π N H Ν'—* * E N n VO r* 0) c <n . a jj > a * m -Η *· w ·· <n ·. m tri - a vxj a -a m “e— ^ B· ' o a t}· ^ ΓΟ -H — CO — w E σ> E 'E Ό .(Ν'- tj — gw = H··0 ' — - ~ ID ^ * .. * * 1/5 = * k n a a m βω— a -r a m ^04 r~* B m .h - ω in -h io n n io 5 X + ~ ^ ™ ~ * = w · w r™ _ c · ή ro r- m hHSi« rH 4J 00 *T 'OI 00 * 00 r> £ £ n . m *r a * ^ - -w * m . ' 01 · a · m * — · — . ^
vc rJ f- .H -H p' ^ — N N B 00 N -I
« “ * M ~ aja ä<n a α a Ä » Ώ ^ ^ w - ^ '
ά *1 M ε ° * * ,C “l *i E *i g * *i E
t ~ Ξ aioaa aa aa· aaa
ZO Ci |N PM - PO (N (Ί H ftl H H N
j— * ~ w -g ~ , m S J1 J- ®ωΉ id * ω m oio— o ^ ^ a a «»>Hi—i ir a io i—i ui <—IN ionini t0"'Hrr ... · PO · . «·Β ...
„ cdww αοιοηι ω ν η οι οο ιρ ρ-__co \ρ ch m ro m * «
L
* u r-ι a) m m _ « D , S + + U N I ro 0 cn < < c
M -H
_____ a "» — —i — i - -1—·'™ ' 1 ’ _ ^ ^^m ^
O
-* 3 C ni m m m (m .— z __- -_____________Γ3
ö Ö O I
•pi > ··
Oi <N
ρ Ή (N m TT
·“ o 7 7 7 7 73 1 = h S g I g | g * 49 79099 % - ' 1
CT * ΓΊ N
12 t) tn χ r-\ - .
kO s io ·>
« . rH —. +J
•σ oo - * ε - O
C ^ 33 00
™ - -H E X rH
~ Ol * ·<τ i"'
W N · x — I
ϊ Is (N m o c m ^ co h co —
^ ·> ^ · · X
C Ό CO . ID ΙΟ (N
~ N r—I <H w :i0 *71 « ^ * w m co Λ ^ "Ϊ ^ ' — ε ε w τ3 - ε ' * ~ rn m ' — * χ χ Γ" X ε Ä Γ- ττ <Η E * Ή V „ _ ~ οο —’ a w —~ τ m no οχ _2 ι π ^ ^ η ^ ^ ή X c —. <Ν f—ι . w U . X · ο · r- Ή 00 S α Ο οο <ν rsi ηι Μ . Ο · « - - "» π. U * I" ' ~ ~ a α — εε £ ό £„Χν>ν~·* ~ ς: Ξ 0 ή « — χχχ χ * s ϊ ' (N Ν Γ*' <Ν ^ ^ m η > . a . w w - Ε - K _, ο Ό in *j O ra rr - hj - m σ\ ι^χιο P · a oo a ro σν moni
U ^ O H · rH · · · rH
w ι—I ^- 13 — CD CO * ni c _ ™
S -HU
o Z, O (N u — o -* s- iJ * a> . m
* ro w 0) a VO
3 ~ ·> H . <—> — Ö rHOlflWI w < ~ ~ * w —· m ^ S 'H « H il Ci u __ fYY^i ~ ·
5 C « fN X fN 2 OX
O 4) 9-0-Σ * s s °-vJ" 0) in vd r- m r~ r-~ HO ι ι ι
* Ϊ -H -H -H
S C M M M
>· so 79099 Ό 12 J» ; 2 Τ3 Ρ c ^
ι/l K
ι—Η κθ C w 0> _ ' C ° —' •rt ^ =
:<B * M
k ® —
•H
(0 -o
^ ^ LH
w * · 5* H ^ £ -
•H
u ~ r» —.
+j · ma -* ε ♦ o
0) 00 <H
a fx — <o b. —» m —.
oi · a vo a s: «n · n z o — r- ~
i> I
t- o o in
Λ ΰ 91 N
I « t
*° OI VO (N
(N
* ·η ro 't, — ' « · rs Ή 4J d l ·Γ· * E . <
0 W H
(Λ w | M Γ0 G ·
--O
o ro x c « o a .¾ 2
rH
---—- 2 (0
4J
- I
-H
H
__- > tn ™ «00 « HO I" le'
tF C -H nH
“m * si 79099
Koe 1
Estovaikutus tromboksaani A2 (TXA2) syntetaasiin TXA2 syntetaasin näytteenä käytettiin hevosen verihiutalemik-rosomeja, jotka oli käsitelty indometasiinilla (indometasii-nilla käsitellyt hevosen verihiutalekromosomit: IPM) , ja esi-valmisteltu Needleman et ai. (Science 193, 163, 1976) selittämän menetelmän mukaan.
60 yltään (140 yg proteiinina sisältävää) IPMtn 50 mMtsta tr is-puskur iliuosta (pH 7,5) lisättiin 60 yl puskuriliuosta tai koeyhdistettä eri konsentraatioina sisältävää liuosta. Seosten annettiin seistä 5 min. huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lämpötilassa 0 °C 100 yltn osaan seosta lisättiin 20 yl puskuriliuosta, joka sisälsi 30 ng prostaglandiinia H2 (PGH2). Seosten annettiin seistä 5 min. lämpötilassa 0 °C tromboksaanin A2 (TXA2) muodostumiseksi. Tromboksaanin A2 muodostumisreaktio keskeytettiin lisäämällä seokseen 500 yl tris-puskuria.
Käyttäen 50 yl seoksista suoritettiin tromboksaanin B2 {TXB2) kvantitatiivinen määrittäminen radioimmunianalyysin avulla (Shibouta et ai., Biochem. Pharmacol. 28, 3601, 1979). TXB2 on TXÄ2:n stabiili metaboliitti.
Yhdisteiden estovaikutus TXA2~syntetaasiin määritettiin TXB2 muodostumisen erosta koeryhmien ja kontrolliryhmien välillä.
Tyypillisten yhdisteiden koetulokset on esitetty taulukossa 7.
52 7 9 099
Taulukko 7
Estovaikutus tromboksaanin A2 syntetaasiin 8 estovaikutus yhdiste tromboksaanin A2 syntetaasiin nro Konsentraatiossa Konsentraatiossa
' 3 x 10“8M 107H
Ia-4 58.5 92.8
Ia-6 64.3 98.6
Ia-8 55.7 93.3
Ia-10 36.2 90.4
Ib-13 78.5 95.7
Ib-16 49.1 89.0
Ib-20 82.5 96.6
Ib-21 50.1 94.1
Ib-22 75.8 98.3
Ib-30 30.6 84.6 lg-66 19.4 65.9
Ii-75 56.2 S2.3
Ib-11 19 92
Ib-l8 12 85 — —— f 11 ' 1 -im , 1 1 11 1 1
Ib-24 0 53
Ib-31 16 89
Ie-44 24 49
Ie-46 13 Jj6_ 53 79099
Esimerkki 8
Prostaglandiinin H2 (PGH2) tai prostaglandiinin G2 (PGG2) edistävä vaikutus veriseinämän prostaglandiinin I2 (PGI2) biosynteesiin.
Verihiutaleiden kasautumiskoe suoritettiin Bornin (Nature 194, 927, 1962) selittämän menetelmän mukaan.
250 yl:aan kanin verihiutalerikasta plasmaa, joka oli valmisteltu tavalliseen tapaan, lisättiin 25 yl 50 mM tris-puskuri-liuosta (pH 7,5), joka sisälsi koeyhdistettä tietyssä konsen-traatiossa. Seosta sekoitettiin 2 min. Seokseen lisättiin 1 mg rotan aorttaliuskaa (jolla on PGl2-syntetisoiva entsyymiakti-viteetti). Kahden minuutin kuluttua seokseen lisättiin 25 yl (0,21 mM) arakidonihappoa verihiutalekasautumakyvyn määrittämiseksi .
Kuusi minuuttia arakidonihappolisäyksen jälkeen jokaisesta koeliuoksesta otettiin 20 yl:n osa ja niistä määritettiin tromboksaani B2 (TXB2 on TXA2:n stabiili metaboliitti) ja 6-ketoprostaglandiini (6-Keto-PGFifl on PGl2:n stabiili metaboliitti) radioimmunianalyysin avulla (Shibout et ai., Biochem. Pharmacol. 28, 3601, 1979) ja (Terashita et ai.,
Japan, J. Pharmacol., 3_2 , 351, 1982). Verihiutalekasautumaky- kyä ja muodostuneita TXB2- ja 6-Keto-PGFi<x -määriä varattiin kussakin tapauksessa sellaisiin näytteisiin, joihin rotan aorttaliuskaa ei oltu lisätty.
Taulukossa 8 on esitetty, että kun aorttaliuskaa ei lisätty, verihiutalekasautuman suhde arakidonihappolisäyksen (0,21 mM) stimulaation johdosta oli 100 %, ja samanaikaisesti todettiin, että oli muodostunut 32 ng TXB2:ta eikä yhtään 6-Keto-PGFj c< : aa todettu. Kun näytteeseen annettiin vaikuttaa 10-^ M 7-fe-nyyli-7-(3-pyridyyli)-6-heptenyylihappoa (Ia-4), kasautumasuh-de oli 93 %, hiukan pysähtynyt. Tässä tapauksessa TXB2=n muodostuminen oli melkein kokonaan pysähtynyt (2 ng). Kun aortta- 54 7 9 0 9 9 liuska lisättiin, kasautumasuhde oli pysähtynyt 70 %:iin ja TXB2:n määrä laski 32 ng:stä 27 ng:aan, kun taas 6-Keto-PGFiO( :n määrä kohosi nollasta 22 ng:aan. Yllä olevan vastakohtana, kun aorttaliuskan ja 10“6 M yhdistettä (Ia-4) annettiin vaikuttaa samanaikaisesti, kasautuma pysähtyi edelleen 31 %:iin, kun taas 6-Keto-PGFio^ :n arvo kohosi huomattavasti 22 ng:sta jopa 38 ngraan.
Näiden koetulosten perusteella on todettu, että yhdiste (Ia-4) pystyy täydellisesti pysäyttämään TXÄ2:n biosynteesi arakido-nihaposta verihiutaleissa, ja, että kun se esiintyy yhdessä aorttaliuskan kanssa, se pystyy kiihdyttämään TXA2:n prekurso-rien PGH2:n ja FGG2:n hyväksikäyttöä PGl2=n synteesiin verisuonessa .
Taulukko 8
Yhdisteen (Ia-4) sekä aorttaliuskan vaikutus arakidoni-haposta johtuvaan kanin verihiutalekasautumaan ja TXB2:n ja 6-Keto-PGFiq( :n muodostumiseen.
Verihiutale- TXB2 6-Keto-PGF io< kasautuman ng ng suhde %
Aorttaliuskan lisäys 100 32 0
Ilman aorttaliuskan lisäystä + 93 2 0
(Ia-4) 10"6 M
Aorttaliuskan lisäys 70 27 22
Aorttaliuskan lisäys + 31 1 38
(Ia-4) 10-6 M
55 79099 arakidonihappoa 0,21 mM; aorttaliuska 1 mg Esimerkki 9
Natriumamidiin (31 g, 0,79 moolia) lisättiin dimetyylisulfok-sidia (350 ml) typpi-ilmakehässä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 min. 5-karboksipentvylitrifenyylifosfo-nium-bromidia (140 g, 0,306 moolia) lisättiin seokseen samalla kun lämpötila pidettiin arvossa 40 °C tai alempana ja seosta sekoitettiin tunnin. Seokseen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3-bentsoyylipyridiiniä (55 g, 0,301 moolia) dimetyy-lisulfoksidissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisäyksen jälkeen reaktion annettiin käydä huoneenlämpötilassa edelleen 30 minuuttia. Vettä (700 ml) lisättiin ja neutraali aine uutettiin kahdesti tolueenilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 5,5 6N suolahapolla ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ekvimolaarinen seos (71,0 g) (E)- ja (Z)-7-fenyyli-7-(3-pyri-dyyli)-6-hepteenihappoa. Seos liuotettiin seokseen, jossa oli 47 % hydrobromidihappoa (300 ml) ja vettä (300 ml) , ja näin saatua seosta lämmitettiin lämpötilassa 110 °C 18 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seoksen pH säädettiin arvoon 5,5 50 %: isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Näin saatu öljymäi-nen tuote liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa päivän, jolloin saatiin kiteinen tuote, joka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (E)-7-fenyyli-7- (3-pyridyyli)-6-hepteenihappoa (28,6 g, 33,8 %).
Suodatteen väkevöiminen tuotti seoksen ( 40,4 g) , jossa oli (E)- ja (Z)-7-fenyyli-7-(3-pyridyyli)-6-hepteenihappoa (E-muo-to/Z muotosuhde = 17:23). Tähän seokseen kohdistettiin useamman kerran hapanta isomerisointia samalla tavalla kuin edellä on esitetty, jolloin saatiin edelleen tuotteena (16,7 g, 19,7 %) (E)-7-fenyyli-7-(3-pyr idyyli)-6-hepteenihappoa.
Hapan isomerisaatio samalla tavalla kuin edellä on esitetty, toistettiin kahdesti, jolloin saatiin (E)-7-fenyyli-7-(3-pyri- dyyli)-6-hepteenihappoa (12,3 g, 14,5 %).
56 7 9 0 9 9
Edellisellä happamella isomerisaatiolla ja kiteyttämisellä saatu kiteinen kokonaistuote (57,6 g) kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista (120 ml),jolloin saatiin (E)-7-fenyyli-7-(3-pyridyyli)-6-hepteenihappoa (52,3 g, 61,7 %) , jonka puhtaus oli jopa 99 %. Sp. 114-115 °C.
Alkuaineanalyysi laskettu yhdisteelle ClgH19N02: C, 76.84; H, 6.81; N, 4.98 Saatu C, 76.76; H, 6.69; N, 4.68
Ydinmagneettinen resonanssispektri (£ , p.p.m.; TMS sisäinen standardi kaikissa seuraavissa esimerkeissä) 11.8 (1H, COOH), 8.55 (2H, m), 7.46(1H, d, 7Hz) , 7.3M3H, m), 7.16 (3H, m), 6.13(lH, t, 7Hz) , 2.29(2H, t, 7Hz), 2.13(2H, t, 7Hz), 1.58(4H, m).
Esimerkki 10
Natriumhydridiä (1 g, 60 % öljyssä) lisättiin dimetyylisulfok-sidiin (25 ml) typpi-ilmakehässä ja seosta lämmitettiin 85 °C:ssa sekoittaen tunnin. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin vähitellen 5-karboksi-pentyy-litrifenyylifosfonium-bromidia (5,2 g, 11 mmoolia) . Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja siihen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3-(3,4-metyleenidioxibentsoyyli)pyridiiniä (2,5 g, 0,11 moolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion loputtua seokseen lisättiin vettä (100 ml) ja neutraali aine uutettiin kahdesti tolueenilla (50 ml). Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 5,5 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipyl- 57 7 9 0 9 9 väässä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Eluaatti konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin ((Z)-7-(3,4-metyleenidioksifenyy-1i)-7-(3-pyridyyli)-6-hepteenihappoa (0,4 g, 24,6 %). Sp: 90-91 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri: 9.20(COOH), 8.46(2H, m), 7.50(1H, ro), 7.30(1H, m), 6.68(1H, d, 2Hz) , 6.68(1H, d, 8Hz), 6.53(1H, dd, 8Hz, 2Hz), 6.05(1H, t, 7Hz), 5.92 (2H, s), 2.28(2H, ro), 2.03(2H, m) , 1.57(4H, ro).
Yllä selitetyllä tavalla saatu (Z) isomeeri (0,3 g) liuotettiin suolahapon 18 %:iseen vesiliuokseen ja seosta lämmitettiin lämpötilassa 110 °C 20 tuntia. Reaktion käytyä loppuun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5,5 ammoniakkivesiliuok-sella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Erittäin tarkka neste-kromatografointi osoitti, että tuotteessa E-isomeerin suhde Z isomeeriin oli E/Z = 51:21. Tämän seoksen (0,21 g) nestekro-matografointi käyttäen Lobar LiChroprep RP-8 (40-63 9m; E. Merck, Darmstadt) erotti seoksen Z-isomeeriksi, joka eluoitiin ensin, ja E-isomeeriksi, joka eluoitiin myöhemmin. E-isomeeri-fraktion konsentroiminen tuotti (E)-7-(3,4-metyleenid ioksife-nyyli)-7-(3-pyridyyli)-6-hepteenihappoa (0,14 g). Ydinmagneettinen resonanssispektri: 10.30(1H, COOH), 8.50 (2H, m), 7.47(2H, m), 6.80(1H, d, 8Hz), 6.60(1H, d.d., 8Hz, 2Hz), 6.57(1H, d, 2Hz) , 6.06UH, t, 7Hz) , 5.96 (2H, s), 2.3K2H, m), 2.16(2H, m), 1.58(4H, m).
Esimerkki 11
Natriumhydridiä (60 % öljyssä, 10 g, 0,25 moolia) lisättiin dimetyylisulfoksidiin (250 ml) argoni-ilmakehässä ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 85 °C:ssa tunnin. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin vähitellen 5-karboksipentyylitrifenyylifosfoniumbromidia (52 g, 0,11 moolia) samalla pitäen lämpötila arvossa 40 °C. Näin saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja siihen lisättiin tipoittain se 79099 liuosta, jossa oli 2-nikotinoyylitiofeenia (20 g, 0,11 moolia) tetrahydrofuraanissa (60 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja siihen lisättiin vettä (300 ml). Vesipitoinen liuos uutettiin kahdesti toluee-nilla (300 ml) neutraalin aineen poistamiseksi. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 5,5 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etvyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin oiihappopylväässä käyttäen etyyliasetaattia eluanttina ja eluaatti konsentroitiin. Näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja seoksen annettiin seistä yli yön, jolloin saatiin (Z)-7-(3-pyridyyli)- 7-(2-tienyyli)-6-hepteenihappoa (9 g, 29 %). Sp: 93-94 °C. Ydinmagneettinen resonanssispektri : H.90(1H, COOH) , 8.53 (2H, m), 7.62(1H, m), 7.20UH, m), 7.15(1H, m), 6.85(1H, m), 6.48(1H, m), 6.22(1H, t, 7Hz), 2.35 (4H, m), 1.63(4H, m).
Edellä esitetyllä reaktiolla saatu Z-isomeeri (1,0 g) liuotettiin 50 %:iseen fosforihapon vesiliuokseen (10 ml) ja liuosta lämmitettiin 100 °C:ssa 16 tuntia. Reaktion kuluttua loppuun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5,5 ammoniakin vesiliuoksella, jonka jälkeen seos uutettiin ja erotettiin tavalliseen tapaan. Tämän raakatuotteen erittäin tehokas nestekromatogra-fointi osoitti, että E-isomeerin suhde Z-isomeeriin oli E/Z « 76:14. Raakatuote (0,92 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin (E)-7-(3-pyridyyli)-7-(2-tienyyli)- 6-hepteenihappoa (0,65 g). Sp: 84-85 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri: 10.50(1H, COOH), 8.59 (1H, d, 2Hz), 8.48(1H, d.d, 2Hz, 4Hz), 7.58(1H, d, t, 7Hz, 2Hz), 7.29(1H, m), 7.24 (1H, d.d, 4Hz, 7Hz) , 7.04 (1H, m), 6.85(1H, m), 6.04(1H, t, 8Hz) , 2.34 (4H, m), 1.64(4H, m).

Claims (7)

  1. 59 7 9 0 9 9
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavan vinyylikarboksyyli-happojohdannaisen, sen isomeerin ja suolan tai additiosuolan valmistamiseksi, jonka johdannaisen kaava on p 1 3 C-CH-CH2-Y—fCH.f^CÖOR R ^ (I) jossa kaavassa R1 on pyridyyliryhmä, r2 on fenyyliryhmä, ti-enyyliryhmä, furyyliryhmä, naftyyliryhmä, bentsotienyyliryhmä tai pyridyyliryhmä, joka vaihtoehtoisesti voi sisältää alemman alkoksiryhmän, alemman alkyyliryhmän, halogeeniatomin, tri-fluorimetyyliryhmän, alemman alkenyyliryhmän tai metyleenidi-oksiryhmän, r3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, n on kokonaisluku välillä 0...6, ja Y on metyleeniryhmä, rikkiatomi tai ryhmä, jonka kaava on /^or4’·" ---CC jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyatomia tai asetyyliryhmää ja m tarkottaa 0 tai 1, tunnettu siitä, että a) yhdiste, joka kaava on R\ 2/C“0 R ^ (ID jossa kaavassa R* ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on iC6H5,3P”CH2CH2CH2“<CH2^nCOOR3*X” (III) 60 79099 jossa kaavassa ja R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi/ jossa Y tarkoittaa metyleeniryhmää ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste jonka kaava on R2/ C“CH-CH2-Z (IV) jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HY1—(CH,+-COOR3 2 " (V) jossa kaavassa yl tarkoittaa rikkiatomia tai ryhmää, jonka kaava on jossa kaavassa R4 tarkoittaa vetyatomia tai asetyyliryhmää ja m on 0 ta 1, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä γΐ, jolloin haluttaessa karboksyylihapon muodossa oleva kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vety, muutetaan esterimuotoon, jossa R^ on alempi alkyyli, tai esterimuodossa olevasta kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä johdetaan vapaa karboksyylihappo (I), ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukaiset raseemiset yhdisteet erotetaan geometrisiksi isomeereikseen sinänsä tunnetulla tavalla, ja/tai edellä saadusta kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä muodostetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai additiosuola. ei 79099
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on 3-pyridyyli.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-fenyyli-7-(3-pyridyyli)-6-hepte-nyylihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-7-(3-pyridyyli)-6-heptenyylihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-pyridyyli)-7-(2-tienyyli)-hepte-nyylihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. i 62 7 9 0 9 9
  7. 1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt verkande vinylkarboxylsyraderivat, dess isomer och sait eller additionssalt, vilket derivat har formeln R1 3 C=CH-CH--Y—fCHjfjrCOOR ( χ ) i vilken formel R1 är en pyridylgrupp, R2 är en fenylgrupp, tienylgrupp, furylgrupp, naftylgrupp, bensotienylgrupp eller pyridylgrupp, som valbart kan innehälla en lägre alkoxigrupp, lägre alkylgrupp, halogenatom, trifluormetylgrupp, lägre alkenylgrupp eller metylendioxigrupp, R3 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, n är ett helt tai 0...6, och Y är en metylengrupp, en svavelatom eller en grupp med formeln -o_OC i vilken formel R^ betecknar en väteatom eller en acetylgrupp och m betecknar 0 eller 1, kännetecknat av, att a) en förening med formeln r\ - OO (II) R i vilken formel R* och R2 betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en förening med formeln + 3 _ (HD <C6H5) 3P-CH2CH2CH2-4CH2fjjCOOR ·Χ i vilken formel R3 och n betecknar samma som ovan och X är en halogenatom, för att erhälla en sädan förening enligt formel (I), där Y betecknar en metylengrupp och de övriga symbolerna betecknar samma som ovan, eller b) en förening med formeln 63 79099 C=CH-CH--Z (IV) R 1 i vilken formel R1 och R1 betecknar samma som ovan och Z är en halogenatom, bringas att reagera med en förening med formeln HY1—(CHjfjjCOOR2 (V) i vilken formel Y^ betecknar en svavelatom eller en grupp med formeln -or"· i vilken formel betecknar en väteatom eller en acetylgrupp och m är 0 eller 1, och de övriga symbolerna betecknar samma som ovan, för att erhalla en sadan förening med formeln (I), där Y betecknar samma som Y1 ovan, varvid om sa önskas en förening enligt formel (I) som är i form av en karboxylsyra, där R1 är väte, omvandlas till ester-formen, där R1 är en lägre alkyl, eller den fria karboxylsyran (I) härleds ur den i esterform varande fÖreningen (I) och/eller om sä önskas de racemiska föreningarna enligt formel (I) separeras i sinä geometriska isomerer pä i och för sig känt sätt, och/eller av den ovan erhällna fÖreningen enligt formel (I) bildas pä i och för sig känt sätt ett farmaceutiskt acceptabelt salt eller addit'ionssalt. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat 2 av, att man framställer en förening, där R1 är 3-pyridyl.
FI832113A 1982-06-14 1983-06-13 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma vinylkarboxylsyraderivat. FI79099C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10248882 1982-06-14
JP57102488A JPS58219162A (ja) 1982-06-14 1982-06-14 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JP21175382A JPH0244467B2 (ja) 1982-12-01 1982-12-01 Chikanbinirukarubonsanjudotainoseizoho
JP21175382 1982-12-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832113A0 FI832113A0 (fi) 1983-06-13
FI832113L FI832113L (fi) 1983-12-15
FI79099B true FI79099B (fi) 1989-07-31
FI79099C FI79099C (fi) 1989-11-10

Family

ID=26443215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832113A FI79099C (fi) 1982-06-14 1983-06-13 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma vinylkarboxylsyraderivat.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4727078A (fi)
EP (1) EP0098690B1 (fi)
KR (1) KR900006400B1 (fi)
AU (1) AU553529B2 (fi)
CA (1) CA1196642A (fi)
DE (1) DE3373467D1 (fi)
DK (1) DK158306C (fi)
ES (1) ES8503330A1 (fi)
FI (1) FI79099C (fi)
GR (1) GR78283B (fi)
HU (1) HU188911B (fi)
IE (1) IE55359B1 (fi)
IL (1) IL68957A0 (fi)
NO (1) NO162155C (fi)
PT (1) PT76865B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines
DE3431004A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0239306B1 (en) 1986-03-27 1993-06-02 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
AU2992089A (en) * 1988-02-22 1989-08-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Acrylic acid morpholides, their production and use
HU205075B (en) * 1988-04-04 1992-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing substituted vinyl pyridines
GB8814639D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Ici Plc Heterocyclic tertiary alcohol derivatives
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5506227A (en) * 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
AU4730996A (en) * 1995-02-22 1996-09-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Use of vinyl carboxylic acid compounds for the treatment or prevention of transient ischaemic attacks
EP1073640B1 (en) * 1998-04-23 2005-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Naphthalene derivatives, their production and use
US7232837B2 (en) * 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
MXPA04000891A (es) * 2001-07-30 2004-05-21 Novo Nordisk As Nuevos derivados de acido vinilcarboxilico y su uso como antidiabeticos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186202A (en) * 1974-11-21 1980-01-29 Astra Lakemedel Aktiebolag Phenyl-pyridylamine derivatives
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
GB2068950A (en) * 1980-02-06 1981-08-19 Pfizer Ltd Pyridine Derivatives
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES523199A0 (es) 1985-02-16
DK158306B (da) 1990-04-30
US4727078A (en) 1988-02-23
PT76865A (en) 1983-07-01
NO162155B (no) 1989-08-07
KR840005097A (ko) 1984-11-03
EP0098690B1 (en) 1987-09-09
DK265783D0 (da) 1983-06-10
PT76865B (en) 1986-02-27
NO162155C (no) 1989-11-15
ES8503330A1 (es) 1985-02-16
DE3373467D1 (en) 1987-10-15
IL68957A0 (en) 1983-10-31
GR78283B (fi) 1984-09-26
KR900006400B1 (ko) 1990-08-30
HU188911B (en) 1986-05-28
AU1548383A (en) 1984-12-20
CA1196642A (en) 1985-11-12
FI832113L (fi) 1983-12-15
IE831338L (en) 1983-12-14
FI832113A0 (fi) 1983-06-13
NO832137L (no) 1983-12-15
FI79099C (fi) 1989-11-10
EP0098690A3 (en) 1984-11-14
US4760068A (en) 1988-07-26
IE55359B1 (en) 1990-08-29
AU553529B2 (en) 1986-07-17
DK158306C (da) 1990-10-08
DK265783A (da) 1983-12-15
EP0098690A2 (en) 1984-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79099B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma vinylkarboxylsyraderivat.
Nakano et al. β-Isocupreidine–hexafluoroisopropyl acrylate method for asymmetric Baylis–Hillman reactions
Bellina et al. Selective synthesis of (Z)-4-aryl-5-[1-(aryl) methylidene]-3-bromo-2 (5H)-furanones
JPH11505803A (ja) レチノイド様活性を有するキノリル−エチニル誘導体
Nandanan et al. Competition between Novel 8-endo-dig and 6-trig Cyclizations of Samarium Ketyls Leading either to Benzannulated Cyclooctene or to Hexahydronaphthalene Derivatives
CA2115848A1 (en) Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
CA2150235A1 (en) A novel tetracyclic compound
WO1995005374A1 (fr) Derive de cyclopentene heteroaromatique fusionne ayant une activite antagoniste de l&#39;endotheline
KR20190086673A (ko) Sgk 활성을 조절하기 위한 화합물 및 약학 조성물 및 이의 방법
Banwell et al. An enantioselective total synthesis of the stilbenolignan (−)-aiphanol and the determination of its absolute stereochemistry
CA2056039A1 (en) Carbacyclin analogs
Abarca et al. Synthesis of novel triazolopyridylboronic acids and esters. Study of potential application to Suzuki-type reactions
JPH0283379A (ja) ベンゾピラノール誘導体及び医薬組成物
KR930005627B1 (ko) 벤조푸란 유도체
WO2010090305A1 (ja) 置換アシルグアニジン誘導体
WO2009007418A1 (en) Novel bronchodilating isoquinoline amides
JPH06247935A (ja) ６，７−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−オール類、その製造法及び該化合物を用いた６，７−ジアルコキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール類の製造法
Newkome et al. Chemistry of micelles series. 4. A convenient synthesis of tetrakis (2-bromoethyl) methane
Bremner et al. The synthesis of new dibenzothiophen amino acid and cyclophane derivatives
JP2010533145A (ja) 新規な気管支拡張性α，β−不飽和イソキノリンアミド
Madrigal et al. Synthesis and cytotoxic activities of analogues of thuriferic acid
Dickens et al. Transition metal mediated synthesis of (±)-chuangxinmycin methyl ester
AU2019223882B2 (en) Receptor inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the same, and usage thereof
JPS5857419B2 (ja) １−シクロプロピル−１−フエニル−ω−アミノ−１−低級アルカノイルオキシアルカン類の製造方法
KR900006683B1 (ko) 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.