NO162155B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive vinylkarbonoksylsyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive vinylkarbonoksylsyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO162155B
NO162155B NO832137A NO832137A NO162155B NO 162155 B NO162155 B NO 162155B NO 832137 A NO832137 A NO 832137A NO 832137 A NO832137 A NO 832137A NO 162155 B NO162155 B NO 162155B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
pyridyl
compound
mixture
phenyl
Prior art date
Application number
NO832137A
Other languages
English (en)
Other versions
NO162155C (no
NO832137L (no
Inventor
Shinji Terao
Kohei Nishikawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57102488A external-priority patent/JPS58219162A/ja
Priority claimed from JP21175382A external-priority patent/JPH0244467B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO832137L publication Critical patent/NO832137L/no
Publication of NO162155B publication Critical patent/NO162155B/no
Publication of NO162155C publication Critical patent/NO162155C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/08—Preparation of lactams from carboxylic acids or derivatives thereof, e.g. hydroxy carboxylic acids, lactones or nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye, substituerte vinylkarboksylsyrederivater som har den virkning at de spesifikt inhiberer den enzymatiske syntese av tromboxan A2 (TXA2).
Man har med utgangspunkt i molekylær orbitalteori utført analytiske undersøkelser på faktorer ved den 3-dimensjonale strukturen til prostaglandin H2 (PGH2) som spiller en rolle som substrat for enzymatisk syntese av tromboxan A2 (TXA2), studert oppbyggingen av en molekylmodell med en inhiberende virkning på den enzymatiske syntesen av tromboxan A2, og funnet frem til en gruppe med farmakologisk utmerkede forbindelser som har en ny struktur og en inhiberende virkning på den enzymatiske syntesen av tromboxan A2.
Ovennevnte nye, substituerte vinylkarboksylsyrederivater har den generelle formel:
hvor R 2 er fenyl, tienyl, naftyl eller pyridyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med laverealkoksy, laverealkyl, halogen, trifluormetyl eller metylendioksy, 3 R er hydrogen eller laverealkyl, og n er et helt tall fra 0 til 6, samt isomerer og farmasøytisk akseptable salter derav.
1 formel (I) ovenfor kan pyridylgruppen som representeres ved R 2 være en hvilken som helst av 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl, og tienyl- og naftyl-gruppen kan henholdsvis være hvilken som helst av 2-tienyl og 3-tienyl, a-naftyl og 13-naftyl.
Som substituentene på fenyl, tienyl, naftyl og pyridyl vist ved R 2 som er laverealkoksy, laverealkyl, halogen og trifluormetyl, kan eksemplifiseres ved grupper med 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, t-butoksy, etc, grupper med 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, etc, fluor, klor, brom, etc. Når fenyl-, tienyl-, naftyl- eller pyridylgruppen vist ved R 2 har en substituent, kan substitusjonen ha funnet sted i en valgfri stilling i.ringen. Som det lavere alkyl vist ved R 3 i formel I kan det nevnes grupper med 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, t-butyl, etc
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan foreligge i form av farmasøytisk akseptable salter eller addisjonssalter. Addisjonssaltene kan f.eks. være dem med saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre. Når R 3 i forbindelsen (I) er hydrogen, kan forbindelsen (I)
være et alkalimetallsalt, slik som natriumsalt eller kalium-salt, eller et jordalkalimetallsalt, slik som kalsiumsalt.
Typiske eksempler på forbindelsen (I) som kan oppsummeres, er 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre, 8-fenyl-8-(3-pyridyl)-7- heptensyre, 7-(2-tienyl)-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre, 8- (2-tienyl)-8-(3-pyridyl)-7-oktensyre eller 7-(2-naftyl)-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre.
De substituerte vinylkarboksylsyrederivatene med formel (I) og saltene derav, har en sterk inhiberende virkning på tromboksan-syntease som er oppløst og utskilt fra mikro-somer fra blodplater hos menneske,- kyr og hester, og disse forbindelser oppviser en sterk inhiberende virkning på biosyntese av tromboxan A2 (TXA2) in vivo.
Forbindelsene (I) og salter derav har også en forøkende virkning på produksjonen av prostaglandin I2 (PGI2) og gir derved en forlengende virkning på glatte arteriemuskler,
en inhiberende virkning på platelettaggregering eller en re-dissosieringsvirkning på platelettaggregeringen.
nærmere bestemt er prostaglandig G2 (PGG2) eller prostaglandin H2 (PGH2) viktige mellomprodukter for tromboksan A2, prostaglandin I2 og andre prostaglandinger, og forbindelsene (I) og salter derav ifølge denne oppfinnelsen oppviser en inhiberende virkning på enzymet som er istand til å omdanne PGH2 eller PGG2 til tromboxan A2 (tromboxan A, syntetase) ved en svært lav konsentrasjon (ikke høyere enn 3 x 10 — 8 mol), mens de ikke oppviser noen vesentlig virkning f.eks. til å inhibere enzymer som er i stand til å omdanne PGH2 eller PGG2 til prostaglandin I2 og andre prostaglandinger som kreves fysiologisk, f.eks. PGI2 syntetase og andre prostaglandinsyntetiserende enzymer, men har heller en nyttig virkning til å akselerere effektivite-ten ved utnyttelse av PGG2 til å forårsake produksjon av PGI2 in sive.
Som forklart ovenfor, inhiberer substituerte vinylkarbok-.ylderivater som kan fremstilles ved formelen ( l) og salter derav, spesifikt virkninaen av karboksan A2 (TXA2) syntease, uten å utøve noen vesentlig innflytelse på virkningen av prostaglandin I2 (PGI2) syntease eller prostaglandin-syntease (fettsyre-cyklooksyaenase) .
Forbindelsene (I) og salter derav fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har bemerkelsesverdig mindre toksisitet (f.eks. var ingen mus død etter 14 dager når 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptansyre ble administrert oralt i en mengde på 1000 mg/kg til mus), og der er en karakteristisk bred margin mellom mengden som oppviser toksisitet og den som oppviser farmakologiske virkninger. Forbindelse med formel (I) har derfor mindre uønskede bivirkninger og kan brukes hos pattedyr (f.eks. kaniner, marsvin, hunder, mennesker, etc.) til forebyggelsen eller behandlingen av trombose forårsaket av blodplateaggregering eller blodmangelsykdommer forårsaket av blodåresammentrekninger i hjerte-, hjerne- og det perifere blodsirkulasjonssystemet (f.eks. hjerteinfarkt, angina pectoris-slag, blodmangelsykdom i nyrene, lungene og andre organer, sår i fordøyelsessystemet, etc).
For praktisk administrering kan forbindelsene med formel (I) brukes oralt som tabletter, kapsler, pulvere eller granuler, og ikke oralt som injeksjoner eller pellets. Doseringen ved oral bruk varierer vanligvis fra 50 mg til 500 mg pr. voksen pr. dag, og fra 50 mg til 200 mg for ikke-oral bruk, fordelt på 1 til 3 ganger daglig.
Blant forbindelsene med formel (I) er forbindelsene med formelen:
hvor R 5 er en fenylgruppe eller en tienylgruppe, hvor fenylgruppen kan ha en laverealkoksygruppe, en laverealkylgruppe,
et halogenatom eller trifluormetylgruppe, l er et helt tall fra 3 til 7, og R 3 har betydningen angitt ovenfor, og farmasøytisk akseptable salter derav foretrukket p.g.a. inhiberende virkning i tromboksan A2 syntease.
Laverealkoksygrupper, laverealkylgrupper og halogenatomer som er substituentene på fenylgruppen vist ved R^ er alle henholds-2 5
vis de samme som dem for R . Tienylgruppen vist v<=d R er også den samme som den vist ved R 2.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at man omsetter en forbindelse med formelen: hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
hvor R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, og X er et halogenatom,
og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og/eller oppløser produktet i dets isomerer.
Omsetningen av forbindelsen (II) med forbindelsen (III) gir en forbindelse med formelen:
hvor hvert symbol har den samme betydning som definert ovenfor.
Som halogenatomet vist ved X i formelen (III) kan det f.eks. nevnes klor eller brom.
Omsetningen av forbindelsen (II) med forbindelsen (III) utføres vanligvis i nærvær av en base i et oppløsnings-middel som brukes. Som slike baser oppsummeres f.eks. n-butyllitium, natriumhydrid eller kaliumtertiært butoksyd.. Blant disse anvendes fortrinnsvis n-butyllitium og natriumhydrid. Basen brukes vanligvis i en mengde på 1,5 til 4 mol, fortrinnsvis i en mengde på 2 til 3 mol, pr. mol forbindelse (III). Som oppløsningsmiddel kan det nevnes f.eks. eter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et blandet oppløsningsmiddel av 2 eller flere av disse. Ved denne omsetningen bringes vanligvis 1 mol av forbindelse (II) i kontakt med 0,8 til 1,2 mol av forbindelse (III). Omsetningen utføres fortrinnsvis under atmos-færen av en tørr, inert gass (f.eks. nitrogen-, argon-og heliumgass). Reaksjonstemperaturen varierer fra -10°C til 50°C, fortrinnsvis fra 0°C til 30°C. Utviklingen av omsetningen kan følges ved å observere forsvinningen av den bestemte fargen til fosfolanet, og vanligvis fullføres omsetningen i løpet av ca. 1 til 6 timer.
Således fremstilte substituerte vinylkarboksylsyrederivater (I) kan frasepareres og renses ved en i og for seg vanlig kjent fremgangsmåte, slik som ekstraksjon, konsentrasjon, krystallisasjon eller væskekromatografi. Forbindelsene (I) fårer til kategorien tri-substituerte olefinforbin-delser og inkluderer, avhengig av det aktuelle tilfellet, 2 typer geometriske isomerer. Adskillelse av slike isomerer kan utfores f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi.
Når en forbindelse (I) er en karboksylsyre (R 3 i formel (I) er hydrogen), kan den overføres til en esterform (R^ i formel (I) er en laverealkyl), og omvendt, når en forbindelse (I) er en ester, kan den overføres til den frie karboksylsyreformen.
Hver av forbindelsene med formel (I-l) har to geometriske isomerer med formlene:
hvor hvert symbol har betydningen angitt ovenfor.
I det nedenstående vil forbindelsen hvor, slik som i tilfellet for forbindelser representert ved formelen (I-la), pyridinringen som erstatter et av karbonatomene som er involvert i vinyl-dobbeltbindingen og hydrogenatomet som erstatter det andre karbonatomet, er ordnet i den samme retning, henvises til som E-isomeren, og forbindelsen hvor, slik som i tilfellet med forbindelser som er fremstilt ved formel (I-lb), pyridinringen som erstatter et av karbonatomene involvert i vinyldobbeltbindingen, og hydrogenatomet som erstatter det andre karbonatomer, er ordnet i den motsatte retning, henvises til som Z-isomeren. Z-isomeren (I-lb) kan isomeriseres til E-isomeren (I-la) ved isomeriseringsreaksjon som omfatter oppvarming av Z-isomeren i nærvær av en mineralsyre.
Isomeriseringsreaksjonen utføres vanligvis enten i vann eller i et vandig, organisk oppløsningsmiddel. Dette vandige organiske oppløsningsmiddel bør først og fremst være et oppløsningsmiddel som ikke vil dekomponeres av mineralsyrer. Følgelig kan f.eks. blandingen av vann med eddiksyre, maur-syre, etc. nevnes. Mineralsyren kan f.eks. være saltsyre, svovelsyre, forforsyre, hydrobromsyre, perklorsyre, metansulfonsyre e.l. selv om saltsyre, hydrobromsyre eller fosforsyre fortrinnsvis anvendes. Denne syre brukes vanligvis i forholdet ca. 6 til 15 mol pr. mol av utgangsfor-bindelsen (I-lb). Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. 50 til 140°C, og fortrinnsvis ca. 100 til 130°C. Ved en lavere temperatur forsinkes reaksjonen uønsket. Reaksjons-tiden varierer med typen og mengden av syrekatalysatoren som brukes, og oppvarmingstemperaturen. Vanligvis velges det slike reaksjonsbetingelser at en likevekt for syreiso-meriseringen vil nås i løpet av 10 til 40 timer.
Denne reaksjonen er en likevektsreaksjon mellom E-isomer (I-la) og Z-isomeren (I-lb), og ved å utsette enten E-isomeren eller Z-isomeren eller en valgfri blanding av E- og Z-isomerene for isomeriseringsreaksjonen, kan den
bli omdannet til en blanding som består av ca. 60-70% E-isomer (I-la) og ca. 30-40% av Z-isomer (I-lb). Ettersom, slik som tidligere nevnt, E-isomeren er farmakologisk over-legen i forhold til Z-isomeren, anvendes denne reaksjonen fordelaktig på blandinger som inneholder 40% eller mer av Z-isomer.
Når denne reaksjonen utføres ved å bruke en forbindelse med generell formel (I-lb) hvor R 3 er en laverealkylgruppe som et utgangsmateriale, finner samtidig en hydrolysereak-sjon sted, hvorved man far forbindelsen (I-la) hvor R<3 >er hydrogen.
Produktforbindelsen (I-la) (E-isomer) som lar seg erholde ved denne reaksjonen, kan isoleres og renses ved slike fremgangsmåter som f.eks. å justere reaksjonsblandingen til pH 5,0 til 6,0, med ammoniakk, natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd e.l., ekstrahere produktforbindelsen med et organisk oppløsningsmiddel, slik som etylacetat, kloroform, diklormetan e.l., og underkaste ekstratet en vanlig brukt rensefremgangsmåte slik som krystallisasjon eller kromatografi. Utbyttet av denne isomeriseringsreaksjonen kan forbedres ved gjentatt anvendelse derav på resten av Z-isomerrik blanding som er tilbake etter isolering, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, av E-isomer (I-la).
Når forbindelsene med generell formel (I-la) og (I-lb) er karboksylsyrer (i formlene (II) og (III) er R"* et hydrogenatom) , kan disse syrene om nødvendig forestres til de tilsvarende estere (i formlene (I-la) og (I-lb) er R 2 en laverealkylgruppe). Omvendt kan, dersom forbindelsene (I-la) og (I-lb) er estere, dihydrolyseres til de frie karboksylsyrer.
Forbindelsen (I-l) erholdt i omsetningen av forbindelse (II) med forbindelse (III) er en i det vesentlige ekvimolar blanding av E- og Z-isomerer. Denne blanding kan brukes direkte ved anvendelsen av forbindelsene som fremstilles ifølae foreliggende oppfinnelse, men det er selvfølgelig mulig å adskille E- og Z-isomeren fra hverandre ved hjelp av fraksjonert rekrystallisasjon eller væskekromatografi og underkaste Z-isomeren alene isomeringsreaksjonen nevnt ovenfor.: En forbindelse (II) kan fremstilles ved å la en organisk litiumforbindelse reagere med en aldehydforbindelse hvorved man får en forbindelse (VII) som deretter får reagere med mangandioksyd eller dimetylsulfoksyd-oksalylklorid, slik som vist i det følgende reaksjonsskjerna.
f
De følgende henvisningseksempler, eksempler og forsøk illu-strerer den foreliggende oppfinnelse mer konkret:
Henvisningseksempel I.
Fremgangsmåte A.
3-brompyridin (10,0 g, 63 mmol) ble oppløst i eter (200 ml) under argon som var avkjølt til -30°C. Til denne opp-løsningen ble tilsatt dråpevis en N-butyllitium heksan-oppløsning (1,62 mol konsentrasjon, 40 ml) i løpet av 10 minutter, deretter ble blandingen omrørt i 5 minutter under de samme reaksjonsbetingelser. Reaksjonstemperaturen ble gradvis økt til værelsestemperatur, deretter ble vann (300 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen som ble underkastet ekstraksjon med etylacetat (300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet en silikagel-kromatografi ved anvendelse av etylacetat hvorved man fikk den ønskede sekundære alkoholforbindelsen (VIIa-2) i tabell 1) (9 g, 76%).
Sekundære alkoholforbindelser (VIIa-1 -VIIa-22) fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den ovenfor nevnte fremgangsmåte, er samlet oppstilt i tabell I.
i
Fremgangsmåte B.
Benzotiofen (2,0 g, 14,9 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (6 ml) og eter (12 ml) under argon. Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt n-butyllitium (1,62 molar konsentrasjon, 2,5 ml) i heksan ved en temperatur som varierte fra -20°C til 0°C, hvoretter oppløsningen ble blå. 15 minutter senere ble det til oppløsningen tilsatt dråpevis en oppløsning av nikotinaldehyd (1,5 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ved en temperatur som varierte fra 0°C til 25°C. Blandingen ble omrørt i 1 time. Til reaksjonsoppløsningen ble tilsatt vann (50 ml) og blandingen ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-sjiktet ble adskilt og renset ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, hvorved man fikk en sekundær alkoholforbindelse (VIIa-23. i tabell 1) (2,1 g). Data som omfatter fysikalsk kjemiske egenskaper, er vist i tabell 1.
Henvisningseksempel 2.
En alkoholforbindelse (Vila) fremstilt ifølge henvisningseksempel 1, ble overført til en karbonylforbindelse (Ila i tabell II) ved hjelp av fremgangsmåte A eller fremgangsmåte B vist nedenunder.
Oksydasjon med mangandioksyd var istand til å gi oksydasjon av alle de sekundære alkoholforbindelsene (VII) og oksydasjon med dimetylsulfoksyd-oksalylklorid kunne gi oksydasjon av alle forbindelsene med unntak av de som inneholdt en tiofenkjerne.
Fremgangsmåte A.
Alkoholforbindelsen (VIIa-11) (4,0 g, 21 mmol) ble oppløst i metylenklorid (70 ml). Til oppløsningen ble tilsatt mangandioksyd (13 g) og blandingen ble omrørt i 10 timer under oppvarming. Deretter ble mangandioksyd fjernet ved filtrering. Filtratet blandet med utvaskinger av mangandioksyd med etylacetat og aceton, ble konsentrert. Konsentratet ble rekrystallisert fra en blanding av isopropyleter og etylacetat, hvorved man fikk den tilsvarende karbonylforbindelse (IIa-12 i tabell 2) (3 g, 75%).
Fremgangsmåte B.
Oksalylklorid (2,2 ml) ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og oppløsningen ble avkjølt til -60°C, hvortil det ble tilsatt dråpevis en metylenkloridoppløsning (5 ml) som inneholdt dimetylsulfoksyd (4 ml) ved en temperatur som varierte fra -60°C til -50°C. Til blandingen ble det videre tilsatt dråpevis en metylenkloridoppløsning (50 ml) av alkoholforbindelse (VII-2, 4,5 g, 20 mmol) i løpet av 10 minutter i det samme temperaturområdet. I iøpet av ytterligere 15 minutter ble trietylamin (15 ml) gradvis tilsatt til blandingen, deretter ble reaksjonstemperaturen økt til værelsestemperatur i løpet av ca. 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (20 ml) og oppløs-ningsmidlet ble avdampet. Resten ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og oppkonsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi hvorved man fikk den tilsvarende karbonylforbindelsen (Ila-3) i tabell 2, 4,3 g, 98%).
Ved den fremgangsmåte som er analog med de ovenfor nevnte to fremgangsmåter, ble"'karbonylforbindelsene angitt i tabell 2 nedenunder fremstilt (IIa-1 - IIa-25, i tabell 2).
Eksempel 1.
Til dimetylsulfoksyd (40 ml) ble dråpevis tilsatt natriumhydrid (1,0 g) og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, det ble tilsatt 5-karboksypentyltrifenylfosfonium-bromid (9,5 g, 21 mmol) og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en tetrahydrofuran oppløsning (10 ml) av 3,7 g (0,02mol) 3-benzoylpyri-din. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur etterfulgt av tilsetning av vann (100 ml) og underkastet ekstraksjon 2 ganger med etylacetat (50 ml) De vandige sjiktene ble blandet og justert til pH 6 med 2N HC1, som ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. De organiske sjiktene ble blandet og vasket med vann og tørket (magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlet ble så avdampet og resten ble underkastet silikagelkromatografi under anvendelse av etanol-etylacetat (1:5) som eluent, hvorved man fikk (E)+(Z)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-3, Ia-4 i tabell 3) (4,5 g 79%).
Ved hjelp av fremgangsmåte som er analog med eksemplet ovenfor, ble (Ia-1 - Ia-10) i tabell 3-1, (Ib-11 - Ib-38) i tabel 3-2, (Ic-39 - Ic-41) i tabell 3-3 og (Id-42) i tabell 3-4 fremstilt.
Adskillelse av isomerer ble utført ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller en væskekromatografi under anvendelse av "Lobar Lichroprep RP-8 (40-63 nm, fremstilt av Merck & Co.).
Eksempel 2.
Fosforpentaklorid (3,0 g, 13,2 mmol) ble suspendert i diklormetan (4 ml). Til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-ol (2,0 g, 9,5 mmol) i diklormetan (20 ml) ved 0°C, deretter ble blandingen omrørt 1 1 time ved værelsestemperatur etterfulgt av vasking i rekkefølge med vann og mettet vandig oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket (magnesiumsulfat) og oppkonsentrert til ca. 20 ml ved den temperatur som ikke overskred 30°C. Oppløsningen ble ytterligere tørket med molekylsikter 4A. Denne oppløsning ble kalt (a) oppløsning. Separat ble natiumhydrid (400 mg, 10 mmol) suspendert i dimetylformamid (5 ml). Til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt metylmetahydroksybenzoat (1,37 g, 9,0 mmol) oppløst i dimetylformamid (5 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og det ble tilsatt dråpevis (a) oppløsningen etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann som ble underkastet ekstraksjon med etylacetat, vasket med vann og tørket (magnesiumsulfat) etterfulgt av fjerning av oppløsningsmidiet ved inndamping under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved å bruke eter-etylacetat (7:3) som elueringsmiddel, hvorved man fikk mety1-3-[3-(3-pyridyl)-3-fenyl-2-propyloksy]-benzoat (If-56) (3,0 g, 92%).
Substituerte vinylkarbonsylsyrederivater (I) fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog med den ifølge eksempel 2 ovenfor, er angitt som (Ie-43, Ie-44, Ie-52) i tabell 4-1, (If-55 - If-63 i tabell 4-2 og (Ii-77 og Ii-78) i tabell 6.
Metyl 3.
Metyl-3-[3-(3-pyridyl)-3-feny1-2-propenyloksy]-benzoat (If-56, 1,5 g, 4,35 mmol) ble oppløst i en blanding av vann (3 ml) og metanol (10 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt natriumhydroksyd (700 mg, 17,5 mmol).
Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C og ble deretter hensatt for avkjøling. Til reaksjonsoppløsningen ble tilsatt vann, dens pH ble justert til 5 med IN saltsyre etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet oppløsning av salter, tørket og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagel kolonnekromatografi ved å bruke etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-[3-(3-pyridyl)-3-fenyl-2-propenyloksyjbenzosre (Ie-46) (1,15 g, 80%). Hydrolyse analog med den ovenfor nevnte frembragte substituerte vinylkarboksylsyrederivater (Ie-45 - Ie-51, Ie-53, Ie-54) vist i tabell 4-1.
Eksempel 4.
Til (E)-7-(3-pypridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-4), 300 mg) ble oppløst i 2N HC1 (5 ml). Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Rekrystallisering av de oppnådde krystallene fra etanol-isopropyl-eter ga (E)-7-(3-pyridyl)-7-feny1-6-heptensyre hydroklorid (Ii-75) (285 mg), smeltepunkt 163-165°C. Fysikalsk kjemiske egenskaper inkludert andre data er vist i tablel 6.
Eksempel 5.
(E)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-4) (500 mg) og natriumhydrogenkarbonar. (160 mg) bie tilsatt til vann (5 ml) for å lage en nomogen oppløsning. Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble pulverisert ved bruk av etanol-isopropyleter, hvorved man fikk natrium-(E)-7-(3-pyridyl)-7-feny1-6-heptenoat (Ii-65, 300 mg). De fysikalsk-kjemiske egenskapene og andre data for produktet er vist i tabell 6.
Eksempel 6.
(E+Z)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptensyre (Ia-3, (Ia-4), (0,5 g) ble oppløst i etylacetat (50 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt under avkjøling en oppløsning av diazometan-eter som var konsentrert, og konsentratet ble underkastet en "Lobar"-kolonne-kromatografi (RP-8) for å adskille i henholdsvis metyl (E)- og metyl (Z)-7-(3-pyridyl)-7-fenyl-6-heptenoat (Ig-72) og (Ig-73).
Reaksjonsfremgangsmåten analog med eksempel 6 ga substituerte vinylkarboksylsyrederivater (Ig-64 - IG-74). De fysikalsk-kjemiske egenskapene til disse forbindelsene, inkludert andre fysikalske konstanter for disse, er vist i tabell 5.
Forsøk 1.
Inhiberende virkning på tromboxan A2 (TXA2) syntetase.
Som en prøve på TXA2~syntetase ble det anvendt blodplate-mikrosomer fra hest behandlet med indometacin (indometacin-behandlede hesteblodplatemikrosomer: IPM), som var fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Needleman et al., (Science 193 163, 1976).
Til 60 |il av 50 mM tris-buffer oppløsning (pH 7,5) av IPM (som inneholdt 140(ig som protein) ble tilsatt 60 ni av bufferoppløsningen eller oppløsningen som inneholdt prøve-forbindelsene ved forskjellige konsentrasjoner. Blandingene ble hensatt i 5 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble det ved 0°C til 100 ul av oppløsningen tilsatt 20ul av bufferoppløsningen som inneholdt 30 ng prostaglandin H2 (PGH2). Blandingene ble hensatt i 5 minutter ved 0°C for å gi dannelse av tromboxan A2 (TXA2). Produksjonsreak-sjonen for tromboxan A2 ble stanset ved tilsetningen av 500 ni av tris-bufferen til blandingen. Ved å bruke 50 ul av blandingene, ble den kvantitative bestemmelse av tromboxan B2 (TXB2), en stabil metabolist av TXA2, utført ved hjelp av den radioaktive immunologiske analyse (Shibouta et al., Biochem. Pharmacol. 28 3601, 1969).
Den inhiberende virkningen av forbindelsene på TXA2~syntetase ble bestemt ut fra forskjellen i produksjon av TXB2 mellom prøvegruppen og kontrollgruppen.
Resultatene for typiske forbindelser er vist i tabell 7 nedenunder:
Eksempel 8.
Virkningsforbedring av prostaglandin H2 (PGH.,) eller prostaglandin G2 (PGG2) på biosyntese av prostablandin 1^ (PGI2) fra blodårevegg.
Blodplateaggregeringsforsak ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Bron (Nature 194, 927 1962).
Til 250 (il av det blodplaterike kaninplasmaet fremstil ved hjelp av en vanlig brukt fremgangsmåte, ble det tilsatt 25 ul av 50 mM tris-buffer oppløsning (pH 7,5) som inneholdt en prøveforbindelse i en gitt konsentrasjon. Blandingen ble omrørt i 2 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 1 mg av en strimmel fra aorta (som inneholdt PGI2~ syntetiserende enzymaktivitet) fra rotte. 2 minutter senere ble 25 ul (0,21 mM) arachidonsyre tilsatt for å bestemme evner til blodplateaggregering.
6 minutter etter tilsetningen av arachidonsyre ble 20 ul porsjoner tatt ut fra hver prøveoppløsning og tromboxan B2 (TXB2: en stabil metabolitt av TXA2) og 6 ketoprosta-glanding F^q (6-keto-PGFla) (en stabil metabolitt av PGI2) ble bestemt ved den radioaktive immunologiske analysen, (Shibouta et al., Biochem. Pharmacol. 28 3601, 1979) og (terashita et al., Japan, J. Pharmacol. 32, 351, 1982). Evnen til blodplateaggregering og de respektive mengder av TXB2 og 6-keto-PGF^^ fremstilt ble sammenlignet i de respektive tilfeller hvor aortastrimmelen fra rotte enten var tilsatt eller ikke tilsatt.
I tabell 8, når aorta-strimmelen ikke var tilsatt, var blodplateaggregeringsforholdet som respons på stimulering med arachidonsyre (0,21 mM) 100%, og på dette tidspunkt ble 32 ng TXB2 fremstilt og ikke noe 6-keto-PGFlo ble observert. Når 10 ^M av 7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-hepten-syre (Ia-4) fikk innvirke, var aggregeringsforholdet 93%, dvs. lett dempet. I dette tilfellet var produksjonen av PXB-, nesten fullstendig undertrykt (2 ng). Når aortastrimmelen ble tilsatt, ble aggregeringsforholdet dempet til 70% og mengden TXB2 avtok fra 32 ng til 27 ng, mens mengden 6-keto-PGF^ økte fra 0 til 22 ng. I motsetning til det ovenfor nevnte, ble aggregeringsforholdet ytterligere dempet til 31% når aortastrimmelen og 10 M av (Ia-4) fikk være sammen, mens mengden av 6-keto-PGF^Q økte bemerkelsesverdig fra 22 ng opp til 38 ng.
Ut fra disse resultatene, anses forbindelsen (Ia-4) å være istand til fullstendig å undertrykke biosyntesen av TXA2 fra arachidonsyre i blodplater, og når en aortastrimmel er tilstede, er den istand til å akselerere utnyttelsen av ?GH2 og PGG2 r forløpere for TXA2, ved syntesen av PGI2 i blodkaret.
Eksempel 9.
Natriumamid (31 g (0,79 mol) ble tilsatt til dimetylsulfoksyd (350 ml) under nitrogen og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter. 5-karboksylpentyltri-fenylfosfoniumbromid (140 g, 0,306 mol) ble tilsatt idet temperaturen ble opprettholdt ved 40°C eller lavere, og blandingen ble omrørt i 1 time. En oppløsning av 3 benzoyl-pyridin (55 g, 0,301 mol) i dimetylsulfoksyd (50 ml) ble tilsatt dråpevis til den ovenfor nevnte blanding under omrøring ved værelsestemperatur. Etter fullførelse av tilsetningen, fikk reaksjonen fortsette ved værelsestemperatur i ytterligere 30 minutter. Vann (700 ml) ble tilsatt og det nøytrale stoffet ble ekstrahert 2 ganger med toluen. Det vandige sjiktet ble justert til pH 5,5 med 6N saltsyre og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en ekvimolar blanding (71,0 g) av (E)- og (Z)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptnesyre. Blandingen ble oppløst i en blanding av 47% hydrobromsyre (300 ml) og vann (300 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 110°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen justert til pH 5,5 med 50% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og oppkonsentrert under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige produktet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og oppløsningen fikk henstå ved værelsestemperatur i 1 dag, hvorved man fikk et krystallinsk produkt som ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (28,6 g, 33,8%).
Oppkonsentrering av filtratet ga en blanding (40,4 g) av (E)- og (Z)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (E-formen/ Z-fcrm forhold = 17:23). Denne blanding ble gjentatte ganger gjort til gjenstand for syreisomerisering på samme måte som nevnt ovenfor, hvorved man fikk en ytterligere mengde (16,7 g, 19,7%) av (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre'.
Syreisomering på samme måte som nevnt ovenfor, ble gjentatt 2 ganger hvoretter man fikk (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (12,3 g, 14,5%).
Det samlede krystallinske produktet (57,6 g) erholdt ved de ovenfor nevnte syreisomeriserings- og krystallisasjons-fremgangsmåtene ble krystallisert 2 ganger fra etylacetat (120 ml) hvorved man fikk (E)-7-fenyl-7-(3-pyridyl)-6-hep-tensyre (52,3 g, 6,17%) med en renhet på ikke mindre enn 99%. Smeltepunkt 114-115°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^NG^:
C; 76,84, H; 6,81, N; 4,98
Funnet C: 76,76, H; 6,69, N: 4,68
NMR-spektrum [6, ppm, TMS intern standard: (den samme i alle eksempler som følger)]: 11,8(1H, COOH), 8,55(2H,m), 7,46(1H, d, 7Hz),7,31(3H, m), 7,16(3H, m), 6,13(1H, t, 7Hz), 2,29 (2H, t, 7Hz), 2,13(2H, t, 7Hz), 1,58(4H, m).
Eksempel 10.
Natriumhydrid (1 g, 60% i olje) ble tilsatt til dimetylsulfoksyd (25 ml) under nitrogen og blandingen ble oppvarmet ved 85°C raed omrøring i 1 time. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og 5 karboksypentyltri-fenylfosfoniumbromid (5,2 g, 11 mmol) ble gradvis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og en oppløsning av 3-(3,4-metylendioksybenzoyl)pyridin (2,5 g, 0,11 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis tilsatt til blandingen. Etter fullførelse av tilsetningen, ble blandingen ytterligere omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Etter fullføring av reaksjonen, ble vann (100 ml) tilsatt og det nøytrale stoffet ble ekstrahert 2 ganger med toluen (50 ml). Det vandige Sjiktet ble justert til pH 5,5 med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og oppkonsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat som elueringsmiddel. Eluatet ble oppkonsentrert og resten ble utkrystallisert fra etylacetat-isopropyl eter, hvorved man fikk (Z)-7-3,4-metylendioksyfenyl)-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (0,4 g, 24,6%). Smeltepunkt: 90.91°C.
NMR-spektrum: 9,20(COOH), 8,46(2H,m), 7,50(lH,m), 7,30(1H, m), 6,68(1H, d,2HZ), 6,68(1H, d, 8Hz), 6,53(1H, dd, 8Hz, 2Hz), 6,05(1H, t, 7Hz), 5,92(2H, s), 2,28(2H, m), 2,03
(2H, m) , 1,57(411, m) .
Den ovenfor nevnte (Z)-isomer (0,3 g) ble oppløst i 18% vandig saltsyre og oppløsningen ble oppvarmet ved 110°C
i 20 timer. Etter fullførelse av omsetningen, ble reaksjonsblandingen justert til pH 5,5 med vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Væskekromatografi med høy yteevne av dette produktet avslørte at forholdet mellom E-isomer og Z-isomer var E/Z= 51:21. Væskekromatografi
av denne blanding (0,26g) under anvendelse av Lobar LiChroprep RP-8 (40-63um, E. Merck,Darmstadt) adskilte blandingen i Z-isomeren, som først ble eluert, og E-isomeren som ble eluert senere. Oppkonsentrering av E-iso-merfraksjonen ga (E)-7-(3,4-metylendioksyfeny1)-7-(3-pyridyl)-6-heptensyre (0,14 g).
NMR-spektrum: 10,30(1H, COOH), 8,50(2H, m), 7,47(2H, m), 6,80(1H, d, 8Hz), 6,60(1H, d,d., 8Hz, 2Hz), 6,57(1H, d, 2Hz), 6,06(111, t, 7Hz), 5,96(2H, s), 2,31(2H, m) , 2,16
(211, m) , 1, 58(4H, m) .
Eksempel 11.
Natriumhydrid (60% i olje, 10 g, 0,25 mol) ble tilsatt til sulfoksyd (250 ml) under argon og blandingen ble omrørt ved 85°C i 1 time. Blandingen ble så avkjølt til værelsestemperatur og 5-karboksypentyltrifenylfosfonium-bormid (52 g, 0,11 mol) ble tilsatt gradvis idet temperaturen ble holdt på 40°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter og en oppløsning av 2-nikotinoy-ltiof en (20 g, 0,11 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble dråpevis tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter og vann (300 ml) ble tilsatt. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert 2 ganger med toluen (300 ml) for å fjerne det nøytral stoffet. Det vandige sjiktet ble justert til pH 5,5 med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og oppkonsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved å bruk etylacetat som elueringsmiddel, og eluatet ble oppkonsentrert. Det resulterende oljeaktige produktet ble oppløst i stylacetat og oppløsnin-gen fikk henstå over natten, hvorved man fikk (Z)-7-(3-pyridyl)-7-(2-tienyl)-6-heptensyre (9g, 29%). Smeltepunkt 93-94°C.
NMR-spektrum: 11,90(1H, COOH), 8,53(2H, m), 7,62(1H, m), 7,20(1H, m), 7,15(1H, m), 6,85(1H, m), 6,48(1H, m), 6,22(1H, t, 7Hz), 2,35(4H, m), 1,63(4H, m).
Z-isomeren (1,0 g) erholdt ved den ovenfor nevnte omsetning ble oppløst i 50% vandig fosforsyre (10 ml) og oppløsnin-gen ble oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Etter fullførelse av omsetningen, ble reaksjonsblandingen justert til pil 5,5 med ammoniakk etterfulgt av ekstraksjon oy adskillelse på den vanlige brukte måte. Væskekromatografi med høy yteevne av dette råproduktet avslørte at forholdet mellom E-isomeren og Z-isomeren var E/Z=76:14. Råproduktet (0,92 g) ble rekrystallisert fra etylacetat hvorved man fikk (E)-7-(3-pyridyl)-7-(2-tienyl)-6-heptensyre (0,65g). Smeltepunkt 84-85°C.
NMR-spektrum: 10,50(1H,COOH), 8,59(1H, d, 2Hz), 8,48(1H,
ci.ei, 2i;z, 4llz), 7,58(lii, u, t, 7Hz, 2Iiz), 7,29(111, m) , 7,24(111, d.d, 4Hz, 7llz), 7,04(11-!, m), o, 85(111, in) , 6,04 (li!, t, iillz), 2,34(411, rn}, 1,64(411, rn).

Claims (4)

1. Analoqifremganasmåte for fremstilling av terapeutisk aktive vinylkarboksylsyrederivater med formelen: hvor R 2 er fenyl, tienyl, naftyl eller pyridyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med laverealkoksy, laverealkyl, halogen, trifluormetyl eller metylendioksy, R 3 er hydrogen eller laverealkyl, og n er et helt tall fra 0 til 6, samt isomerer oa farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: hvor R 2 har den ovenfor anaitte betydning, med en forbindelse med formelen: hvor R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, og X er et halogenatom, og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og/eller oppløser produktet i dets isomerer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 7-fenyl-7- (3-pyridyl) -6-heptensyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 7-(3,4-metylendioksvfenyl)-7-(3-pyridyl)-6-hepten- syre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 7-(3-pyridyl)-7-(2-tienyl)-6-heptensyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO832137A 1982-06-14 1983-06-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive vinylkarbonoksylsyrederivater. NO162155C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57102488A JPS58219162A (ja) 1982-06-14 1982-06-14 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JP21175382A JPH0244467B2 (ja) 1982-12-01 1982-12-01 Chikanbinirukarubonsanjudotainoseizoho

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832137L NO832137L (no) 1983-12-15
NO162155B true NO162155B (no) 1989-08-07
NO162155C NO162155C (no) 1989-11-15

Family

ID=26443215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832137A NO162155C (no) 1982-06-14 1983-06-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive vinylkarbonoksylsyrederivater.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4727078A (no)
EP (1) EP0098690B1 (no)
KR (1) KR900006400B1 (no)
AU (1) AU553529B2 (no)
CA (1) CA1196642A (no)
DE (1) DE3373467D1 (no)
DK (1) DK158306C (no)
ES (1) ES8503330A1 (no)
FI (1) FI79099C (no)
GR (1) GR78283B (no)
HU (1) HU188911B (no)
IE (1) IE55359B1 (no)
IL (1) IL68957A0 (no)
NO (1) NO162155C (no)
PT (1) PT76865B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines
DE3431004A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0239306B1 (en) 1986-03-27 1993-06-02 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
AU2992089A (en) * 1988-02-22 1989-08-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Acrylic acid morpholides, their production and use
HU205075B (en) * 1988-04-04 1992-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing substituted vinyl pyridines
GB8814639D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Ici Plc Heterocyclic tertiary alcohol derivatives
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5506227A (en) * 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
AU4730996A (en) * 1995-02-22 1996-09-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Use of vinyl carboxylic acid compounds for the treatment or prevention of transient ischaemic attacks
EP1073640B1 (en) * 1998-04-23 2005-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Naphthalene derivatives, their production and use
US7232837B2 (en) * 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
MXPA04000891A (es) * 2001-07-30 2004-05-21 Novo Nordisk As Nuevos derivados de acido vinilcarboxilico y su uso como antidiabeticos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186202A (en) * 1974-11-21 1980-01-29 Astra Lakemedel Aktiebolag Phenyl-pyridylamine derivatives
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
GB2068950A (en) * 1980-02-06 1981-08-19 Pfizer Ltd Pyridine Derivatives
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES523199A0 (es) 1985-02-16
DK158306B (da) 1990-04-30
US4727078A (en) 1988-02-23
PT76865A (en) 1983-07-01
KR840005097A (ko) 1984-11-03
EP0098690B1 (en) 1987-09-09
DK265783D0 (da) 1983-06-10
PT76865B (en) 1986-02-27
NO162155C (no) 1989-11-15
ES8503330A1 (es) 1985-02-16
DE3373467D1 (en) 1987-10-15
IL68957A0 (en) 1983-10-31
GR78283B (no) 1984-09-26
KR900006400B1 (ko) 1990-08-30
HU188911B (en) 1986-05-28
AU1548383A (en) 1984-12-20
CA1196642A (en) 1985-11-12
FI832113L (fi) 1983-12-15
IE831338L (en) 1983-12-14
FI832113A0 (fi) 1983-06-13
FI79099B (fi) 1989-07-31
NO832137L (no) 1983-12-15
FI79099C (fi) 1989-11-10
EP0098690A3 (en) 1984-11-14
US4760068A (en) 1988-07-26
IE55359B1 (en) 1990-08-29
AU553529B2 (en) 1986-07-17
DK158306C (da) 1990-10-08
DK265783A (da) 1983-12-15
EP0098690A2 (en) 1984-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162155B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive vinylkarbonoksylsyrederivater.
JP4580606B2 (ja) ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造
US5466833A (en) Process for the preparation of 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropyl ester
US4518602A (en) Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
CA1250845A (en) Imidazo¬1,5-a|pyridine derivatives
EP0135316B1 (en) Vinyl carboxylic acid derivatives and their production
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4495357A (en) Pyridyl-substituted-benzofurans
WO1993022305A1 (en) Tetronic, thiotetronic and tetramic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors
US5107057A (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
US5081152A (en) Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
US4957917A (en) Anti-inflammatory furanones
KR900006683B1 (ko) 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법
US4536515A (en) Substituted phenylalkenoic acids and esters
CN116041156B (zh) 5-(2,4,6-三甲苯基)-2-丙酰基-3-羟基-2-环己烯-1-酮的合成方法
US5175297A (en) Methyl-quinoline derivatives as mefloquin intermediates and process for preparation thereof
US4453005A (en) Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
JPH05310724A (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
CN112321563A (zh) 一种氯虫苯甲酰胺关键中间体k酸的制备方法
EP2880008A1 (en) Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione
JP3272688B2 (ja) インドールマイシン類の製造法
JPH02752A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
JPS59101465A (ja) 置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法
JPH0699390B2 (ja) 置換ビニル誘導体およびその医薬組成物
AU2946889A (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation