HU188911B - Process for preparing vinyl-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for preparing vinyl-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU188911B HU188911B HU832097A HU209783A HU188911B HU 188911 B HU188911 B HU 188911B HU 832097 A HU832097 A HU 832097A HU 209783 A HU209783 A HU 209783A HU 188911 B HU188911 B HU 188911B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- phenyl
- defined above
- Prior art date
Links
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 19
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 abstract 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 abstract 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 10
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 10
- UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N (e)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 6
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 5
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- UWPBQLKEHGGKKD-BOPFTXTBSA-N (z)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)\C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JUWYRPZTZSWLCY-UHFFFAOYSA-N 5-carboxypentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 JUWYRPZTZSWLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- MIQVTRLTEOLSFX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-phenyl-3-pyridin-3-ylprop-2-enoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OCC=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 MIQVTRLTEOLSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LTONXWVJNJCULL-MFOYZWKCSA-N (z)-7-phenyl-7-pyridin-4-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)\C1=CC=CC=C1 LTONXWVJNJCULL-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- XVNAPWUCSVIPIL-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(O)C1=CC=CN=C1 XVNAPWUCSVIPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVRWUFBLEVYYJA-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 QVRWUFBLEVYYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXCYYOOGOVGGIJ-PDGQHHTCSA-N methyl (z)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)OC)\C1=CC=CC=C1 HXCYYOOGOVGGIJ-PDGQHHTCSA-N 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- OQWPFCKVCCDORA-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl(thiophen-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CS1 OQWPFCKVCCDORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- CYUMKTIXQHGAKU-OMCISZLKSA-N (e)-7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 CYUMKTIXQHGAKU-OMCISZLKSA-N 0.000 description 1
- CYUMKTIXQHGAKU-SOFYXZRVSA-N (z)-7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CN=C1 CYUMKTIXQHGAKU-SOFYXZRVSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKUUDPZBRDSGS-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-yl(pyridin-3-yl)methanol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2SC=1C(O)C1=CC=CN=C1 ALKUUDPZBRDSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SEQKJPMEJZPHPM-UHFFFAOYSA-N 7-naphthalen-2-yl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=CCCCCC(=O)O)C1=CC=CN=C1 SEQKJPMEJZPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUQGTFZOOPJDM-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-3-yl-7-thiophen-2-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCCC(=O)O)C1=CC=CS1 XEUQGTFZOOPJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPYFANRPUFZCC-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-8-pyridin-3-yloct-7-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 WSPYFANRPUFZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQOEWCRBOTLEZ-UHFFFAOYSA-N 8-pyridin-3-yl-8-thiophen-2-yloct-7-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCCCC(=O)O)C1=CC=CS1 KMQOEWCRBOTLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100372582 Caenorhabditis elegans vha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMBAPVTUHZCNF-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RYMBAPVTUHZCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLJTAJEHRYMCA-UHFFFAOYSA-N phospholane Chemical compound C1CCPC1 GWLJTAJEHRYMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- NCIAQCDWSORLTA-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl(thiophen-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)C1=CC=CS1 NCIAQCDWSORLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
- C07D201/02—Preparation of lactams
- C07D201/08—Preparation of lactams from carboxylic acids or derivatives thereof, e.g. hydroxy carboxylic acids, lactones or nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált vinil-karbonsav-származékok és sóik előállítására. E vegyületek specifikusan gátolják a tromboxán A2 enzimes szintézisét.
A molekulapálya-módszerrel elemeztük a prosztaglandin H2 térbeli szerkezetének sajátságait; ez az anyag a tromboxán A2 enzimes úton végbemenő szintézisének szubsztrátuma. Vizsgáltuk egy olyan molekulamodell felépítését, amely gátolja a tromboxán A2 enzimes szintézisét, és így olyan farmakológiai hatás szempontjából kiváló, új alapszerkezetű vegyületcsoporthoz jutottunk, amelynek tagjai gátolják a tromboxán A2 enzimes szintézisét.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű, szubsztituált vinil-karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben
R1 jelentése piridilcsoport;
R2 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkoxi-,
1— 5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, metiléndioxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, furil-, naftil-, benzotienil- vagy piridil- - vagy adott esetben
2- 5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport;
Y jelentése kénatom, metiléncsoport vagy egy (a) általános képletű csoport - ahol R4 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent, és m értéke 0 vagy 1;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0, 1,2, 3,4, 5 vagy 6.
A J. Med. Chem., 24, 1139 és J. Med. Chem., 24,
1149 irodalmi helyeken ismertetik például az A, B, ill. C képletű vegyületeket, amelyek szintén gátolják a tromboxán A2 enzimes szintézisét, de ezek hatását a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületek felülmúlják.
Az (1) általános képletű vegyületekben:
- ha R1 vagy R2 jelentése piridilcsoport, akkor ez 2-,
3- vagy 4-piridilcsoport lehet;
— ha R2 jelentése tienil-, furil-, naftil- vagy benzotienilcsoport, akkor ez 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil-, 1- vagy 2-naftil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienilcsoport lehet.
Az R2 csoport szubsztituensei például a következők lehetnek:
Rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkenilcsoport, valamint halogénatom, például: 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amilyen a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- vagy tercier-butoxicsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport, amilyen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport, amilyen a vinil-, aliil- vagy pentenilesoport: továbbá fluor-, klór- vagy brómatom. Ezek a szubsztituensek az R2 csoport gyűrűjének bármely helyzetében kötődhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R3 csoport például 1-4 szénatomos alkilcsoport — amilyen a metil-, etil-, η-propil-, n-butil- vagy tercier-butilcsoport - lehet.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas, szervetlen vagy szerves savval alkotott savaddiciós sóik formájában is jelen lehetnek. A savaddiciós sók képzésére alkalmas savak például a sósav, brómhidrogén-sav, foszforsav, kénsav, citromsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav és benzolszulfonsav.
Ha az (I) képletű vegyületekben R3 jelentése hidrogénatom, akkor az (I) képletű vegyület alkálifémsó - például nátrium- vagy káliurnsó - vagy alkáliföldfémsó - például kalciumsó - is lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek jellemző példáiként a következőket említjük:
7- Fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsav;
8- Fenil-8-(3-piridil)-7-okténsav;
7- (2-Tienil)-7-(3-piridil)-6-hepténsav;
8- (2-Tienil)-8-(3-piridil)-7-okténsav; és
7-(2-Naftil)-7-(3-piridil)-6-hepténsav.
A találmány szerinti (1) képletű szubsztituált vinilka bonsav-származékok és sóik erősen gátolják az emberből, szarvasmarhából vagy lóból származó trombocitamikroszóma szolubilizált és frakcionált tromboxánszintetizáló enzimét, és jelentős gátló hatást fejtenek ki a tromboxán A2 bioszintézisére.
A találmány szerinti (1) képletű vegyületek továbbá gyorsítják a prosztaglandin I2 termelődését, mely relaxá:ó hatást gyakorol az artériák falának simaizomzatára, gátolja a trombocita-aggregációt (a vérlemezkék halmazképzését), és elősegíti a trombocita-aggregátumok (vérlernezke-halmazok) szétesését.
Részletesebb megvilágítás céljából megjegyezzük, hogy a prosztaglandin G2 és prosztaglandin H2 a tromoxán A2, prosztaglandin I2 és más prosztaglandinok bioszintézisének fontos közbülső termékei. A találmány szerinti (1) képletű vegyületek rendkívül alacsony (3X10*8 mólnál nem nagyobb) koncentrációban gátolják azt az enzimet, amely a prosztaglandin H2 vagy prosztaglandin G2 tromboxán A2-vé alakulását katalizálja (ezt az enzimet tromboxán A2-szintetizáló enzimnek nevezzük), viszont nincsen lényeges gátló hatásuk például azokra az enzimekre, amelyek a prosztaglandin H2 vagy prosztaglandin G2 prosztaglandin I2-vé vagy más olyan prosztaglandinokká való átalakulását katalizálják, amelyek élettani szempontból nagyon hasznosak (ilyen enzim például a prosztaglandin 12- és prosztaglandin-szintetizáló enzim). A találmány szerinti vegyületek inkább meggyorsítják a prosztaglandin G2-nek az élő szervezetben való hasznosulását, és így a prosztaglandin I2 termelődését elősegítik.
Amint fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav-származékok a tromboxán A-, szintézisét katalizáló enzimet gátolják anélkül, hogy a prostaglandin 12 vagy prosztaglandin szintézisét katalizáló enzim (ciklooxigenáz) működését lényegesen befolyásolják.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek és sóik toxicitása igen csekély (így például, ha öt egérből álló csoportnak 14 napon át 1000 mg/kg mennyiségű 7-íenil-z-(3-pírid:l)-6-hepténsavat orálisan adagoltunk, akkor egyetlen állat sem pusztult el, és toxikus hatású mennyiségük és farmakológiai hatásokat kiváltó mennyiségük között jellegzetesen nagy különbség van. Ezért a találmány szerinti vegyületek nemkívánatos mellékhatása csekély, és emlősállatok számára (például nyulak, tengerimalacok, kutyák, emberek stb.) felhasználhatók a trombocita(véilemezke)-aggreagáció vagy szív-, agyi- és perifériás keringési rendszer érgörcsei által
-2188 911 előidézett iszkémiás betegségek következtében fellépő trombózis megelőzésére vagy terápiájára (ilyen trombózist idézhet elő például a szívinfarktus, koszorúérszűkület, a vese-, tüdő- és más szervek iszkémiája, gyomorfekély stb.). Gyakorlati alkalmazása céljára a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók orális adagolás útján, tabletták, kapszulák, szemcsék vagy por formájában, vagy parenterális úton, injekciós oldat formájában. Orális alkalmazás esetében az adag általában 50-500 mg felnőttek számára naponta, parenterális alkalmazás esetében 50-200 mg, naponta 1 -3 részletben.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (1-1) képletű vegyületek, ahol —
R5 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkoxi-, 1—5 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport;
értéke 3,4, 5, 6 vagy 7; és
R3 jelentése a fentiekben meghatározott — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előnyösek a tromboxán A2 szintetáz enzimre gyakorolt gátló hatás szempontjából.
A fenilcsoport R5 szubsztituense! — az alkoxi- és alkilcsoportok, valamint halogénatomok — ugyanazok, mint az R2 szubsztituensei. Ha R5 szubsztituensei. Ha Rs tienilcsoportot jelent, akkor ez is ugyanaz, mint amit R2 esetére megadtunk.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (1) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R* és R2 jelentése ar fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X halogénatomot jelent reagáltatunk, vagy (2) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z halogénatomot jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel -ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és Y1 jelentése kénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben R4 és m jelentése a fentiekben meghatározott —reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakciója az (la) képletű vegyületekhez vezet, ahol R1 , R2, R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott.
A (IV) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekkel való reakciója az (Ib) képletű vegyületekhez vezet, ahol R1, R2, Y1, n és R3 jelentése a fentiekben meghatározott.
A (III) általános képletű vegyűletekben X jelentése, valamint a (IV) általános képletű vegyűletekben Z jelentése például klór- vagy brómatom lehet.
Egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel általában oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk. Bázisokra példaként megemlítjük az n-butil-lítiumot, nátriuin-hidridet és kálium-tercier-butanolátot. Ezek közül előnyös az n-butil-lítium és nátrium-hidrid használata. A bázist általában 1,5-4 mól, előnyösen 2—3 mól mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyület 1 móljához viszonyítva. Az oldószerekre példaként megemlítjük az étert, a tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy ezek közül kettő vagy több keverékét. E reakció során általában egy mól (II) általános képletű vegyületet 0,8-1,2 mól (111) általános képletű vegyülettel hozunk kölcsönhatásba.
A reakciót előnyösen száraz, közömbös gázatmoszférában (például nitrogén-, argon- vagy héliumatmoszférában) végezzük. A reakció hőmérséklete -10 °Ctól 50 °C-ig terjed, előnyösen 0—30 C. A reakció előrehaladását az jelzi, hogy a foszfolán jellegzetes színe eltűnik; a reakció 1-6 óra alatt általában teljessé válik.
Egy (IV) általános képletű vegyületnek egy (V) általános képletű vegyülettel való reakcióját általában valamilyen oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisokként előnyös például a nátrium-hidrid, káliumtercier-butanolát, kálium-karbonát vagy nátrium-metauolát alkalmazása. A bázist általában 0,8-2 mól, előnyösen 1 — 1,5 mól mennyiségben vesszük az (V) általános képletű vegyület egy móljához viszonyítva. Oldószer lehet például az éter, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, vagy ezek közül kettő vagy több keveéke. E reakció során általában egy mól (IV) általános képletű vegyületet 0,8-1,2 mól (V) képletű vegyülettel hozunk kölcsönhatásba.
A reakció hőmérséklete á-talában —10 °C-tól 60 °C-ig terjed, előnyösen 0— 30 °C. A reakcióidő álalában 1—3 óra.
Az így előállított, szubsztituált (I) általános képletű vinil-karbonsav-származékok általánosan ismert módszerekkel, például extrakció, betőményítés, kristályosítás vagy folyadékkromatográfia útján elkülöníthetők és tisztíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek triszubsztituált olefinszármazckok, tehát kétféle geometriai izomer alakjában fordulhatnak elő. Ezeknek az izomereknek az elkülönítését például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton végezhetjük.
Amennyiben egy (1) általános képletű vegyület karbonsav [azaz az (1) általános képletű vegyűletben R3 jelentése hidrogénatom], akkor ez átalakítható valamilyen észterévé [ahol az (I) általános képletben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport], és megfordítva, ha az (I) általános képletű vegyület észter, akkor ez átalakítható szabad karbonsavvá.
Valamennyi (1—1) általános képletű vegyületnek két geometriai izomerje van, ezek az (I-la) és (I—lb) általános képletű vegyületek, ahol R3, Rs és 1 jelentése a fentiekben meghatározott.
Találmányunk alábbi leírása során azokat a vegyületeket, amelyeket az (I-la) általános képletű vegyületek képviselnek - ahol tehát a. viniles kettős kötés egyik szénatomjához helyettesítőként kapcsolódó piridingyűrű és a kettős kötés másik szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom azonos irányban helyezkednek el — E izomernek nevezzük; azokat a vegyületeket, amelyeket az (1—lb) általános képletű vegyületek képviselnek — ahol tehát a viniles kettős kötés egyik szénatomjához helyettesítőként kapcsolódó piridingyűrű és a kettős kötés másik szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom ellentétes irányban helyezkednek cl — Z izomernek nevezzük.
Az (I—lb) általános képletű Z izomer izomerizálási reakció útján, azaz úgy, hogy a Z izomert ásványi sav jelenlétében hevítjük, a megfelelő (1-1 a) általános képletű E izomerré alakítható át.
Az izomerizáló reakciót általában vizes közegben vagy valamilyen víztartalmú szerves oldószerben hajtjuk végre. A víztartalmú szerves oldószernek alapvetően olyan oldószernek kell lennie, mely ásványi savak hatására nem bomlik. Erre példaként megemlíthetjük víznek ecctsavval, hangyasavval stb. alkotott keverékeit. Az ásványi sav lehet például sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, perklórsav, metánszulfonsav; előnyös a brómhidrogénsav, sósav vagy foszforsav használata. Az izomerizáló reeakció során e savat az (I—lb) általános képletű kiinduló anyag egy móljára vonatkoztatva körülbelül 615 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete általában 50-140 °C, előnyösen körülbelül 100130 °C. Ennél alacsonyabb hőmérsékleten a reakció nem kívánatos mértékben lelassul. A reakció időtartama változik a savas katalizátor jellegétől és mennyiségétől, továbbá a reakció hőmérsékletétől függően. Általában úgy választjuk meg a reakciókörülményeket, hogy a savas izomerizálás egyensúlyát körülbelül 10-40 óra alatt elérjük.
Ez az izomerizáló reakció az (1-1 a) általános képletű E izomer és az (I— lb) általános képletű Z izomer közötti egyensúlyi reakció; akár az E izomert, akár a Z izomert, vagy az E és Z izomerek valamilyen keverékét vetjük alá ennek az izomerizáló reakciónak, ez olyan keverékké alakítható, amely körülbelül 60—70 % (1—1 a) általános képletű E izomerből és körülbelül 30-40 % (1—lb) általános képletű Z izomerből áll. Mivel - amint ezt fentebb említettük — az E izomer farmakológiai szempontból a Z izomernél előnyösebb, e reakciót előnyösen olyan keverékek esetében alkalmazzuk, amelyek 40 % vagy ennél több Z izomert tartalmaznak.
Ha ezt a reakciót egy olyan (I—lb) általános képletű vegyülettel végezzük, ahol R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, akkor egyidejűleg hidrolízis megy végbe, és olyan (I—la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom.
Az izomerizáló reakcióval kapható (I—la) általános képletű E izomer elkülöníthető és tisztítható például úgy, hogy a reakciókevrrék pH értékét 5,0—6,0-ra állítjuk vizes ammónium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy ezekhez hasonló anyagok segítségével, a termékként kapott vegyületet szerves oldószerrel — - amilyen például az etil-acetát, kloroform, diklór-metán — extraháljuk, majd az így kapott szerves kivonatot a szokásos módon tisztítjuk, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton. Az izomerizáló reakció hozama növelhető, ha ismételten alkalmazzuk az elkülönítés után visszamaradó, Z izomerben feldúsult keverékre, amelyből előzőleg az (I-la) általános képletű E izomert például frakcionált kristályosítással elkülönítettük.
Ha az (I—la) és (I—Ib) általános képletű vegyületek karbonsavak, azaz a (II) és (ΠΙ) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, akkor e savak kívánt esetben a megfelelő észterekké alakíthatók, ahol az (I—la) és (I—lb) általános képletekben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Ez megfordítva is érvényes: ha az (1—la) és (I—lb) általános képletű vegyületek észterek, akkor ezek a szabad karbonsavakká hidrolizálhatók.
A (11) általános képletű vegyületnek (111) általános képletű vegyülettel való reakciójából, vagy a (IV) általános képletű vegyületnek (V) általános képletű vegyülettel való reakciójából kapott (1—1) általános képletű vegyület lényegében az E és Z izomerek ekvímolekuláris keveréke. Ezt a keveréket a találmány gyakorlati alkalmazása során közvetlenül felhasználhatjuk, természetesen lehetséges azonban az E és Z izomerek egymástól való elkülönítése frakcionált átkristályosítással vagy folyadékkromatográfiás úton és ezt követően a Z izomer izonerizálásával.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy vinil-magnézium-halogenidet egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (VI) általános képletű vegyületet készítünk — ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - és ezt követően a (VI) általános képletű vegyületet halogénezzük.
Egy (II) általános képletű vegyület és egy vinil-magnézium-halogenid reakcióját végezhetjük például éterben, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében, mint oldószerben, közömbös gázatmoszférában (például nitrogén· vagy héliumatmoszférában), —5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Egy (VI) általános képletű vegyületet úgy halogénezünk, hogy valamilyen halogénezőszerrel, amilyen például a tionil-klorid, tioníl-bromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, valamilyen oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, éterben vagy diizopropil-éterben reagáltatjuk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyület nem stabilis, és különös figyelmet kell fordítani a reakció hőmérsékletére, amely általában körülbelül —20 °C-tól körülbelül 20 °C-ig terjed. Az így előállított (IV) általános képletű halogénvegvület tisztítás nélkül felhasználható az (V) általános képletű vegyülettel való kondenzáció céljára.
A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy R*Li összetételű szerves lítiumvegyületet — ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott - egy R2CHO összetételű aldehiddel - ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, vagy egy R2 Li összetételű szerves lítiumvegyületet - ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy R’CHO összetételű aldehiddel - ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, és az így kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol R* és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - mangán dioxiddal vagy dimetil-szulfoxid és oxalil-diklorid keverékével oxidáljuk.
A közbenső termékek és az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
A közbenső termékeket a következőként állítjuk elő:
7. referens példa a közbenső termékek előállítására
a) Módszer (3-Piridil)-(4-izopropil fenil)-karbinol [az 1. táblázat (Vlla—2) képletű vegyülete] előállítása
10.0 g (63 mmól) 3-bróm-piridin és 200 ml éter elegyét argonatmoszférában -30 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 10,0 g (67 mmól) p-izopropil-benzaldehidet 20 ml éterben 40 m! 1,62 mólos hexános n-butillítium oldatot/10 perc alatt, majd az elegyet 5 percig ugyanilyen reakciókörülmények között keverjük. Ekkor a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, 300 ml vizet adunk az elegyhez, és utána 300 ml etil acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az
-4188911 eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 9 g (76 %) hozammal jutunk a cím szerinti szekundér alkoholhoz.
Hasonló módon állítottunk elő az 1. táblázatban felsorolt (VHa—1)—(Vlla—22) képletű vegyületeket.
b) Módszer (3-Piridil)-(2-benzotienil)-karbinol [az 1. táblázat (VIla-23) képletű vegyülete] előállítása tót csepegtetünk. Az oldat színe kékre változik. 15 perc elmúltával ehhez az oldathoz 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 1,6 g nikotinaldehid és 5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, s utána az elegyet egy órán át keveqük. Ekkor hozzáadunk 50 ml vizet, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, és ismert módon tisztítjuk. így 2,1 g hozammal kapjuk a cím szerinti szekundér alkoholt.
A fenti módon az A) reakcióvázlat szerint előállí10 tott (Vlla) képletű vegyületek fizikai-kémai sajátságait az 1. táblázat tartalmazza.
2,0 g (14,9 mmól) benzotiofén, 6 ml tetrahidrofurán és 12 ml éter elegyéhez -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2,5 ml 1,62 mólos hexános n-butil-lítium olda- 15
1. táblázat
A vegyület jele | R2 | op.’C | Elemzési adatok | |||
számított % | talált % | |||||
VIIa-1 | 4-Metoxi-fenil- | 106-107 | C | 72,54 | 72,41 | |
H | 6,09 | 6,15 | ||||
N | 6,51 | 6,70 | ||||
VlIa-2 | 4-Izopropil-fenil | 107-108 | C | 79,26 | 79,51 | |
H | 7,54 | 7,35 | ||||
• | N | 6,16 | 6,17 | |||
VlIa-3 | 4-Bróm-fenil- | 125-126 | C | 54,57 | 54,50 | |
H | 3,82 | 3,76 | ||||
N | 5,30 | 5,31 | ||||
Vlla-4 | 3-Bróm-fenil- | 95-96 | C | 54,57 | 54,53 | |
H | 3,82 | 3,86 | ||||
N | 5,30 | 5,32 | ||||
VHa—5 | 2-Bróm-fenil- | 125-126 | C | 54,57 | 54,51 | |
H | 3,82 | 3,86 | ||||
N | 5,30 | 5,31 | ||||
VIIa-6 | 3-Metoxi-4-n-propoxi-72-73-fenil | C | 70,31 | 69,99 | ||
H | 7,01 | 6,89 | ||||
N | 5,13 | 5,19 | ||||
Vlla 7 | 2-n-Propoxi-3-metoxi-fenil- | C | 70,31 | 70,44 | ||
N | 7,01 | 6,96 | ||||
N | 5,13 | 5,39 | ||||
VlIa-8 | 3,4-Metilén-dioxi-fenil | 105-106 | C | 68,11 | 68,07 | |
II | 4,84 | 4,57 | ||||
N | 6,11 | 6,14 | ||||
Vlla-9 | 2-Naftil- | 135-136 | c | 81,68 | 81,40 | |
H | 5,57 | 5,70 | ||||
N | 5,95 | 6,16 | ||||
VIIa-10 | 1 -Naftil- | 123-125 | C | 81,68 | 81,61 | |
H | 5,57 | 5,83 | ||||
N | 5,95 | 6,16 |
-5188911
1. táblázat folytatása
A vegyület jele | R2 | op. °C | Elemzési adatok | ||
számított % | talált % | ||||
VIIa-11 | 2-Tienil- | 59-60 | C | 62,80 | 62,61 |
H | 4,74 | 4,74 | |||
N | 7,33 | 7,64 | |||
Vlla—12 | 3-Piridil- | olaj | C | 70,95 | 71,06 |
H | 5,41 | 5,28 | |||
N | 7,52 | 7,32 | |||
Vlla-13 | 4-(Metoxi-karbonil)-fenil | 150-152 | C | 69,12 | 69,30 |
H | 5,39 | 5,40 | |||
N | 5,76 | 5,81 | |||
Vlla-14 | 3,4,5-Trimetoxi-fenil | 97-98 | C | 65,44 | 65,37 |
H | 6,22 | 6,20 | |||
N | 5,09 | 5,15 | |||
Vlla-15 | 2-Fluor-fenil- | 86-87 | C | 70,92 | 71,34 |
H | 4,96 | 4,90 | |||
N | 6,89 | 6,92 | |||
Vlla-16 | 3-Fluor-fenil | 73-74 | C | 70,92 | 70,83 |
H | 4,96 | 4,95 | |||
N | 6,89 | 6,81 | |||
Vlla-17 | 3-(Trifluor-metil)-fenil- | olaj | C | 61,66 | 61,48 |
H | 3,98 | 3,84 | |||
N | 5,53 | 5,43 | |||
Vlla—18 | 3-Tienil- | olaj | C | 52,80 | 62,76 |
H | 4,74 | 4,83 | |||
N | 7,33 | 7,16 | |||
Vlla-19 | 2-Furil- | olaj | C | 68,56 | 68,64 |
H | 5,18 | 5,30 | |||
N | 8,00 | 7,89 | |||
VIIa-20 | 5 -(2-Penten-1 -il )-2-tien il - | olaj | C | 69,46 | 69,63 |
H | 6,61 | 6,38 | |||
N | 5,40 | 5,62 | |||
S | 12,36 | 12,43 | |||
VIIa-21 | 3-n-Pentil-fenil- | olaj | c | 79,96 | 80,21 |
H | 8,29 | 8,16 | |||
N | 5,49 | 5,52 | |||
Vlla—22 | 4-n-PcniiÍ-fenil- | 76-77 | C | 79,96 | 79,84 |
H | 8,29 | 8,33 | |||
N | 5,49 | 5,32 | |||
VIIa-23 | 2-Benzotienil- | 141-142 | C | 69,68 | 69,77 |
H | 4,59 | 4,40 | |||
N | 5,80 | 5,72 | |||
S | 13,29 | 13,40 |
-6188 911
2. referens példa a közbenső termékek előállítására
A fenti (Vllaj általános képletű szekunder alkoholokat a B) reakcióvázlat, azaz az alábbi a) vagy b) mód- 5 szer szerint oxidáltuk a 2. táblázatban bemutatott (Ila) általános képletű vegyületekké.
Megjegyezzük, hogy valamennyi (VII) általános képletű szekundér alkohol mangán-dioxiddal a megfelelő (II) általános képletű kentonná oxidálható; a dimetil- 10 -szulfoxid és oxalil-klorid elegyével végzett oxidáció szintén valamennyi (VII) általános képletű alkohol oxidációjára alkalmazható, a tiofén-gyűrűt tartalmazó vegyületek kivételével.
a) Módszer (3-Piridil)-(2-tienil)-keton ^0 [(Ila—12) képletű vegyület] előállítása
4,0 g (21 mmól) (3-piridil)-(2-tienil)-karbinol [az 25 1. táblázat (VIIa-11) képletű vegyülete] és 70 ml diklórmetán oldatához 13 g mangán-dioxidot adunk, s utána 10 órán át keverés közben melegítjük. Ekkor a mangándioxidot kiszűrjük, etil-acetáttal és acetonnal mossuk, és az egyesített szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 3 g (75 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
b) Módszer (3-Piridil)-(4-izopropil-fenil)-keton [(Ila—3 ) képletű vegyület] előállítása
2,2 ml oxalil-diklorid és 50 ml diklór-metán elegyét -60 °C-ra hűtjük, és —60 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten 4 ml dimetil-szulfoxid és 5 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük hozzá, majd 10 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,5 g (20 mmól) (3-piridil)-(4-izopropilfenil)-karbinol és 50 ml diklór-metán elegyét. 15 perc elmúltával az elegyhez 15 ml trietil-amint csepegtetünk, s utána az elegy hőmérsékletét mintegy egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. Ekkor a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 4,3 g (98 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.
A fenti módszerekhez hasonló módon a B) reakcióvázlat szerint előállított (Ha) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai sajátságait a 2. táblázat tartalmazza. 30
2. táblázat
A vegyület | R2 | op. °C | Elemzési adatok | ||||
jele | számított % | talált % | |||||
Ila—1 | 4-Metil-fenil | 77-78 | C | 79,16 | 79,21 | ||
H | 5,62 | 5,37 | |||||
N | 7,10 | 6,99 | |||||
Ha—2 | 4-Metoxi-fenil- | 98-99 | C | 73,22 | 72,94 | ||
H | 5,20 | 5,15 | |||||
N | 6,57 | 6,52 | |||||
Ila—3 | 4-Izopropil-fenil | olaj | C | 79,97 | 79,79 | ||
H | 6,71 | 6,84 | |||||
N | 6,22 | 6,20 | |||||
Ila—4 | 4-Bróin-fenil- | olaj | C | 54,99 | 54,78 | ||
H | 3,08 | 3,14 | |||||
N | 5,35 | 5,22 |
188 911
2. táblázat folytatása
A vegyület jele
0(2 Elemzési adatok számított % talált %
Ila- 5 | 3-Bróm-fenil- | 57-58 | C H N | 54,99 3,08 5,35 | 54,82 3,21 5,42 |
Ila—6 | 2-Bróm-fenil- | olaj | C | 54,99 | 55,07 |
H | 3,08 | 3,10 | |||
N | 5,35 | 5,26 | |||
Ila—7 | 3-Metoxi-4-n-propoxi-fenil | 117-118 | C | 70,83 | 70,74 |
H | 6,31 | 6,43 | |||
N | 5,16 | 5,09 | |||
Ila—8 | 2-n-Propoxi-3-metoxi-fenil | olaj | C | 70,83 | 70,89 |
H | 6,31 | 6,34 | |||
N | 5,16 | 5,23 | |||
Ila—9 | 3,4-Metilén-dioxi-fenil- | 112-113 | C | 68,82 | 68,86 |
H | 3,99 | 3,95 | |||
N | 5,17 | 6,28 | |||
Ila-10 | 2-NaftiI- | 71-72 | C | 82,38 | 82,33 |
H | 4,75 | 4,80 | |||
N | 6,01 | 5,99 | |||
Ila—11 | 1-Naftil- | olaj | C | 82,38 | 82,46 |
H | 4,75 | 4,82 | |||
N | 6,01 | 6,11 | |||
Ila-12 | 2-Tienil- | 93-94 | C | 63,47 | 63,97 |
H | 3,73 | 3,88 | |||
N | 7,40 | 7,36 | |||
Ila-13 | 3-PiridiI- | 115-116 | C | 71,73 | 71,81 |
H | 4,38 | 4,34 | |||
N | 15,21 | 15,11 | |||
Ila-14 | 4-(Metoxi-karbonil)-fenil | 144-145 | C | 69,70 | 69,77 |
H | 4,60 | 4,51 | |||
N | 5,81 | 6,06 | |||
Ila-15 | 3,4,5 Trimetoxi-fenil- | olaj | C | 65,92 | 66,12 |
H | 5,53 | 5,43 | |||
N | 5,13 | 5,08 | |||
Ila-16 | 2-Fluor-fenil- | olaj | C | 71,64 | 71,73 |
H | 4,01 | 4,03 | |||
N | 6,96 | 6,87 | |||
Ila-17 | 3-Fluor-fenil- | 45-46 | C | 71,64 | 71,64 |
H | 4,01 | 4,11 | |||
N | 6,96 | 6,45 |
188 911
2. táblázat folytatása
A vegyület | R2 | op. °C | Elemzési adatok | ||
jele | számított % | talált % | |||
IIa-18 | 3-(Trifluor-metil)-fenil | olaj | C | 62,16 | 62,21 |
H | 3,21 | 3,16 | |||
N | 5,58 | 5,64 | |||
IIa-19 | 4 Fluor-fenil- | olaj | C | 71,64 | 71,68 |
H | 4,01 | 4,13 | |||
N | 6,96 | 6,92 | |||
Ha—20 | 3-TieniI- | 74-75 | C | 63,47 | 63,32 |
H | 3,73 | 3,85 | |||
N | 7,40 | 7,22 | |||
IIa—21 | 2-Furil- | 57—58 | C | 69,36 | 69,28 |
H | 4,07 | 4,10 | |||
N | 8,09 | 8,16 | |||
IIa—22 | 2-Benzotienil- | 94-95 | C | 70,27 | 70,35 |
H | 3,79 | 3,68 | |||
N | 5,85 | 5,92 | |||
S | 13,40 | 13,34 | |||
lla—23 | 5 -(2-Penten-1 -il)-2-tienil- | olaj | C | 70,01 | 69,87 |
H | 5,88 | 5,92 | |||
N | 5,44 | 5,38 | |||
S | 12,46 | 12,58 | |||
IIa-24 | 3-n-Pentil-fenil | olaj | c | 80,61 | 80,69 |
H | 8,36 | 8,35 | |||
N | 5,53 | 5,42 | |||
lla 25 | 4-n-Pentil-fenil- | olaj | C | 80,61 | 80,53 |
H | 8,36 | 8,48 | |||
N | 5,53 | 5,41 |
1. példa (I) általános képletű végtermék előállítására.
(E) és (Z) 7-(3-Piridil)-7-fenil-6-hepténsav [(la—3) és (la-4) képletű vegyületek a 3-1. táblázatban] keverékének előállítása ml dimetil-szulfoxidhoz 1,0 g nátrium-hidridet adagolunk, majd a keveréket 30 percen át 80 °C-on melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 9,5 g (21 mmól) 5-(karboxi-pcntil)-trifeniI-foszfónium-bromidot adunk hozzá, majd az elegyet 5 percig keverjük, és utána 3,7 g (20 mmól) 3-benzoil-piridin és 10 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, θθ Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, s utána 100 ml vizet teszünk hozzá, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 2 n sósavval pH 6-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után „„ kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etanol és etil-acetát 1:5 arányú elegyével végezzük, így 4,5 g (79 %) hozammal jutunk a cím szerinti keverékhez.
Hasonló módon állítottuk elő a 2-1. táblázat felsorolt (la—1)—(la— 10), a 3-2. táblázatban felsorolt (lb-11)(1b—38), a 3-3. táblázatban felsorolt (c—39)—(Ic—41) és a 3-4. táblázatban szereplő (Id 41) képletű vegyületeket.
Az izomereket frakcionált kristályosítással vagy folyadékkromatográfiás úton választottuk el(Lobar. Lichroprep RP-8, 40-63 pm, a Merck and Co. cég gyártmánya).
188 911
3-1. táblázat
A 3-1. táblázat szereplő vegyületeket a C) reakcióvázlat szerint állítottuk elő
A vegyület jele | n | *1 Izomer (OP- °C) | NMR színkép (CDC13) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Ia-I | 1 | z | 11,1 (IH, COOH), 8,53 (1H, m), 8,45 (IH, m), 7,20 (7H, m), 6,17 (IH, t, 7Hz), 2,32 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,79 (2H, m) |
la—2 | 1 | E | 11,1 (IH, COOH), 8,53 (1H, m), 8,45 (1H, m), 7,20 (7H, m) 6,12 (ÍH, t, t, 7Hz), 2,32 (2H, m), 2,17 (2H, m) 1,79 (2H, m) |
la—3 | 2 | Z | 11,6 (IH, COOH), 8,53 (1H, in), 8,46 (IH, m), 7,54 (IH, d, 7Hz), 7,27 (6H, ni), 6,16 (1H, t, 7Hz), 2,29 (2H, t, 7Hz), 2,17 (2H,m), 1,57 (4H, m) |
Ia-4 | 2 | E 108-110 | 11,8 (IH, COOH), 8,55 (2H, m), 7,46 (IH, d, 7Hz), 7,31 (3H, m), 7,16 (3H, m), 6,13 (1II, t, 7Hz), 2,29 (2H, t, 7Hz), 2,13 (2H, t, 7Hz), 1,58 (4H, m) |
la—5 | 3 | z | 9,43 (IH, COOH), 8,50 (2H,m), 7,52 (IH, d, 6Hz), 7,20 (6H, m), 6,16 (IH, t, 7Hz), 2,31 (211, t, 7Hz), 2,06 (2H, t, 7Hz), 1,60 (2H, m), 1,43 (4H, ni) |
la—6 | 3 | E | 11,30 (1H, COOH), 8,53 (IH, s), 8,43 (IH, d, 5Hz), 7,47 (IH, d, 7Hz), 7,30(311, m),7,20 (311, m), 6,11 (IH, t, 7Hz) 2,10 (2H, t, 7Hz), 1,60 (21I,ni),l,43(4Il,ni) |
la 7 | 4 | z | 11,03 (IH, COOH), 8,52 (1H, s), 8,43 (IH, d, 5Hz), 7,47 (IH, d, 7Hz), 7,30 (311, ni), 7,20 (3H, m), 6,11 (1H, t, 7Hz), 2,30 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,7-1,3 (8H, m) |
la-8 | 4 | E | 10,90 (IH, COOH), 8,50 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,20 (5H, m), 6,17 (IH, t, 8Hz), 2,31 (2H, t, 7Hz), 2,07 (2H, t, 7Hz), 1,7-1,3 (8H, m) |
la—9 | 5 | Z | 10,70 (IH, COOH), 8,46 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,20 (5H, m), 6,16 (IH, t, 8Hz), 2,31 (2H, t, 7Hz), 2,04 (2H,t,7Hz), 1,60 (2H,m), 1,28 (10H, m) |
la—10 | 5 | E | 10,63 (COOH), 8,49 <2H, ni), 7,27 (7H, m), 6,12 (1H, t, 7Hz), 2,31 (2H, t, 7Hz), 2,08 (2H, t, 7Hz), 1,58 (2H. m), 1,28 (10H, m) |
*1: Az izomerek közül E azt az izomert jelenti,amelynek molekulájában a háromszorosan helyettesített olefin rész egyik szénatomján levő piridingyűrű és a másik szénatomján levő hidrogénatom a kettőskötés síkjához viszonyítva azonos oldalon vannak; Z azt az izomert jelenti, ahol a piridingyűrű és a h drogénatom egymással ellenkező oldalán helyezkednek el. Ugyanezeket a megjelöléseket használjuk a következő táblázatokban is.
-101
3-2. táblázat
A 3-2. táblázat szereplő vegyületeket a D) reakcióvázlat szerint állítottuk elő
A vegyület jele | R2 | *2 Izomer (op.°C) | NMR színkép (CDC13) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Ib—11 | 4-Metil-fenil- | A | 10,55 (COOH, IH), 8,55 (IH, s), 8,43 (1H, d, 6Hz), 7,47 (lH,d,8Hz), 7,18 (2H,d, 9Hz), 7,18 (IH, m), 7,00 (2H, d, 9Hz), 6,09 (IH, t, 7Hz), 2,37 (3H, s), 2,30 (2H, t, 7Hz), 2,18 (2H, t, 7Hz), 1,61 (4H, m) X |
lb—12 | 4-Metil-fenil- | B | 10,79 (IH, COOH). 8,56 (1H, d, 6Hz), 8,44 (IH, s), 7,54 (IH, d, t, 8 és 2Hz), 7,32 (1H, d, d, 8 és 6Hz), 7,05 (4H, s), 6,13 (IH, t, 7Hz), 2,30 (3H, s), 2,21 (2H, t), 2,06 (2H,t), 1,61 (4H,t) |
lb-13 | 2-Naftil- | A | 10,40 (IH, COOH), 8,61 (IH, m), 8,45 (IH, m), 7,50 (9H, m), 6,21 (IH, t, 7Hz), 2,29 (4H, m), 1,60 (4H, m) |
Ib—14 | 2-Naftil | B (157-158) | 11,26 (1H, COOH), 8,60 (IH, m) 8,54 (IH, m), 7,52 (3H, m), 7,44 (6H, m), 6,30 (IH, t, 7Hz), 2,31 (2H, m), 2,12 (2H, rn) 1,60 (4H, m) |
Ib—15 | 4-Metoxi- . -fenil- | A+B | 10,50 (IH, COOH), 8,51 (IH, m), 8,43 (IH, m), 7,00 (6H,m), 6,07 (IH, t, 7Hz), 2,29 (2H, t), 2,14 (2H, t), 1,56 (4H, m), 3,79 és 3,74 (3H, s) |
Ib—16 | 3,4-Metilén- -dioxi-fenil | A | 10,30 (IH, COOH), 8,50 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,80 (IH, d, 8Hz), 6,60 (IH, d, d, 8 és 2Hz), 6,57 (IH, d, 2Hz), 6,06 (IH, t, 7Hz), 5,96 (2H,s), 2,31 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,58 (4H,m) |
Ib—17 · | 3,4-Metilén- dioxi-fenil- | B (90-91) | 9,20 (IH, COOH) 8,46 (2H, m), 7,50 (IH, m), 7,37 (IH, m), 6,68 (IH, d, 2Hz), 6,68 (IH, J, 8Hz), 6,58 (IH, d, d, 8 és 2,Hz), 6,05 (IH, t, 7az) 5,92 (2H, s), 2,28 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,57 (4H, ni) |
Ib—18 | 4-Izopropil-o fenil | A | 9,07 (IH, COOH), 3,50 (2H, m), 7,44 (1, d, 7Hz), 7,20 (2H, d, 8Hz), 7,18 (IH, m), 7,02 (2H, d, 8Hz), 6,08 (IH, t, 7Hz), 2,92 (IH, m), 2,31 (2H, ni), 2,16 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,27 (6H, d, 7Hz) |
Ib-19 | 4-Izopropil- -fenil- | B | 10,60 (IH, COOH), 8,53 (IH, ni), 8,45 (IH, m) 7,50 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,09 (4H, s), 6 13 (IH, t, 7Hz), 2,86 (IH, m), 2,22 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,57 (4H, m), , ,23 (6H, d, 7Hz) |
Ib—20 | 2-Tienil- | B (84-85) | 10,50 (IH, COOH), 8,59 (IH, d, 2Hz), 8,48 (IH, d, d, 2 és 4Hz), 7,58 (IH, d, t, 7 és 2Hz'i, 7,29 (1H, ni), 7,24 (1H, d, d, 4 és 7Hz), 7,04 (IH, m), 6,85 (IH, m), 6,04 (IH, t, 8,Hz), 2,34 (4H, m) 1,64 (4H, m) |
Ib—21 | 2-Tienil- | A (93- 94) | 11,90 (IH, COOH), 8,53 (2H, m), 7,62 (IH, mj, 7,20 (IH, m), 7,15 (IH, m), 6,85 (IH, in), 6,48 (1H, m), 6,22 (1H, t, 7Hz), 2,35 (4H, m), 1,63 (4H, m) |
Ib—22 | 1-Naftil- | A | 11,80 (IH, COOH), 8,64 (1H, ni), 8.38 (1H, ní|, 7,79 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,38 (6H, m), 6,50 (IH, t, 7Hz), 2,20 (2H, m), 1,87 (2H, m) 1,49 (4H, ni) |
Ib—23 | 2-Bróm- -fenil- | A | 10,15 (IH, COOHi, 8,64 (IH, ni), 8,38 (IH, ni), 7,79 (2H, m), 7,60 (IH, ni), 7,38 (6H, m), 5,50 (1H, t, 7Hz), 2,20 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,49 (4H, m) |
-11188 911
3-2. táblázat folytatása
A vegyület jele | R2 | *2 Izomer (oP.°C) | NMR színkép (CDCL) (5 értéke ppm, TMS belső standard) |
Ib-24 | 3-Piridil- | - | 10,85 (1H, COOH). 8,51 (4H, m), 7,43 (4H, m), 6,25 (1H, 7Hz), 2,27 (4H, m), 1,59 (4H, ni) |
Ib-25 | 2-n-Propoxi-3 metoxi-fenil | A | 10,12 (1H, COOH), 3,57 (1H, d, 2Hz), 8,40 (1H, d, 4 és 2Hz), 7,46 (1H, d, t, 8 és 2Hz), 7,10 (3H, m), 6,68 (1H, d, d, 7 és 2Hz), 6,19 (1H, t, 7Hz), 3,84 (3H, s). 3,64 (2H, t, 7Hz), 2,29 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,52 (4H,m), 0,76 (3H, t,7Hz) |
Ib -26 | 4 Bróm -fenil- | A+B | 10,62 (1H, COOH), 3,50 (2H, m) 7,40 (6H, m), 6,13 és 6,17 (1H, t), 2,32 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,57 (4H, m) |
Ib—27 | 3-Bróm- -fenil | A+B | 11,50 (IH, COOH), 3,48 (2H, m), 7,30 (6H, m), 6,18 és 6,14 (1H, t, 7Hz), 2,30 (2H, m), 2,15 (2H, in), 1,57 (4H, m) |
Ib—28 | 2-Fluor- -fenil- | A | 12,70 (1H, COOH), 8,47 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,20 (4H, m), 6,28 (1H, t, 8Hz), 2,29 (2H, m) 1,59 (4H, m) |
lb-29 | 3-Fluor- -fenil | A+B | 11,85 (1H, COOH), 8,50 (2H, m), 7,16 (4H, m), 6,90 (2H, m), 6,20 és 6,14 (1H, t, 7Hz), 2 23 (2H, ni), 2,10 (2H, m), 1,58 (4H, m) |
íb-30 | 4-Fluor- -fenil- | A+B | 11,28 (1H, COOH), 8,50 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,00 (4H, m), 6,12 és 6,09 (1H, t, 7Η»), 2,30 2H, m) 2,13 (2H, m), 1,57 (4H, m) |
lb-31 | 3 (Trifluor- -metil)- -fenil- | A+B | 11,70 (1H, COOH), 8,50 (2H, m), 7,40 (6H, m), 6,22 és 6,20 (1H, t), 2,30 (Hl, t), 2,30 (2H, in), 2,11 (2H, ni), 1,60 (4H, m) |
Ib—32 | 3-Metoxi-4- -n-propoxi- -fenil- | A+B | 9,77 (1H, COOH), 8,50 (2H, m), 7,40 (2H, m), 6,70 (3H, ni), 6,08 (1H, t, 7Hz), 3,93 (2H, t, 8Hz), 3,78 (3H, s), 2,28 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,59 (4H, m), 1,01 (3H, t, 8Hz) |
Ib-33 | 3-Tienii- | A+B | 11,60 (1H, COOH), 8,48 (211, in), 7,30 (4H, m), 6,98 és 6,87 (1H, m), 6,21 és 6,06 (1H, t, 7Hz), 2,28 (4H, m), 1,59 (4H, m) |
Ib-34 | 2-Furil | A+B | 9,6 (1H, COOH), 8,40-8,70 (2H, m), 7,20-7,75 (3H, m) 6,10-6,50 (2H, m), 5,65-5,90 (1H, m), 1,90-2,70 (4H, in), 1,30-1,90 (4H, m) |
Ib-35 | 2-Benzotienil- | A (145-146) | 11,87 (1H, COOH), 8,43 (1H), 7,20-8,00 (6H, m) 6,73 (1H, s), 6,33 (1H, t t), 2,07 (4H, in) 1,43 (4H,m) |
Ib—36 | 5-(2-Penten-1 -ii)-2-tienil- | A+B | 11,80 (1H, COOH), 8,40-8,70 (211, in), 7,20-7,90 (2H, m), 5,30-6,90 (511, in), 2,00-2,60 (6H, m), 1,201,90 (6H, m), 0,90 (3H, t) |
Ib-37 | 3-n-Pentil- -fenil- | A+B | 10,20 (1H. COOH). 8,40-8,70 (2H, m), 6,85-7,60 (6H, m), 6,00-6,30 (1H, ni), 1,90-2,70 611, m), 1,20-1,90 (1011, m), 0,87 (3H, t) |
Ib-38 | 4-n-Pentil- -fcnil- | A+B | 9,40 (1H, COOH), 8,35-8,65 (2H, ni), 6,90-7,90 (6H, m), 5,90-6,30 (1ΓΙ, in), 2,00-2,70 (611, ni), 1,20-1,90 (1 OH, rn), 0,90 (3H, t) |
*2: A kétféle geometriai izomert A-val és B-vel, keveréküket pedig A+ B-vel jelöltük. Ugyanezeket a megjelöléseket használjuk a következő táblázatokban is.
-12188911
3-3. táblázat
A (Ic) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai
A vegyület jele | R1 | *2 Izomer (op.°C) | NMR színkép (CDCI3) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Ic—39 | 2-Piridil- | A | 1,53 (4H), 2,15 (4H), 6,13 (IH), 7,10-7,80 (8H), 8,68 (IH), 10,33 (IH) |
Ic—40 | 2-Piridil- | B | 1,57 (4H), 2,20 (4H), 6,80 (IH), 6,83 (IH), 7,00-7,65 (7H), 8,60 (IH), 9,60 (IH) |
Ic—41 | 4-Pridil- | A (149-150) | 1,47 (4H), 2,13 (4H), 6,37 (IH), 7,00-7,60 (7H), 8,40 (2H), 11,85 (IH) |
*2: Lásd a 3-2. táblázat alatt levő megjegyzést
3-4. táblázat
A (Id) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai
A vegyület R2 | *1 Izomer | NMR színkép (CDC 13) |
jele | (op.°C) | (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Id-42 2-Tienil- | A+B | 11,80 (IH, COOH), 8,53 (2H, m), 7,62 (IH, m), 7,30 (2H, m), 6,85 (IH, m), 6,83 és 6,48 (1H, m), 6,22 és 6,04 (IH, t, 7Hz), 2,30 (4H,m), 1,46 (6H, m) |
*2: Lásd a 3-2. táblázat alatt levő megjegyzést
2. példa (I) általános képletű végtermék előállítására
3-[3-(3-Piridil)-3-fenil-2-propenil-oxi]-benzoesav metil- észter [(If-56) képletű vegyület a 4-2. táblázatban] előállítása
3,0 g (14, mmól) foszfor-pentakloridot 4 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz 0°C-on 2,0 g (9,5 mmól) 1 -fenil-l-(3-piridil)-2-propen-l-ol és 20 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát 55 telített vizes oldatával mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten körülbelül 20 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 4A típusú molekulaszitán tovább szárítjuk: az így kapott oldatot a továbbiakban (a) oldatnak jelöljük, gg
Egy másik lombikban 400 mg (10 mmól) nátrium-lüdridet 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, e szuszpenzióhoz 1,37 g (9,0 mmól) 3-hidroxi-benzoesav netil-észter és 5 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, az így lapott elegyhez hozzácsepegtetjük az (a) oldatot, és utána az elegyet ismét másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegyet jeges vízbe öntjük, etil•acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást éter és ctil-acetát 7:3 arányú elegyével végezzük. így 3,0 g (92 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Hasonló módon állítottuk elő a 4-1. táblázatban felsorolt (le- 44), (le-44), (le-52), a 4-2. táblázatban felsorolt (f-55) -(lf-63) cs a 6. táblázatban felsorolt fii—77) és (Ii—78) képletű vegyületeket.
-132
188 911
3. példa (I) általános képletű végtermék előállítására
3-[3-(3-Piridil)-3-fenil-2-propeml-oxi]-benzoesav) [(le-46) kcpletű vegyület a 4-1. táblázatban] előállítása
1,5 (4,35 mmól 3-[3-(3-piridil)-3-fenil-2-propenil-oxi]-benzoesav metil-észter [(lf—56) kcpletű vegyület a
4-2. táblázatban, azaz a 2. példa szerint előállított vegyü- 1 let], 3 ml víz és 10 ml metanol elegyéhez 700 mg (17,5 mmól) nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük, majd állás közben lehűlni hagyjuk.
Az elegyet vízzel hígítjuk, a pH értekét 1 n sósavval 5-re állítjuk, s etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist teli- 1 tett vizes konyhasóoldattal átmossuk, megszárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetáttal végezzük. így 1,15 g (80 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. 2
Hasonló hidrolízissel állítottuk elő a 4-1. táblázatban felsorolt (le—45)—(le—51), (le—53) és (le—54) képletű szubsztituált vínil-karbonsavakat. átkristályosítva 285 mg cím szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 163-165 °C. A vegyület további fizikaikémiai tulajdonságait a 6; táblázatban adjuk meg.
5. példa (I) általános képletű végtermék előállítására (E)-7-(3-Piridil)-7-fenil-6-hepténsav-nátriumsó 0 [(Ii—76) képletű vegyület a 6. táblázatban] előállítása
500 mg (E)-7-(3-piridil)-7-feniI-6-hepténsav [(la—4 képletű vegyület a 3-1. táblázatban] és 160 mgnátrium5 -hidrogén-karbonát keverékét 5 ml vízzel homogén oldattá keverjük, majd ezt az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot etanol és diizopropil-éter elegyével eldörzsölve 300 mg hozammal kapjuk a cím szerinti nátriumsót. A vegyület további fizikai-kémiai tulajdonságait a 6. táblázatban adjuk meg.
4. példa (I) általános képletű végtermék előállítására (E)-7-(3-Piridil)-7-fenil-6-heptcnsav hidroklorid [(Ii—75) képletű vegyület a 6. táblázatban] előállítása
300 mg (E) 7-(3-piridil)-7-fenil-6-hepténsavat [(la-4) képletű vegyület a 3-1. táblázatban] 5 ml 2 n sósavban oldunk, és vákuumban betöményítjük. Az így kapott kristályos anyagot etanol és diizopropil-éter elegyéből
6. példa (I) általános képletű végtermék előállítására (E)- és (Z)-7-(3-Piridil)-7-fenil-6-hepténsav metil-észter [(lg -72) cs fig—72) képletű vegyületek az 5. táblázatban] előállítása (E)- és (Z)-7-(3-Piridil)-7-fenil-6-hepténsav [(la—3) és (la-4) vegyületek a 3-1. táblázatban] keverékéből 0,5 g-ot 50 ml etil-acetátban oldunk, és ehhez az oldathoz keverés közben hűtés mellett éteres diazo-metán oldatot adunk. Az igy kapott oldatot betöményítjük, és a maradékot Lobar oszlopon (RP—8) kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületekhez jutunk.
Hasonló módon állítottuk elő az (lg—64)—(lg—74) képletű vegyületeket. E termék fizikai-kémiai tulajdonságait az 5. táblázatban adjuk meg.
4-1. táblázat
Az (le) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai
A vegyület jele | Y | n | *2 Izomer (op· °Q | NMR színkép (CDCI3) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Ie-43 | -S - | 1 | A (132-133) | 2,93 (2H), 3,38 (2H), 6,27 (IH), 7,10-7,50 (6H), 7,65 (IH), 8,40-8,60 (2H), 12,72 (IH) |
Ie-44 | -s- | 2 | A (147 148) | 2,38 (2H), 2,70 (2H), 3,22 (2H), 6,23 (IH), 7,10-7,50(611), 7,62 (1 H), 8,48 (IH), 10,52 (111) |
le 45 | 2-fenilén-oxi | 0 | A | 4,78 (2H), 6,43 (1H), 6,70-7,70 (10H), 8,07 (IH),8,40-9,00 (3H) |
le-46 | 3-fenilén-oxi | 0 | A | 4,62 (2H), 6,40 (1H), 690-7,80 (IH), |
8,57 (IH), 8,67 (IH), 11,40 (IH)
-14188 911
4-1. táblázat folytatása
A vegyület jele | Y | n | *2 Izomer (op-°C) | NMR színkép (CDC13) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Ie-47 | 4-fenilén-oxi | 0 | A (170-172) | 4,95 (2H), 6,33 (1H), 6,83 (2H), 6,83 (2H), 7,10-7,70 (7Η),·7,98 (2H), 8,40-8,80 (2H), 10,18 (IH) |
Ie-48 | 2-Hidroxi-4-fenilén-oxi | 0 | A (195-200) | 4,92 (2H), 6,45 (1H), 7,10-7,70 (9H), 8,42 (IH), 8,57(1 H), 9,70(1 H) |
le-49 | 2-Fenilén-oxi | 1 | A (162-163) | 3,50 (2H), 4,53 (2H), 6,40 (IH), 6,70-7,70 (11H), 8,40 (IH), 8,57(1 H) |
le—50 | 3-Fenilén-oxi | 1 | A (146-147 | 3,47 (2H), 453 (2H), 6,40 (IH), 6,65-6,90 (2H), 7,00-7,70 (9H), 8,25-8,70 2H), |
le—51 | 4-Fenilén-oxi | 1 | A (194-195) | 3,40 (2H), 4,50 (2H), 6,40 (IH) 6,65-6,90 (2H), 7,00-7,70 (9H), 8,30-8,70 (2H), 12,10 (IH) |
le-52 | -S- | 2 | B | 2,63 (2H), 2,73 (2H), 3,20 (2H), 6,22 (IH), 6,77 (1H), 7,10-7,50 (6H), 7,60 (IH), 8,40-8,70 (2H) |
le—52 | 3-Hidroxi-4-fenilén-oxi | 0 | A (120-126) | 4,60 (2H), 6,30-6,55 (3H), 7,10-7,80 (8H), (8H), 8,40 (IH), 8,57 (IH) |
Ie-54 | 4-Hidroxi-3 -fenilén-oxi | 0 | A (218-219) | 4,50 (2H), 6,37 (IH), 6,87 (IH), 6,95-7,65 (9H), 9,60 (2H) |
4-2. táblázat
Az (If) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai
A vegyület jele | Y | n R3 | *2 Izomer (op. °C) | NMR színkép (CDCI3) (6 értéke ppm, TMS belső standard) |
If—55 | 2-Fenilén-oxi | 0 CH3- | A (92-93) | 3,88 (3H), 4,65 (2H), 6,47 (IH), 6,70 7,90 (11H), 8,50 (IH), 8,60 (IH) |
If—56 | 3-Fenilén-oxi | 0 CH3- | A+B | 3,87 (3H), 4,60 (2H), 6,40 (IH) 6,90-7,70 (1 IH), 8,53 (IH), 8,62 (IH) |
If—57 | 4-Fenilén-oxi | 0 ch3 | A+B | 3,83 (3H),4,60 (2H), 6,38 (IH), 6,82 · (2H), 7,10-7,65 (7H), 7,93 (2H), 8,52 (IH), 8,60 (1H) |
lf-58 | 2-Hidroxi-4-fenilén-oxi | 0 C2H5- | A (141-142) | 1,27 (3H), 4,20 (2H), 4,58 (2H), 6,40 (IH), 6,681 (1H), 7,10-7,70 (9H), 8,38 (IH), 8,53 (1H), 9,83 (IH) |
If—59 | 2-Fenilén-oxi | 1 ch3- | A | 3,67 (5H), 4,58 Í2H), 6,38 (IH), 6,60-7,70 (11H), 8,50 (IH), 8,62 (IH) |
-151
188 911
4-2. táblázat folytatása
A vegyület jele | Y | n R3 | *2 Izomer (op. °C) | NMR színkép (CDCI3) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
If-60 | 3-Fenilén-oxi | 1 CHj- | A | 3,57 (2H), 3,67 (3H), 4,58 (2H), 6,43 (IH), 6,60-6,90 (3H), 7,05-7,60 (8H), 8,56 (IH), 8,63 (IH) |
If-61 | 4-Fenilén-oxi | 1 CHj- | A | 3,53 (2H), 3,67 (3H), 4,53 (2H), 6,42 (IH), 6,77 (2H), 7,00-7,60 (9H), 8,47 (IH), 8,60 (IH) |
lf-62 | 2-llidroxi-4-fcnilcn-oxi | 0 CHj- | Λ | 3,83 (311),4,57 (211), 6,30-6,50 (311),7,177,80 (811), 8,50 (1H), 8,60 (IH), 10,87 (1H) |
If—63 | 2-Hidroxi-5-(-il-oxi)-fenil | 0 CHj- | A | 3,90 (3H), 4,52 (2H), 6,37 (1H), 6,75-7,60 (10H), 8,50 (IH), 8,60 (IH), 10,33 (IH) |
*2: Lásd a 3-2. táblázat alatt levő megjegyzést.
5. táblázat
Az (lg) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai
A vegyület jele | R2 | n | *1, *2 Izomer NMR színkép (CDC13) | |
(op- C) | (δ értéke ppm, TMS belső standard) | |||
lg-64 | 4-Metoxi-fenil- | 2 | A+B | 8,50 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,09 és 7,06 (2H, d, 8Hz), 6,88 és 6,78 (2H, dí 8Hz), 6,05 és 6,02 (1J, 6), 3,82 és 3,78 (3H, s), 3,64 (3H, s), 2,26 és 2,13 (2H, m), 1,55 (4H,m) |
lg-65 | 2-n-Propoxi-3-metoxi- -fenil- | 2 | A+B | 8,54 (IH, m), 8,40 (IH, m), 7,46 (IH, d, t, 7 és 2Hz), 7.12 (IH, d, d, 7. és 4Hz), 6,90 (3H, m), 6,15 (1H, t, 7,Hz) 3,84 (3H.s), 3,67 (3H, s), 3,64 (2H, m), 2,27 és 2,05 (2H, m), 1,51 (6H,m), 0,78 (3H,t, 8 Hz) |
Ig-66 | 3-Metoxi-4-n-propoxi- -fenil- | 2 | A+B | 8,46 és 8,53 (IH, m), 7,40 (2H, m), 6,72 (3H, m) 6,06 és 6,04 (IH, t, 7Hz), 3,94 és 4.00 (2H, t, 7Hz), 3,18 és 3,64 (3H, s), 2,25 és 2,05 (2H, m), 1,80 (6H, m), 1,04 és 1,00 (3H,t,m) |
Ig-67 | 3,4,5-Trimetoxi-fenil- | 2 | A+B | 8,49 (2H, m), 7,49 és 7,30 (1H, m), 6,37 (2H, s), 6,10 és 6,08 (1H, t, 7Hz), 3,82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3,77 (3H, s). 3,65 (3H, s), 2,27 és 2,15 (2H,m) 1,59 (4H,m) |
Ig-68 | 2-Bróm-fenil- | 2 | A | 8,47 (2H, m). 7,64 (IH, m), 7,25 (5H, m), 6,24 (IH, t, 7Hz), 3,62 (3H, s), 2,25 (2H, in), 2,02 (2H, ni), 1,56 (4H,m) |
Ig-70 | 4-Bróm-fenil | 2 | A+B | 8,50 (2H, m), 7,30 (6Η, ni), 6,14 és6.10<1H, t, 7 Hz), 2,26 és 2,09 (2H, ni), 1,55 (4H, m) |
-161
5. táblázat folytatása
A vegyület jele | R2 | n | *1, *2 Izomer (op.cC) | NMR színkép (CDC13) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
Ig-71 | Fenil- | 5 | A+B | 8,48 (2H, m), 7,31 (7H, m), 3,65 (3H, s), 6,16 és 6,07 (IH, t, 7Hz), 2,28 (2H, t, 7Hz), 2,11 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,30 (10H, m) |
Ig-72 | Fenil- | 2 | E | 8,46 (2H, m), 7,44 (IH, d, 5Hz), 7,32 (3H, m), 7,15 (3H, m), 6,09 (IH, t, 7Hz), 3,66 (3H, s, Me), 2,26 (2H, t, 7Hz), 2,13 (2H, t, 7Hz), 1,55 (4H,m) |
Ig-73 | Fenil- | 2 | Z | 8,50 (2H, m), 7,48 (IH, d, 6,Hz), 7,23 (6H, rn), 6,16 (IH, t, 7Hz), 3,66 (3H, s), 2,27 (2H, t, 7Hz), 2,09 (2H, t, 7Hz), 1,56 (4H, m) |
Ig-74 | Piridil- | 2 | 8,60 (IH, m) 8,48 (3H,m),7,45 (4H,m), 6,21 (IH, t, 7Hz), 3,64 (3H, s), 2,28 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,57 (4H, m) |
*1,*2: Lásda 3-1, és 3-2. táblázatok alatt levő megjegyzést.
6. táblázat
Az (Ii) általános képletű vegyűletek fizikai-kémiai tulajdonságai
A vegyület jele | Y | n R3 | *1*2 Izomer (op. °C) | NMR színkép (COC13) (δ értéke ppm, TMS belső standard) |
11—75 | 1 o 1 | 2 H | E (163-165) | 10,40 (IH, COOH), 8,75 (IH, d, 5Hz), 8,61 (3H, d, 2Hz), 8,23 (IH, d, 8Hz),7,91 (IH, d, d, 8 és 5Hz), 7,40 (3H, m) 7,18 (2H, m), 6,52 (IH, t, 7Hz), 2,14 (4H, m), 1,48 (4H, m) |
Ii—76 | -ch2- | 2 | E | 8,35 (2H, m), 7,33 (7H, m), 6,15 (lH,t 7Hz), 1,99 (4H, rn), 1,40 (4H, m) |
Ii—77 | 2-(Acetoxi-4-(-il-oxi)- -fenil- | 0 H | A | 8,57 (IH, m), 8,40 (IH, m), 6,80-7,80 (10H, m), 6,42 (IH), 4,65 (2H), 2,26 (3H) |
Ii-78 | 2-Acetoxi-5-(-il-oxi)- -fenil- | 0 H | A | 9,60 (2H), 8,57 (IH), 8,40 (IH), 6,90-7,65 (10H), 4,50 (2H), 6,37 (IH), 2,25 (3H) |
*1, *2: Lásd a 3-1. és 3-2. táblázatok alatt levő megjegyzést. **NMR(D2O)
-17188 911
1. Hatástani vizsgálat
A tromboxán A2 (XA2) szintézisét katalizáló enzimekre kifejtett gátló hatás vizsgálata
Neodelman és munkatársai [Science 193, 163 (1976)] módszere szerint a tromboxán szintézisét katalizáló enzimként indometacinnal kezelt, lóvérből származó trombocita-mikroszómákat (a továbbiakban ennek jelölése: IPM) alkalmaztunk.
μΐ IPM et (fehérjeként 140 μ%) tartalmazó TRIS-pufferoldathoz (pH 7,5) 60 μ\ olyan oldatot adunk, amely a vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazta. Az így kapott keveréket 5 percig állni hagytuk, majd jéghűtés közben 20 μΐ olyan pufferoldatot adtunk hozzá, mely 30 mg prosztaglandin H2-t tartalmazott. Az így kapott elegyet 5 percig 0 °C-on hagytuk állni a tromboxán A2 képződése végett, majd 500 μΐ TRIS-pufferoldattal a reakciót leállítottuk. Az így nyert elegyből 50 μΐ-t kivettünk, és a tromboxán A2-t, amely a tromboxán A2 stabilis metabolitja, radioiinmunmeghatározás segítségével kvantitatíve megmértük [Sbibouta és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 28, 3601 (1979)].
A vizsgálandó vegyületnek a tromboxán A2 szintézisét katalizáló enzimre kifejtett gátló hatását a vizsgálandó anyagot tartalmazó és a kontrolloldatban képződő tromboxán B2 különbségéből állapítottuk meg.
Vizsgálati eredményeinket az alábbi 7. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat
A tromboxán A2 szintézisét katalizáló enzimekre kifejtett gátló hatás
A vegyület jele | A tromboxán A2 szintézisét katalizáló enzimre kifejtett százalékos gátló hatás | |
3X10’8 M koncentrációban | ΙΟ-7 M koncentrációban | |
la-4 | 58,5 | 92,8 |
Ia-6 | 64,3 | 98,6 |
Ia-8 | 55,7 | 93,3 |
la-10 | 36,2 | 90,4 |
Ib-13 | 78,5 | 95,7 |
Ib—16 | 49,1 | 89,0 |
Ib-20 | 82,5 | 96,6 |
Ib—21 | 50,1 | 94,1 |
lb-22 | 75,8 | 98,3 |
Ib—30 | 30,6 | 84,6 |
lg—66 | 19,4 | 65,9 |
Ii—75 | 56,2 | 92,3 |
2. Hatástani vizsgálat
A prosztaglandin H2 vagy prosztaglandin G2 serkentő hatása az érfalban képződő prostaglandin
12 bioszintézisére
A trombocita-aggragációs kísérletet Bron [Natúré 194, 927 (1962)] módszerével végeztük.
250 μΐ trombocitákban dús, szokásos módon készített nyúlplazmát 25 μΐ 7,5 pH értékű 50 mmólos TR1Spufferoldathoz adtunk, mely meghatározott koncentrációban tartalmazta a vizsgálandó vegyületet. Az elegyet két percig keverjük, majd 1 mg súlyú olyan patkány-aortacsíkot adtunk hozzá, amely prosztaglandin I2 t szintetizáló enzimet tartalmazott. Két perc múlva 25 μ] 0,21 mmólos arachidonsav-oldatot adtunk hozzá a trombocita-aggregációs készség megállapítása végett.
Az arachidonsav hozzáadása után 6 perccel a mintaoldatból 20 μΐ-t kivettünk és a tromboxán B2-t, amely a tromboxán A2 stabilis metabolitja, valamint a 6-keto-piosztaglandin F,a-t, amely a prosztaglandin 12 stabilis metabolitja, radioiinmunmaghatározással mértük [Shibouta és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 28, 3601 (1979); Terasbita és munkatársai, Japan J. Pharmacol., 32, 351 (1982)]. összehasonlítottuk a patkányaortacsíkot tartalmazó oldatok trombocita-aggragációs készségét, illetve tromboxán B2 és 6-keto-prosztaglandin F,a mennyiségét a patkányaortacsíkot nem tartalmazó oldatokéval.
A 8. táblázatban azon esetekben, ha aortacsíkot nem adtunk az oldathoz, a vér trombocita-aggragációs képessége a 0,21 mmólos arachidonsav-oldat következtében 100 %-volt, ezzel egyidőben 32 ng tromboxán B2 képződött, és 6-keto-prosztaglandin F,a képződését nem figyeltük meg. Ha 10_e mól 7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat [(la 4) képletű vegyület] adtunk az oldathoz, akkor az aggregációs készség enyhén, 93 %-ra csökkent. Étben az esetben a tromboxán B2 képződése csaknem teljesen megszűnt (2 ng-ra csökkent). Ha az aortacsíkot hozzáadtuk, akkor az aggregációs viszony 70 %-ra, a tromboxán B2 mennyisége pedig 32 ng-ról 27 ng-ra csökkent, viszont a 6-keto-prosztaglandin F[ a mennyisége O-ról 22 ng-ra növekedett. Szemben ezzel, ha az aortacsík és 10-6 mól (la—4) képletű vegyület együttesen fejtették ki hatásukat, akkor az aggregációs viszony tovább csökkent 31 %-ra, a 6-keto-prosztaglandin F,a mennyisége pedig jelentős mértékben 22 ng-ról 38 ng-ra növekedett.
Ezeknek az eredményeknek az alapján úgy tekinthetjük, hogy az (Ia-4) képletű vegyület képes a tromboxán A2-nek arachidonsavból a trombocitában végbemenő bioszintézisénck teljes gátlására, és abban az esetben, ha aortacsík is jelen van, meggyorsítja a prosztagkndin H2 és prosztaglandin G2 - azaz a tromboxán Aj prekurzorainak — érfalban végbemenő prosztaglandin 12 biosz.tintézis céljára való hasznosulását.
-181
8. táblázat
7-FeniI-7-(3-piridil)-6-hepténsav [(la-4) képletű vegyület] hatásai a nyúlvérből származó trombociták arachidonsavnak tulajdonítható aggregációjára, valamint a tromboxán B2 és 6-keto-prosztaglandin Fja képződésére
A vér trombocita aggregációs viszonya (%) | Tromboxán B2,ng | 6-Keto-prosztaglandin F, ng | |
Aortacsík hozzáadásával | 100 | 32 | 0 |
Aortacsíkot nem adunk hozzá, csak 10-6 mól (la-4) képletű vegyületet | 93 | 2 | 0 |
Aortacsík hozzáadásával | 70 | 27 | 22 |
Aortacsíkot és 10~6 mól (la 4) képletű vegyületet adunk hozzá | 31 | 1 | 38 |
Arachidonsav0,21 mmólos 1 mg aortacsík
7. példa g (0,79 mól) nátrium-amidot nitrogén gáz atmoszféra alkalmazása mellett hozzáadunk 350 ml dimetil-szulfoxidhoz és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. 140 g (0,306 mól) 5-karboxipentiI-trifenil-foszfonium-bromidot adunk a keverékhez úgy, hogy a hőmérsékletet 40 °C-on vagy ennél alacsonyabb értéken tartjuk és kevertetjük egy órán keresztül. Ezután 55 g (0,301 mól) 3-benzoilpiridin 50 ml dimetil-szulfoxidos oldatát adjuk cseppentként a keverékhez szobahőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás befejezése után hagyjuk, hogy a reakció lejátszódjon további 30 perc alatt. A keveréket 700 ml vízzel hígítjuk és a semleges anyagot kétszer extraháljuk toluollal. A vizes fázis pH-ját 6N sósavval 5,5-re állítjuk be és extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároijuk, amikor (E) és (Z)-7-fenil-7 (3-piridil)-6-hepténsav ekvimolekuláris keverékét kapjuk (71,0 g). A kapott keveréket feloldjuk 47 % brónihidrogénsav (300 ml) és víz (300 ml) elegyében és a keveréket 110°C-on 18 órán keresztül melegítjük. Lehűlés után a keverék pH-ját 5,5-re állítjuk be 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket feloldjuk etil-acetátban (100 ml) és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amikoris egy kristályos terméket kapunk, amelyet szűréssel kinyerünk. Ily módon
28,6 g (33,8 %) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat állítunk elő.
A szűrlet bepárlásakor 40,4 g (E és (Z)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk (E forma/Z forma aránya = = 17:23). Ezen a terméken ismételten savas izomerizációt hajtunk végre a fentiekben leírt módon, amikoris
16,7 g (19,7 %) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsav terméket kapunk.
A savas izomerizációt a fenti módon kétszer megismételjük, így 12,3 g (14,5 % (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk. A fenti savas izomerizációs eljárással kapott teljes kristályos anyagot (57,6 g) etil-acetátból (120 ml) kétszer átkristályosítjuk és ily módon 52,3 g (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptánsavat (61,7 %) kapunk, amelynek tisztasága legalább 99 %. O.p. 114-115°C.
Elemi analízis: C18H19NO2 összetételre számolt: C: 76,84; H: 6,81; N: 4,98 márt értékek: C: 76,76; H: 6,69; N: 4,68.
NMR színkép (δ értéke: ppm, TMS belső standard)
11,8 (IH, COOH), 8,55 (2H, m), 7,46 (IH, d, 7Hz), 7,31 (3H, m), 7,16 (3H, m), 6,13 (IH, t, 7Hz), 2,29 (2H, t, 7Hz), 2,13 (2H, t, 7Hz), 1,58 (4H, m).
8. példa g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió) adunk nitrogéngáz atmoszféra alkalmazása mellett 25 ml dimetil-szulfoxidhoz és felmelegítjük 85 °C-ra és egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és 5,2 g (11 mmól) 5-karboxi-pentil-trifenil-foszfoniumbromidot adunk fokozatosan a keverékhez. A keveréket 10 percig kevertetjük és 2,5 g (0,11 mól) 3-(3,4 metilén-dioxi-benzoil)-piperidin 10 ml tttrahidrofurános oldatát adjuk hozzá eseppenként. Az adagolás befejezte után a keveréket tovább kevertetjiik szobahőmérsékleten 30 percig. A reakció lezajlása után a keveréket 100 ml vízzel felhígítjuk és a semleges anyagot kétszer toluollal extraháljuk (50 ml). A vizes fázis pH-ját 2N sósavval 5,5-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélfcöl készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Az aluátumot bepároljuk és a maradékot etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkrístályosítjuk. Ily módon 0,4 g (24,6 %) (Z)-7-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk. O.p.: 90-91 °C.
NMR színkép:
9,20 (COOH), 8,46 (2H, ), 7,50 (IH, m), 7,30 (IH, rr), 6,68 (IH, d, 2Hz), 6,68 (IH, 8Hz), 6,53 (IH, dd, 8Hz, 2Hz), 6,05 (IH, t, 7Hz), 5,92 (2H, s), 2,28 (2H, rn), 2,03 (2H,m), 1,57 (4H,m).
0,3 g fenti módon nyert (Z) izomert feloldunk 18 %-os vizes sósavban és az oldatot 110°C-on, 20 órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után a reakció keverék pH-ját 5,5-re beállítjuk vizes ammóníum-hidroxid oldattal és etil-acetáttal extraháljuk. A termék nagy teljesítményű folyadék kromatografálása azt mutatta, hogy a termékben az E/Z izomerek aránya = 51:21. Az elegy 0,26 g-ját folyadék kromatografáljuk, Lobar LiChroprop BP—8 (40—63 írni; E. Merck, Darmstadt) adszorbenst alkalmazva és így a keveréket szétválasztjuk Z izomerré, amelyet először eluálunk és E-izomerré, amelyet később eluálunk. Az E-izomert tartalmazó
-19188911 betöményítése után 0,14 g (E)-7-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk.
NMR színkép:
10,30 (IH, COOH), 8,50 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,80 (IH, d, 8Hz), 6,60 (IH, d, d, 8Hz, 2Hz), 6,57 (IH, d, 2Hz), 6,06 (IH, t, 7Hz), 5,96 (2H, s), 2,31 (2H, m),
2,16 (2H, m), 1,58 (4Hz, m).
9. példa g (0,25 mól) nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió) argon atmoszféra alkalmazása mellett hozzáadunk 250 ml dimetil-szulfoxidhoz és a keveréket 80 °Con egy órán keresztül kevertetjük. Ezután a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és 52 g (0,11 mól) 5-karboxi-pentil-trifenil-foszfonium-bromidot adunk fokozatosan a keverékhez úgy, hogy a hőmérsékletet 40 °C-on tartjuk. A kapott elegyet 10 percig kevertetjük és 20 g (0,11 mól) 2-nikotinoil-tiofén 60 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk cseppenként a keverékhez. A beadagolás után a keveréket 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 300 ml vízzel felhígítjuk. A vizes oldatot toluollal (300 ml) kétszer extraháljuk, hogy a semleges anyagokat az oldatból eltávolítsuk. A vizes fázis pHját 2N sósavval 5,5-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát eluálószert alkalmazva, cs az eluátumot bepároljuk. A kapott olajos terméket feloldjuk etil-acetátban és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Ily módon 9 g (29 %) (Z)-7-(3-piridil)-7-(2-tienil)-6-heptcnsavat kapunk. O.p.: 93—94 °C.
NMR színkép:
11,90 (IH, COOH), 8,53 (2H, m), 7,62 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,15 (IH, ni), 6,85 (IH, m), 6,48(1 H, m), 6,22 (IH, t, 7Hz), 2,35 (4H, m), 1,63 (4H, in).
1,0 g fenti reakcióval előállított Z izomert feloldunk 10 ml vizes foszforsavban (50 %) és az oldatot 16 óra hosszait 100 °C-on melegítjük. A reakció befejeződése után az oldat pH-ját vizes ammónium-hidroxiddal beállítjuk 5,5-re, majd extraháljuk és a szokásos módon elválasztjuk. A nyers termek nagy teljesítményű folyadékkromatografálása azt mutatta, hogy a keverékben az E izomer (Z izomer aránya = 76:14. A nyers termeket (0,92 g) etilacetátból átkristályosítjuk, ily módon 0,65 g (E)-7-(3-piridil)-7-(2-tieml)-6-hepténsavat kapunk. O.p.: 84-85 °C.
NMR színkép:
10,50 (IH, COOH), 8,59 (IH, d, 2Hz), 8,48 (IH, d, d, 2Hz, 4Hz), 7,58 (IH, d, d, 4Hz, 7Hz), 7,04 (IH, m),
6,85 (IH, m), 6,04 (IH, t, 8Hz), 2,34 (4H, m), 1,64 (4H, m).
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav-származékok és sóik előállítására — a képletbenR1 jelentése piridilcsoport;R2 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, metilén-dioxi, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, furil-, naftil-, benzotienil-, piridilcsoport, vagy adott esetben 2—5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport;Y jelentése kénatom, metiléncsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent, és m értéke 0 vagy 1;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0, 1,2,3,4,5 vagy 6 — azzal jellemezve, hogy (a) (la) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti — előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X halogénatomot jelent reagáltatunk, vagy \b) (Ib) általános képletű vegyületek és sóik — a képletben R1, R2, R3, Y1 és n jelentése a fenti - előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z halogénatomot jelent, egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott és Y1 jelentése kénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben R4 és m jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás az (la) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav-származékok és sóik előállítására — ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános kcpletű vegyületet — ahol R1 és RJ jelentése ί fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X halogénatomot jelent — reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás az (ib) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav-származékok és sóik előállítására - ahol R1, R2, R3, Y1 és n jelentése a fentiekben meghatározott — azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R’ és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z halogénatomot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és Y1 jelentése kénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben R4 és m jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében végezzük.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási, módja, azzal jellemezve, hogy bázisként n-butil-lítiumot, mi!riuin-hidridet vagy kálium-tercier-butanolátot alkalmazunk.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, iiogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként étert, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékét alkalmazzuk.-20188911
- 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —10 °C és 50 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 9. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében 5 végezzük.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidridet, kálium-tercier-butanolátot, kálium-karbonátot vagy kálium-metanolátot alkalmazunk. 10
- 11. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód2 ja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlété- j ben végezzük.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként étert, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékét alkalmazzuk.
- 13. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —10°C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57102488A JPS58219162A (ja) | 1982-06-14 | 1982-06-14 | 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法 |
JP21175382A JPH0244467B2 (ja) | 1982-12-01 | 1982-12-01 | Chikanbinirukarubonsanjudotainoseizoho |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU188911B true HU188911B (en) | 1986-05-28 |
Family
ID=26443215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU832097A HU188911B (en) | 1982-06-14 | 1983-06-13 | Process for preparing vinyl-carboxylic acid derivatives |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4727078A (hu) |
EP (1) | EP0098690B1 (hu) |
KR (1) | KR900006400B1 (hu) |
AU (1) | AU553529B2 (hu) |
CA (1) | CA1196642A (hu) |
DE (1) | DE3373467D1 (hu) |
DK (1) | DK158306C (hu) |
ES (1) | ES523199A0 (hu) |
FI (1) | FI79099C (hu) |
GR (1) | GR78283B (hu) |
HU (1) | HU188911B (hu) |
IE (1) | IE55359B1 (hu) |
IL (1) | IL68957A0 (hu) |
NO (1) | NO162155C (hu) |
PT (1) | PT76865B (hu) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4518602A (en) * | 1982-10-07 | 1985-05-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase |
US4563446A (en) * | 1983-07-27 | 1986-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines |
DE3431004A1 (de) * | 1984-08-23 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0239306B1 (en) | 1986-03-27 | 1993-06-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazole esters |
NO890046L (no) * | 1988-01-20 | 1989-07-21 | Bayer Ag | Disubstituerte pyridiner. |
US5470982A (en) * | 1988-01-20 | 1995-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Disubstituted pyridines |
AU2992089A (en) * | 1988-02-22 | 1989-08-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Acrylic acid morpholides, their production and use |
HU205075B (en) * | 1988-04-04 | 1992-03-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for producing substituted vinyl pyridines |
GB8814639D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Ici Plc | Heterocyclic tertiary alcohol derivatives |
DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5506227A (en) * | 1992-04-13 | 1996-04-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
AU4730996A (en) * | 1995-02-22 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Use of vinyl carboxylic acid compounds for the treatment or prevention of transient ischaemic attacks |
US6573289B1 (en) * | 1998-04-23 | 2003-06-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Naphthalene derivatives, their production and use |
US7232837B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
US7067530B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-06-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
CA2452665A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Lone Jeppesen | Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4186202A (en) * | 1974-11-21 | 1980-01-29 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Phenyl-pyridylamine derivatives |
CA1134828A (en) * | 1978-12-28 | 1982-11-02 | Tadao Tanouchi | Pyridine derivatives |
GB2068950A (en) * | 1980-02-06 | 1981-08-19 | Pfizer Ltd | Pyridine Derivatives |
CA1250844A (en) * | 1981-06-22 | 1989-03-07 | Neville Ford | Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
US4518602A (en) * | 1982-10-07 | 1985-05-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase |
US4563446A (en) * | 1983-07-27 | 1986-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines |
-
1983
- 1983-06-03 DE DE8383303214T patent/DE3373467D1/de not_active Expired
- 1983-06-03 EP EP83303214A patent/EP0098690B1/en not_active Expired
- 1983-06-07 IE IE1338/83A patent/IE55359B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-08 AU AU15483/83A patent/AU553529B2/en not_active Ceased
- 1983-06-09 KR KR1019830002573A patent/KR900006400B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 US US06/502,603 patent/US4727078A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-10 DK DK265783A patent/DK158306C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-12 IL IL68957A patent/IL68957A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 NO NO832137A patent/NO162155C/no unknown
- 1983-06-13 CA CA000430228A patent/CA1196642A/en not_active Expired
- 1983-06-13 GR GR71640A patent/GR78283B/el unknown
- 1983-06-13 FI FI832113A patent/FI79099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 ES ES523199A patent/ES523199A0/es active Granted
- 1983-06-13 HU HU832097A patent/HU188911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 PT PT76865A patent/PT76865B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-06 US US06/871,386 patent/US4760068A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI79099B (fi) | 1989-07-31 |
EP0098690B1 (en) | 1987-09-09 |
GR78283B (hu) | 1984-09-26 |
DK265783D0 (da) | 1983-06-10 |
AU1548383A (en) | 1984-12-20 |
ES8503330A1 (es) | 1985-02-16 |
AU553529B2 (en) | 1986-07-17 |
PT76865B (en) | 1986-02-27 |
NO162155B (no) | 1989-08-07 |
KR900006400B1 (ko) | 1990-08-30 |
US4727078A (en) | 1988-02-23 |
EP0098690A3 (en) | 1984-11-14 |
NO162155C (no) | 1989-11-15 |
IE55359B1 (en) | 1990-08-29 |
DE3373467D1 (en) | 1987-10-15 |
IL68957A0 (en) | 1983-10-31 |
FI79099C (fi) | 1989-11-10 |
DK265783A (da) | 1983-12-15 |
IE831338L (en) | 1983-12-14 |
ES523199A0 (es) | 1985-02-16 |
DK158306C (da) | 1990-10-08 |
EP0098690A2 (en) | 1984-01-18 |
CA1196642A (en) | 1985-11-12 |
FI832113L (fi) | 1983-12-15 |
NO832137L (no) | 1983-12-15 |
KR840005097A (ko) | 1984-11-03 |
DK158306B (da) | 1990-04-30 |
PT76865A (en) | 1983-07-01 |
FI832113A0 (fi) | 1983-06-13 |
US4760068A (en) | 1988-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU188911B (en) | Process for preparing vinyl-carboxylic acid derivatives | |
Kato et al. | Thromboxane synthetase inhibitors (TXSI). Design, synthesis, and evaluation of a novel series of. omega.-pyridylalkenoic acids | |
KR100328191B1 (ko) | 키랄트리아릴유도체의에난티오머선택적제조방법및그에사용되는키랄중간체 | |
US5686434A (en) | 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents | |
Tanouchi et al. | Highly selective inhibitors of thromboxane synthetase. 2. Pyridine derivatives | |
US5254573A (en) | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
EP0630366B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
US4518602A (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase | |
FI92195B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
US5128366A (en) | Pyrrole derivatives | |
IE56422B1 (en) | Imidazo(1,5-a)pyridine derivatives | |
KR920002129B1 (ko) | 티아나프텐 유도체의 제조방법 | |
KR890002640B1 (ko) | 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법 | |
US6031101A (en) | Oxidation process using tempo | |
WO1993022305A1 (en) | Tetronic, thiotetronic and tetramic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors | |
US4536515A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
KR900006683B1 (ko) | 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
US4487931A (en) | Process for the preparation of 2-(thien-2-yl)- and 2-(thien-3-yl)-ethylamine derivatives | |
US5369109A (en) | Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids | |
US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
US4346099A (en) | Carboxy-imidazole derivatives, compositions and use | |
IE902802A1 (en) | Imino-substituted pyridines | |
JP4867071B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |