JPH02752A - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。

本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因す
る疾患の予防・治療に用いることができる。

従来の技術 リポキシゲナーゼ（ＥＣ，１，１３，１１，１２）は血
小板、白血球、リンパ球などに存在し、多価不飽和脂肪
酸く特にアラキドン１％！２）をヒドロペルオキシ酸へ
変換する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロペ
ルオキシ基のアラキドン酸への導入部位は、５位、８位
、９位、１１位、１２位、１５位が知られている。たと
えば、血小板に多く存在するりポキシゲナーゼは、アラ
キドン酸の１２位をヒドロペルオキシ化する１２−リポ
キシゲナーゼであり、白血球には５−リポキシゲナーゼ
や１５−リポキシゲナーゼの存在が報告されている。リ
ポキシゲナーゼによりアラキドン酸から生成するヒドロ
ペルオキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸へと変換される。

リポキシゲナーゼによって生成するこれらの脂肪酸およ
びその生体内代謝産物は、いずれも種々の生理的作用を
示すことが近年明らかとなってきた。たとえば、アナフ
ィラキシ−を起こしたモルモットの肺や喘息発作時、ヒ
トの肺で作られ、気管支平滑筋をゆっくりと強く収縮さ
せる物質（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａ
ｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）の本体は、ア
ラキドン酸から５−リポキシゲナーゼを介して代謝生成
されるロイコトリエンＣ，Ｄ、Ｅ。

Ｆであることが明らかにされた〔サミュエルソンら（Ｓ
ａｍｕｅｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）プロシーディング・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス
（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　
７７　、２０１４（Ｉ９８０）］。

また、］１２−リポキシゲナーの代謝産物である１２−
ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（Ｉ２−ＨＰＥ
ＴＥ）や、１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（Ｉ
２−ＨＥＴＥ）は、白血球遁走作用、好中球誘引作用、
血小板のトロンボキサン合成酵素阻害作用、プロスタサ
イクリン合成酵素阻害作用、平滑筋細胞遊走作用などの
多彩な生理的作用を示す〔参考文献ニブロスタグランデ
インと病態、室田誠逸編、東京化学同人（Ｉ９８４）］
。

以上のように、リポキシゲナーゼの代謝産物は、各種平
滑筋、たとえば呼吸器系（気管、気管支、肺組織）、血
管系、消化器などの平滑筋を収縮させたり、末梢血管の
透過性亢進作用、白血球の遊走作用などを有し、気管支
喘息、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、臓器炎症な
ど）、循環器系疾患（浮腫や虚血性心疾患、高血圧症、
虚血性脳障害、動脈硬化など）の原因となることや、炎
症性疾患の原因となる化学伝達物質であることが報告さ
れている。従って、リポキシゲナーゼ活性を特異的阻害
剤により人為的に抑制することができれば、上記疾患の
予防、治療ができる。

リポキシゲナーゼ阻害活性を有するものとして、ＡＡ−
８６１や叶−７５５Ｃなどが知られており、ＢＷ−７５
５Ｃは抗炎症作用などの薬理作用、ＡＡ−８６１は、気
管支収縮抑制作用、抗炎症作用、抗心筋梗塞作用などの
薬理作用を有している〔ティー・ヨシモトら（Ｔ、　Ｙ
ｏｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、）バイオヒミカ・バイ
オフィジカ・アフタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、　Ａｃｔａ）　７１３　。

４７０　（Ｉ９８２）　；ジー・ニー・ヒグスら（Ｇ・
＾・１１１ｇｇ５ｅｔ　ａｔ、）バイオケミカル・ファ
ーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）　２８．　１９５９（Ｉ９７９）　；ワイ・マキら
（Ｙ、　１Ｊａｋｉ　ａｔ　ａｌ、）プロスタグランジ
ンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　２６　（６）
、　９５５（Ｉ９８３）　　：ケー・ササキら（に、　
５ａｓａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、）アドバンシズ・プロスタ
グランジン拳トロンボキサン・ロイコトリエン９リサー
チ（Ａｄｖ、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒ
ｏｍｂｏｘａｎｅ。

Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅｓ、）１７．３８１（Ｉ
９８７）　）ヒドロキサム酸誘導体で、リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する化合物が特開昭６１−２２９８４５
及び特開昭６１−２５１６４２に開示されている。

またエイチ・ピッケル（ｔｌ、　ｎ１ｃｋｅｌ）らは、
ヘルベティカー・ヒミカ・アクタ（）ｌｅｌｖ、　Ｃｈ
Ｉｍ、Ａｃｔａ）４３、２１２９（Ｉ９６０）ｌこ、ま
たニス・アダバ（Ｓ、八ｄａｐａ）らは、同誌６５．１
８１８（Ｉ９８２）に、下記構造式で表わされるデスフ
ィリ・フェリオキサミン類を報告している。

ＣＬ＋　Ｃ０Ｎ（ＣＩ’１−）ｓＮＨｃｏ（ＣＬ）ｚ＋
ｙ　Ｃ００）ｌＨ デスフェリ・フェリオキサミンＢ ＣＨ，ＣＯＮ　（ＣＨ，）　５ＮＨＣＯ（ＣＬ）　２Ｃ
ＯＮ　（ＣＩＩ２）　５ＮＨＣＯ（ＣＬ）　、Ｃ０２Ｈ
Ｈ デスフェリ ０）ト フェリオキサミンＨ デスフェリ・フェリオキサミンは、微生物の成長因子と
して放線菌の発酵生産物中より単離されたフェリオキサ
ミンから鉄原子を除去した化合物である。なお、フェリ
オキサミン類、デスフェリ・フェリオキサミン類ともに
、リポキシゲナーゼ阻害作用については一切報告されて
いない。

発明が解決しようとする課題 リポキシゲナーゼを阻害する化合物としては、これまで
にいくつかのタイプのものが報告されているが、阻害活
性が肚較的低いものや、他の酵素に対する阻害作用との
分離がよくないものが多い〔参考文献：ティー・シエー
ベら（Ｔ、　Ｓｃｈｅｗｅ　ｅｔａｔ、）、アドバンシ
ズ・イン・エンザイモロジ−（Ａｄｖ、　Ｅｎｚｙｍｏ
ｌ、）、５８．１９１（Ｉ９８６）　］　、そこで、阻
害活性が高く、生体内に投与した場合においても有効な
優れたりポキシゲナーゼ阻害剤の開発が望まれている。

課題を解決するだめの手段 本発明によれば一般式（Ｉ） Ｒ’　　−Ｎ　　（ＣＨ２）、−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ
１は水素原子、アルカノイルまたは置換アルカノイルを
示し、Ｒ２はアルカノイル、置換低級アルカノイルまた
は置換低級アルキルを示し、ｍは３〜７の整数を示す）
で表わされる化合物およびその塩が優れたりポキシゲナ
ーゼ活性を有する新規化合物として提供される。以下式
（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）という。

式（Ｉ）の定義中、アルカノイルのアルキル部分は炭素
数１−１７の直鎮または分岐のアルキルであって、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、１−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、
ｎ−ウンデシル、９−メチルデシル、ｎ−ドデシノペ９
−メチルウンデシル、ｌＯ−メチルウンデシル、ｎ−）
リゾシル、１１−メチルドデシル、ｎ−テトラデシル、
１１−メチルトリデシル、１２−メチルトリデシル、ｎ
−ペンタデシル、１３−メチルテトラデシル、ｎ−ヘキ
サデシル、ｎ−ヘプタデシルなどが挙げられる。

低級アルカノイルのアルキル部分及び低級アルキルは炭
素数１−５のアルキルを示し、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｌ−ブチル、ｎ−
ペンチルが例示される。

置換アルカノイル、置換低級アルカノイル及び置換低級
アルキルにおける置換基はヒドロキシカルボニルまたは
低級アルコキシカルボニルを示す。

低級アルコキシとしては炭素数１−５のアルコキシを示
し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｌ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シが例示される。

化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には塩基付加塩、
塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させることがで
きる。このような塩基付加塩として、アンモニウム塩、
リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
との塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土
類金属との塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、
右よびアルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩
があげられる。化合物（Ｉ）の酸付加塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。非毒
性の薬理的に許容できる塩が好ましいが、生成物の単離
、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。

次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。

なお以下において（Ｉ−１）、（Ｉ−２）等は（Ｉ）に
包含されることを意味し、（Ｉ−２）ａ。

（Ｉ−７）ａ、（Ｉ−８）ａ等はそれぞれ（Ｉ−２）、
（Ｉ−７）、（Ｉ−８）に包含されることを意味する。

また、化合物の式において、Ｅｔ。

１−Ｐｒ、　　φはそれぞれエチル基、ｌ−プロピル基
、フェニル基を表わす。

置換基の種類によって化合物を分類し、それぞれ合成法
Ａ〜Ｆが示され、化合物Ｎαと製法の関係は次のとおり
である。

プロセス　化合物Ｎα 八　　　　　　　　ｒ−ｔ Ｂ　　　　　Ｎ　−２）ａ Ｃｌ−４ Ｄ　　　　　Ｉ−５ Ｅ　　　　　Ｉ−Ｔ 置換基 Ｒ’　：　Ｈ Ｒ１：α置換アルカノイル Ｒ１：β置換アルカノイル Ｒ１，アルカノイル Ｒ２，β置換アルキル Ｒ２：α置換アルキル Ｒ２，α置換アルカノイル Ｒ２：β置換アルカノイル α：低級アルコキシカルボニル β：ヒドロキシ力ルボニル 合成法Ａ 式（Ｉ）においてＲ１が水素である化合物（Ｉｌ）は次
の〔工程１〕により合成される。

Ｒ’Ｃβ （式中、ｍ５Ｒ２は前記と同義である）〔工程ｌ〕 アミノアルコールである化合物（ｎ）と酸クロリドまた
は酸無水物を塩基、例えばトリエチルアミン存在下、反
応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）中、０℃〜室温にて１〜３時間反応させることにより
アミドアルコールである化合物（ＩＩＩ）を得る。化合
物（Ｉ［）に対し、酸クロライドまたは酸無水物は１当
量、塩基は１〜１，５当量用いられる〔工程ｌ−１〕。

次に化合物（ＩＩＩ）をトリフェニルフォスフインおよ
びＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）存在下、反応に
不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃〜室温に
て１晩反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得る。

化合物（ＩＩＩ）に対し、トリフェニルフォスフインお
よびＮＢＳはそれぞれ２当量用いられる〔工程１−２〕
。この化合物（ｒＶ）と（Ｚ）　−２−フルアルデヒド
オキシムを塩基、例えばナトリウムエチラート存在下、
反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中、４０〜５０
℃にて数時間反応させることにより、化合物（Ｖ）を得
る。

化合物（ｒＶ）に対し、（Ｚ）−２−フルアルデヒドオ
キシムおよびナトリウムエチラートはそれぞれ１当量用
いられる〔工程ｌ−３〕。

次いで化合物（Ｖ）とヒドロキシアミン塩酸塩を、反応
に不活性な溶媒、例えば水、メタノールの混合溶媒中１
〜２日室温〜６０℃にて反応させることにより化合物（
Ｉ−１）を得る。ヒドロキシアミン塩酸塩は化合物（Ｖ
）に対し１〜２当量用いられる〔工程１−４〕。

合成法Ｂ 式（Ｉ）においてＲ１が低級アルコキシカルボニル置換
低級アルカノイルである化合物（Ｉ−２）　ａは、次の
〔工程２〕によって合成され、またＲ１がヒドロキシカ
ルボニル置換低級アルカノイルである化合物（Ｉ−３）
は〔工程３〕により合成される。

〔工程２〕 Ｒ３ｂ０２Ｃ（ＣＬ）　ｔ　Ｃ０丈（ＣＩ１２）、Ｎ）
ＩＲ”Ｈ （Ｉ−２）ｂ （式中ｍ、　Ｒ”は前記と同義である。ｌは１〜４の整
数、Ｒ″′およびＨ′ｂはそれぞれ異なる炭素数１〜５
の直鎮または分岐状のアルキルである）〔工程２〕 化合物（Ｉ−１）と酸クロライド（Ｖｌ）を、反応に不
活性な溶媒、例えばＴＨＦ中、０℃〜室温にて数時間反
応させることにより化合物（ｒ−２）ａを得る。酸クロ
ライドは化合物（Ｉ−１＞に対し１〜３当量用いられる
。

〔工程３］ 化合物（Ｉ−２）ａを反応に不活性な溶媒、例えばメタ
ノール中アルカリ加水分解することにより化合物Ｎ−３
）を得る。通常、アルカリ源としては水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどが化合物（Ｉ−２）に対し大過剰
量（５当量以上）用いられる。反応は通常は０℃〜室温
下にて数時間で終了する。生成したアルカリ金属塩を酸
処理することにより、目的とするカルボン酸である化合
物（Ｉ−３）が得られる。

化合物（Ｉ−２）ａのアルキル基Ｒ３″とは異なるアル
キルＲ３ｂを有する化合物（Ｉ−２）ｂは次の〔工程４
〕により合成される。

〔工程４〕 化合物（Ｉ−３）をアルコールＲ１ｂＯＨ中、適当な酸
、例えば塩酸存在下、０℃〜室温にて２時間反応させる
ことにより化合物（Ｉ−２）ｂを得る。

Ｒ３ｂＯＨは化合物（Ｉ−３）に対して、大過剰用いら
れる。

合成法Ｃ 式（Ｉ）においてＲ１がアルカノイルである化合物（Ｉ
−４）は次の〔ｆ程５〕により合成される。

合成法り 式（Ｉ）においてＲ２がヒドロキシカルボニル置換低級
アルキルである化合物（Ｉ−５）およびＲ１が低級アル
コキシカルボニル置換低級アルキルである化合物（Ｉ−
６＞はそれぞれ次の〔工程６〕および〔工程７〕により
合成される。

（式中、ｍ、　Ｒ’は前記と同義である。Ｒ３は、炭素
数１〜１７の直鎖または分岐状のアルキルである。）〔
工程５〕 化合物（Ｉ−１）と酸無水物または酸クロライドを、適
当な塩基、例えばピリジン存在下、反応に不活性な溶媒
、例えばＴＨＦ中０℃り室温にて数時間反応させること
により化合物（Ｉ−４）を得る。化合物（Ｉ−１）に対
し、酸無水物または酸クロライドは１〜３当量、塩基は
１〜３当量用いられる。

（Ｔ−６＞ （式中、ｍ、　Ｒ’、Ｒ’は前記と同義を示し、Ｐは１
〜４の整数である） 〔工程６〕 化合物（■）とアルデヒド（■）を適当な還元剤、例え
ば水素化シアノホウ素ナトリウム存在下、反応に不活性
な溶媒、例えばエタノール中、０℃〜室温にて１晩反応
させることにより化合物（■−５）を得る。化合物（■
）に対し、アルデヒド（■）は１〜３当量、還元剤は２
〜５当量用いられる。

〔工程７〕 化合物（Ｉ−３）の代わりに、化合物（Ｉ−５）を用い
る以外は〔工程４〕と同様にして化合物（Ｉ−６）を得
る。

合成法Ｅ 式（Ｉ）において、Ｒ２が低級アルコキシカルボニル置
換低級アルカノイルである化合物（Ｉ−７＞およびヒド
ロキシカルボニル置換低級アルカノイルである化合物（
Ｉ−８）はそれぞれ次の〔工程８〕によりおよび〔工程
９〕により合成される。

（式中、ｍ１！、Ｐａ　、Ｒ１は前記と同義である。）
〔工程８〕 化合物（ＩＩＩ）の代わりに化合物（ＩＸ）を用いるほ
かは、〔工程１−２〕から〔工程ｌ−４〕と同様にして
、化合物（ＸＩ）を得る（工程８−１、工程８−２、工
程８−３）。次いで、化合物（Ｉ−１）の代わりに化合
物（ＸＩ）を用い、（Ｒ’ＣＤ）２０およびＲ’Ｃ０Ｃ
ｊ！として、それぞれ（Ｒ’）２ｏオヨヒＲ’ＣＩをそ
れぞれ用いるほかは〔工程５〕と同様にして化合物（Ｉ
−７）を得る〔工程８−４〕。

〔工程９〕 化合物（Ｉ−２）ａの代わりに化合物（ｌ〜７）の用い
るほかは〔工程３〕と同様にして、化合物（ＸＩ） （［−８）を得る。

化合物（Ｉ−７）のＲ３１１とは異なるアルキル基Ｒ′
ｂを有する化合物（Ｉ−９）は次の〔工程１０〕により
合成される。

（式中、Ｒ３ｂ、　Ｒ１、ｊ！、ｍ、ｎは前記と同義で
ある。） 〔工程ｌＯ〕 化合物（Ｉ−３）の代わりに化合物（Ｉ−８）を用いる
ほかは〔工程４〕と同様にして、化合物（Ｉ−９）を得
る。

また〔工程７〕以外にもＲ１がヒドロキシカルボニル置
換低級アルカノイルである化合物および低級アルコキシ
カルボニル置換低級アルカノイルである化合物は、それ
ぞれ次の〔工程１１〕および〔工程１２〕により合成す
ることができる。

（式中、１　、　ｍ、　Ｒ’ＳＲ３は前記と同義である
。ｑは０〜３の整数である）。

〔工程１１〕 化合物（Ｉ−１）の代わりに、化合物（Ｘ［［）を用い
、（Ｒ３［０）　、０およびＲ’ＣＯＣＪとしてそれぞ
れ（Ｒ’）ＪおよびＲ’ＣＩをそれぞれ用いるほかは〔
工程５〕と同様にして、化合物（ＸＩＶ）を得る〔工程
１１−１〕、ついで、化合物（Ｉ−２）ａの代わりに化
合物（ＸＩＶ）を用いるほかは〔工程３〕と同様にして
、化合物（Ｉ　−８）ａを得る。

〔工程１２〕 化合物Ｎ−３）の代わりに化合物（Ｉ　−８）ａを用い
るほかは、〔工程４〕と同様にして、化合物（Ｉ−７）
ａを得る。

合成法Ｆ 式（Ｉ）においてＲ１が水素もしくはアルカノイルでＲ
２が置換アルカノイルである化合物（Ｉ−９）は次の方
法で合成できる。

（Ｉ−９）ｂ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同義である。Ｚは低
級アルキルを示す。） 〔工程１３） コハク酸イミドと１．５−ジブロモペンタンを水素化す
）　ＩＪウムの存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、化合物（ＸＶＩ）を得る。１．５−ジブロモペ
ンタン、水素化ナトリウムともに、コハク酸イミドに対
し、通常１〜２当量用いられる。

不活性溶媒としては、脱水蒸留したテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）などが用いられる。反応は通常、室温〜７０℃の範囲
で行われ、２時間〜２４時間で終了する。

以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・精製は通
常の有機合成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化
、クロマトグラフィーなどを組み合わせることにより行
う。また、精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料
として用いることも可能である。

〔工程１４〕 化合物（ＸＶＩ）を亜硝酸銀（Ｉ〜２当量）と溶媒中で
反応させることにより、化合物（Ｘ■）を得る。溶媒と
して、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロプロパン
、ニトロベンゼンなどが用いられる。反応は通常、室温
〜１５０℃の範囲で行われ、２時間〜２４時間で終了す
る。

〔工程１５］ 化合物（Ｘ■）を亜鉛／塩化アンモニウムを用いて還元
することにより、化合物（Ｘ■）を得る。

化合物（Ｘ■）に対し亜鉛２〜６当量、塩化アンモニウ
ム２０〜５０当量が用いられる。反応は通常、０℃〜室
温の範囲で行われ、１０分間〜２時間で終了する。

〔工程１６〕 Ｒ’＝Ｒ’ＣＯである目的化合物を得る場合には、化合
物（Ｘ■）をピリジン中、酸無水物Ｃ（Ｒ’ＣＤ）２０
：］と反応させることにより、ジアシル体（ＸＩＸ）を
得る。酸無水物の溶解性が低い場合には、塩化メチレン
、クロロホルムなどの溶媒を加えて反応させることが好
ましい。通常、酸無水物は化合物（Ｘ■）に対し２〜５
当量用いられる。反応はＯ℃〜室温の範囲で行われ、２
時間〜１５時間で終了する。

〔工程１７〕 Ｒ’＝Ｈの目的化合物を得る場合における化合物（Ｘ■
）および工程１６で得られる化合物（ＸＩＸ）をアルカ
リ加水分解することにより、化合物（Ｉ−９）ａを得る
。通常、アルカリ源として水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどが化合物（Ｘ■）および（ＸＩＸ）に対し大
過剰量（Ｉ０当量以上）用いられる。化合物（Ｘ■）お
よび（ＸＩＸ）の溶解性を向上させるために、アルカリ
水にメタノール、ＴＩＩＦ　。

ＤＭＦなどを加えて反応を行うことが好ましい。

反応は通常、０〜５０℃の範囲で行われ、２時間以内に
終了する。生成したアルカリ金属塩を酸処理することに
より、目的とするカルボン酸（Ｉ−９）ａが得られる。

〔工程１８〕 カルボン酸（Ｉ−９）ａをエステル化することにより、
化合物（Ｉ−９）ｂを得る。エステル化する方法として
は、ジアゾアルカンを用いる方法が簡便である。ジアゾ
アルカンは化合物（Ｉ　−９）ａに対し、通常大過剰量
（Ｉ０当量以上）用いられる。゛反応は通常、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール中で、０℃〜室温の
範囲で行われ、１０分間〜２時間で終了する。

一方、式（Ｉ）において、Ｒ１が炭素数１２〜１８のア
ルカノイル基、Ｒ２がメトキシカルボニルプロパノイル
基である化合物については、ミクロモノスポラ属に属し
、該化合物生産能を有する放線菌を栄養培地に培養し、
培養物から該化合物を採取することにより得ることがで
きる（実施例３４参照）。

具体的な菌株としてはミクロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍ
ｏｎｏ−ｓｐｏｒａ）ｓｐ、　Ｋ−２１６があげられる
。

該菌株は工業技術院微生物工業技術研究所（微工研）に
昭和６２年９月２１付でＦＥＲＭ　　ＢＰ−１４０６と
して寄託されている。

上記各工程終了後の生成物の単離・精製は通常の有機合
成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化、クロマト
グラフィーなどを組み合わせることにより行う。また、
精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料として用い
ることも可能である。

本発明によって得られた化合物の具体例がその物性と共
に第１表に示される。

化合物（Ｉ）はりポキシゲナーゼを強力に阻害する。従
って、化合物（Ｉ）はりポキシゲナーゼ代謝産物に起因
する気管支喘息、種々のアレルギー症（アレルギー性鼻
炎、じん麻疹など）、虚血性心疾患、高血圧症、虚血性
脳障害、動脈硬化、炎症などの治療・予防に有用である
。そのために用いる投与量は、目的とする治療効果、投
与方法、治療期間、年齢、体重などにより決められるが
、経口もしくは非経口（注射、塗布、吸入など）で投与
することが可能である。投与には、化合物（Ｉ）自体を
そのまま用いることもできるが、般には錠剤、丸薬、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤などとして用い
られる。また、医薬組成物に使用される担体としては、
たとえばラクトース、デキストロース、シュークロース
、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、セルロース
、シクロデキストリン、タルク、でん粉、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油、植物油、白色ワセリン、流動パラフィンな
どがあげられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択さ
れる。

次に本発明化合物のりポキシゲナーゼに対する阻害活性
についての実験例を示す。

実験例１゜ 第２表に示す化合物のりポキシゲナーゼに対する阻害作
用を、以下に示す試験管内試験により、測定した。

ａ）白血球５−リポキシゲナーゼに対する阻害作用の測
定法： ビー・ニー・ジ＋７クシツク（Ｂ、＾、　Ｊａｋｓｃｈ
ｉｋ）ら〔バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）９５．１０
３（Ｉ９８０）　〕の方法を改変した方法でリポキシゲ
ナーゼ活性を測定した。即ち、ラット好塩基球白血病（
ＲａｔＢａｓｏｐｈｉｌｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ）細胞
（ＲＢＬ−１，ＡＴＣＣｋＣＲＬ　１３７８）を５−リ
ポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と試験化合物
とを１．７Ｍ塩化カルシウム、３．３ｍＭアデノシン３
リン酸、１ｍ！Ｊグルタチオンを含む０．１７ＭＩＪス
塩酸緩衝液（ｐｔ１７．４　＞　６０ρ中で３７℃、５
分間接触後、６０μＭアラキドン酸５０ｕ１を加えて３
７℃５分間反応させた。反応後、メタノール２００ｍと
、内部標準薬として１３−ハイドロオキシリノール酸を
加えよく振り混ぜた後、−２０℃で３０分間放置した。

ついで遠心機（Ｉ２０００回転／分）に１０分間かけ上
清液を分離した。この上清液を窒素ガス気流下で乾固し
た後、７５％含水メタノール溶液２００μＱを加えた。

この溶液を１００ｄとり、高速液体クロマトグラフィー
に付し、５−ＨＥＴＩＥ　（５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃ
ｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）の定量をおこ
なった。５−ＨＥＴＥは、２３４ｎｍの吸収を紫外線吸
収モニターで測定した。５−ＨＥＴＨの生成量は内部標
準のピークで補正したピーク面積より求めた。試験化合
物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻害する薬剤濃度を
阻害活性とした。

ｂ）血小板１２−！Ｊポキシゲナーゼに対する阻害作用
の測定法： デイ・エイチ・ナグターン（口、Ｈ，Ｎｕｇｔｅｒｎ）
らの方法〔バイオヒミカ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ１口１ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）　３８０
．２９９（Ｉ９７５）］の方法を改変した方法でリポキ
シゲナーゼ活性を測定した。即ち、上記の方法でウシ血
小板より調製した標品を１２−リポキシゲナーゼ酵素源
として用いた。この酵ｓＰｉ品と試験化合物とを０．１
７　Ｍ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）６０μｇ中で
３０℃、５分間接触後、６０μＭアラキドン酸５０ｄを
加えて３０℃、１０分間反応させた。反応後、メタノー
ル２００頭と、内部標準薬として１３−ハイドロオキシ
リノール酸を加えよく振り混ぜた後、−２０℃で３０分
間放置した。ついで遠心機（Ｉ２０００回転／分）に１
０分間かけ上清液を分離した。この上清液を窒素ガス気
流下で乾固した後、７５％含水メタノール溶液２００ｇ
を加えた。この溶液を１００４とり、高速液体クロマト
グラフィーに付し、１２−ＨＢＴＢ　（Ｉ２−ｈｙｄｒ
。

ｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）の
定量をおこなった。

１２−ＨＢＴＢは、２３４ｎｍの吸収を紫外線吸収モニ
ターで測定した。１２−ＨＥＴＨの生成量は内部標準の
ピークで補正したピーク面積より求めた。試験化合物の
濃度を変え、酵素活性を５０％阻害する薬剤濃度を阻害
活性とした。

その結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 ５−リポキシゲナーゼ　　　　１２−リポキシゲナーゼ
０．０１　　　　　　　　　　　３．３０．５６ ０、　０　５　２ ０、　０　２　５　　　　　　　　　０．　０　１　２
０．０５４　　　　　　　　　０．０１１０、　２　７
　　　　　　　　　　　７．　００．０１２ 実験例２゜ 第３表に示される化合物について下記の方法によりリポ
キシゲナーゼに対する阻害作用を測定した。

ａ′）前記ａ）方法に準じ、まず、ラット好塩基球白血
病（Ｒａｔ　Ｂａ５ｏｐｈｉｌｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ
）細胞（ＲＢＬ−１゜＾ＴＣＣＮｃＬＣＲＬ　１３７８
）を５−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と
試験化合物とを１．７Ｍ塩化カルシウム、３．３ｍＭア
デノシン３リン酸、１ｍＭグルタチオンを含む０．１７
Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）　３０ρ中で３７℃
、５分間接触後、２７μＭ（＋４（：）−アラキドン酸
２５Ａ１を加えて３７℃、５分間反応させた。反応溶液
中に酢酸エチル／メタノール１０．２Ｍクエン酸（３０
／　４　／１）５０ｄを加えて攪拌した。酢酸エチル層
に抽出された反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで分離した〔メルク社＾ｒｔ　５６３１．展開溶
媒：石油エーテル／エチルエーテル／酢酸（５０１５０
／１）　）。生成した（”Ｃ）−５−ヒドロキシ−６、
８，１１，１４−エイコサテトラエン酸の部位をオート
ラジオグラフィーで検出後、該部位に相当するゲルをか
き取り、液体シンチレーションカウンターでゲル中の１
４Ｃ量を測定し、反応収率を求めた。試験化合物の濃度
を変え、酵素活性を５０％阻害する薬剤濃度を阻害活性
とした。

ｂ’）血小板１２−リポキシゲナーゼに対する阻害作用
の測定法： 前記ｂ）方法に準じ、上記の方法でウシ血小板より調製
した標品を１２−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、
このリポキシゲナーゼ標品と試験化合物とを０．１７Ｍ
　）　リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）３０ρ中で３０℃
、５分間接触後、２０ＭＭ〔ＩＣ〕−アラキドン酸２５
ｕ１を加えて３０℃、１０分間反応させた。反応溶液中
に酢酸エチル／メタノール１０．２Ｍクエン酸（３０／
　４　／　１　）　５０Ａｔｌを加えて攪拌した。酢酸
エチル層に抽出された反応生成物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで分離した〔メルク社＾ｒｔ　５６３１
展開溶媒：リグロイン／エチルエーテル／酢酸（５０１
５０／ｌ））。生成した［”Ｃ）−１２−ヒドロキシ−
５，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸の部位をオ
ートラジオグラフィーで検出後、該部位に相当するゲル
をかき取り、液体シンチレーションカウンターでゲル中
の目Ｃ量を測定し、反応収率を求めた。

試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻害する薬
剤濃度を阻害活性とした。

第３表に示した結果より、本化合物は５−リポキシゲナ
ーゼおよび１２−リポキシゲナーゼの両酵素に対して阻
害作用を示すことが明らかになった。その阻害の程度を
公知のりポキシゲナーゼ阻害剤であるＢＷ−７５５Ｃ［
３−アミノ−１−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−２−ピラゾリン・塩酸塩〕、あるいは＾＾−８６１［
２−（Ｉ２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）
−３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキノン〕と
比較した。その結果、本発明により得られる化合物は、
５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼいずれ
に対する阻害作用も、ｅｌｌ−７５５Ｃ，ＡＡ−８６１
よりも強力である。

第 表 ５−リボキシブナ−１ １２−リポキシゲナーゼ 以下に本発明の態様を実施例によって説明する。

実施例１゜ 参考例４により得た化合物（ＩＶ）、　　［ｍ＝５、Ｒ
２＝Ｃ口（ＣＨ２）　１゜ＣＬＩ　２．５７　ｇ　（７
，３９市ｏｌ）および（Ｚ）−２−フルアルデヒドオキ
シム０．８２　ｇ（７，３９ｍ　ｍｏｌ）をエタノール
に溶解し、金属ナトリウム１７０ｍｇをエタノール５．
２ｍｌに溶解した溶液を加え、４０℃で３．５時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムを加え
水洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留先後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
Ｉ％メタノール／クロロホルム）にて精製し、化合物（
Ｖ）、［ｍ＝５、Ｒ２＝　ＣＤ　（ＣＬ）　＋　ｏｃｔ
ＩＰ：ｌ、１．３９ｇ（収率：５０％）を得た。

該化合物（■）１の理化学的性質は以下の通りである。

ｔ（−Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣｊｔ　ｓ中）δ（ｐｐｍ）　　
；　　０．７６−１．００（３Ｎ。

ｍ）、　　１．０４−２．２４（２６８，ｍ）、　３．
１２−３．３６（２Ｈ，ｍ）。

３．９０（２）１．　　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．５
６（Ｉ）１．　ｂｒ、ｓ）、　６．５６（ｌＨ，ｍ）、
　７．４０−７．８０（３）１．　ｍ）上記化合物（Ｖ
）、９７０ｍｇ　（２，５７ｍｍｏｌ）をメタノール３
０ｍＬ水３０ｍ１の混合溶媒に懸濁させ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩１７８　ｍｇ　（２，５７ｍｍｏｌ）を加
え６０℃で２．５時間攪拌した。ＩＮ水酸化ナトリウム
３ｍｌでｐＨ８〜９とした後クロロホルムを加えて抽出
を行った。クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留先後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液＝３％メタノール
／クロロホルム）にてｌ’ｉｉ！し６５０ｍｇ（収率：
８４％）の化合物に１を得た。化合物Ｎα１の物性は第
１表に示される。

実施例２゜ 実施例１で得た化合物に１の５５０ｍｇ　（Ｉ，８，３
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、カルボメトキシ
プロピオニルクロライド０．５６　ｍｌ　（４，６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応溶液
を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を微圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液＝２％メタノール／クロロホルム）にて精製し
化合物Ｎ（Ｉ２の４０５ｍｇ（収率：５４％）を得た。

化合物Ｎα２の理化学的性質は第１表に示される。

実施例３゜ 実施例２で得た化合物Ｎ［Ｌ２の３００ｍｇ　（０，７
２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｒｄ１に溶解し、ＩＮ水
酸化ナトリウム３．６ｍｌを加え、室温にて２．５時間
攪拌した。

次いでＩＮ塩酸でｐ）Ｉｆ〜２とし、析出物を戸数し、
化合物Ｎ（Ｌ３を２２３ｍｇ（収率ニア７％）得た。

化合物Ｎα３の理化学的性質は第１表に示される。

実施例４゜ 実施例３で得た化合物Ｎ（Ｉ３の４０　ｔｎｇ　（０，
１ｍｍｏｌ）をイソプロビルアルコール４ｍｌに溶解し
、水冷下塩化水素ガスを飽和状態まで通気し、室温で２
時間攪拌した。水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を微圧下留去し、化合物Ｎα４の４４ｍｇ　（収率
：１００％）を得た。

化合物Ｎα４の理化学的性質は第１表に示される。

実施例５゜ 実施例１で得た化合物Ｎα１の６０　ｍｇ　（０，２ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦｌｍｌに溶解し、無水酢酸０．０４ｍ
ｌ　（０，４ｍｍｏｌ＞およびピリジン０．０３　ｍｌ
　（０，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。

反応溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム水、５％クエン酸水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を微圧下留去した。残渣に酢酸エチル−ｎ−
へキサンの混合溶媒を加えて再結晶化し、化合物Ｎα５
の３５ｍｇ（収率：５１％）を得た。

化合物Ｎα５の理化学的性質は第１表に示される。

実施例６゜ 参考例１で得た化合物（ａ）　　１５０ｍｇ　（０，５
ｍｍｏ＋）およびコハク酸セミアルデヒド０．８５　ｍ
ｌヲｘタノール５ｎ＋１に溶解し、ＩＮ塩酸０．５ｍｌ
を加え、水冷下水素化シアノホウ素ナトリウム１６７ａ
＋ｇを加え、１晩攪拌した。ＩＮ塩酸でｐＨ１〜２とし
、溶媒を微圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール／２
８％アンモニア水＝９０／１０／　１　）にて精製した
後、酢酸エチル−エタノールの混合溶媒を加えて再結晶
化を行い化合物Ｎα６の８１ｍｇ（収率：４２％）を得
た。

化合物Ｎα６の理化学的性質は第１表に示される。

実施例７゜ 実施例６で得た化合物Ｎα６を化合物Ｎα３の代わりに
用いるほかは実施例゛４と同様にして化合物Ｎα７の塩
酸塩２２ｍｇ（収率：８２．５％）を得た。

化合物Ｎα７の塩酸塩の理化学的性質は第１表に示され
る。

実施例８゜ 化合物（ＩＸ）、（Ｒ”＝ＣＪＳ、Ｊ＝１％ｍ＝５）を
化合物（■）１の代わりに用いるほかは、参考例４と同
様にして得られる化合物を化合物（■）、の代わりに用
いるほかは実施例１と同様にして、ヒドロキシアミン体
である化合物（Ｘ　ｒ）、（Ｒ”＝ＣＨ３Ｃ１（、、！
＝１、ｍ＝５＞０．３６ｇを得た。この化合物（ＸＩ）
を化合物Ｎαｌの代わりに用い、ｎ−ドデカノイルクロ
ライド３５０ｍｇをカルボメトキシプロピオニルクロラ
イドの代わりに用いるほかは実施例２と同様にして、化
合物Ｎα８を９３ｍｇ（収率：１４％）得た。

化合物Ｎα８の理化学的性質は第１表に示される。

実施例９゜ 実施例８で得た化合物Ｎα８の７０ｍｇを化合物Ｎα２
の代わりに用いるほかは、実施例３と同様にして得られ
る化合物を化合物Ｎα３の代わりに用いるほかは実施例
４と同様にして化合物Ｎα９の２７ｍｇ（収率：４２％
）を得た。

化合物Ｎα９の理化学的性質は第１表に示される。

実施例１０゜ 参考例２によって得られるＮ−（３−ヒドロキシアミノ
プロピル）コハク酸イミド塩酸塩〔化合物（ｂ）：１１
７２ｍｇを化合物Ｎα１の代わりに用い、無水ラウリン
酸１．１４　ｇを無水酢酸の代わりに用いるほかは実施
例５と同様にして化合物を得た。この化合物を化合物Ｎ
α２の代わりに用いるほかは実施例３と同様の方法によ
り化合物Ｎα１０の２１０ｍｇ（収率：５９．３％）を
得た。

化合物Ｎα１０の理化学的性質は第１表に示される。

実施例１１゜ 実施例１Ｏによって得られる化合物Ｎα１０の１００１
１１ｇを化合物Ｎα３の代わりに用いるほかは実施例４
と同様にして化合物Ｎｏ、１１の７０ｍｇ（収率：　６
７．４％）を得た。

化合物Ｎα１１の理化学的性質は第１表に示される。

実施例１２゜ 脱水萎留したヘキサンで洗った水素化ナトリウム９ｇに
脱水蒸留したテトラヒドロフラン６０ｍ１を加え、さら
にコハク酸イミド１５ｇを少量ずつ加え、１時間室温で
攪拌した。これとは別にジブロモペンタン６０ｇを脱水
蒸留したテトラヒドロフラン６０ｍ１に溶かし加熱還流
した。この溶液に、先に調製したコハク酸イミドのナト
リウム塩を２時間かけて加えた。２４時間加熱還流した
後、濾過し、ｐ液を減圧下で濃縮した。濃縮液をあらか
じめｎ−ヘキサン−クロロホルム（３１）で懸濁したシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業社製）
３００ｇのカラムにかけ、ｎ−ヘキサン−クロロホルム
３：１．２：１，２：３、ｌ：３、ｌ：４の溶出液それ
ぞれ１１で溶出した。溶出液はその都度シリカゲルの薄
層クロマトグラフィーにかけ、目的物が溶出されている
ことを確認した。目的の両分を集めてａ縮し、ω−ブロ
モアルキルサクシイミド２０．６　ｇを得た（収率５５
％）。

Ｒ−ＭＳ 実測値　　　　　　　　　　　２４９．０１８２Ｃ＝ｌ
ｌ□Ｎ０２Ｂｒとしての計算値　　２４９．０１８９’
Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃ１、） １．２〜２．２　（８Ｈ，ｍ）　、２．７２　（４Ｈ，
ｓ）、３．４１　　（２Ｈ，ｔ）　、３．５４　　（２
Ｈ，ｔ＞得られたω−ブロモアルキルサクシイミド１０
ｇをニトロプロパン２５ｍ　ｌに溶かし、窒素雰囲気下
、６５℃に加熱攪拌した。亜硝酸銀７．３ｇを少量ずつ
１時間かけて加えた後、１２５℃に温度を上げ、さらに
５時間攪拌して反応液を濾過し、ρ液を濃縮した。濃縮
液を予めｎ−ヘキサン−クロロホルム（２：　１）に懸
濁したシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工
業社製）　３００　ｇのカラムにかけ、ｎ−ヘキサン−
クロロホルム２：１を１１１　、　次イテｎ−ヘキサン
ークロロホルム１：１、ｌ：２、ｌ：３をそれぞれ５０
０ｍ１．クロロホルム５００ｍ１、クロロホルム−メタ
ノール２００：１．１５０：１をそれぞれ５００ａ＋ｌ
用い溶出を行った。溶出液はその都度シリカゲルの薄層
クロマトグラフィーにかけ目的物が溶出されていること
をｍ詔した。目的の両分を集めて濃縮しω−ニトロアル
キルサクシイミド４．６ｇを得た（収率５１％）。

ＨＲ−ＭＳ 実測値　　　　　　　　　　　２１４．０９３４Ｃ，Ｈ
，、Ｎ、０．としての計算値　　２１４．０９５３Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤ（：β、） １．２〜２．４　　（６Ｈ，ｍ＞　、２．６９　　（４
Ｈ，ｓ）、３．４８　　（２Ｈ，ｔ＞　、４．３７　　
（２Ｈ，ｔ）得うれたω−ニトロアルキルサクシイミド
１ｇをエタノール２５ｍ　ｌに溶かし、水冷下１０％塩
化アンモニウム１８ｍ１を加えた。次いで亜鉛粉末１．
２ｇを加え、ＩＯ分間攪拌後濾過し、ｐ液を濃縮乾固し
た。

残渣に熱エタノール２０ｍ１を加え濾過した。ｐ液を濃
縮乾固し、化合物（Ｘ■）を含む固体１．７ｇを得た。

この粗生成物にピリジンｌｏｍｌ、無水ラウリン酸５ｇ
、塩化メチレン５ｍｌを加え、室温で一夜攪拌した。反
応液に水５ｍｌを加え、室温で１時間放置後、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は２Ｎ塩酸、飽和重炭酸す
）　＋Ｊウム水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次いで無水硫酸マグネシウムを戸
別して除き、ｐ液を濃縮し、固体５．１ｇを得た。これ
をあらかじめクロロホルムで懸濁したシリカゲル（フコ
−ゲルＣ−２００；和光純薬工業社製）２００ｇのカラ
ムにかけ、クロロホルム−メタノール２００：ｌ、１６
０：１，１２０：ｌ、９０：１．７０：１それぞれ３０
０ｍ１で溶出した。溶出液はその都度シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにかけ、目的物が溶出されていること
を確認した。目的の両分を集めて濃縮し、化合物（ＸＩ
Ｘ）−［Ｒ’＝ＣＨ−（Ｃ）Ｉ２）　＋。〕Ｉ１５ｇを
得た（ω−ニトロアルキルサクシイミドからの収率５８
％） ＨＲ−ＭＳ 実測値　　　　　　　　　　　５６４．４４６３ＣａＪ
ｓＪ２０ｓとしての計算値　　５６４．４５０２’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！り ０．８８　（６Ｈ，ｔ）　、１．１〜１．８　（４２Ｈ
，ｍ）２．１〜２．６　（４Ｈ，ｍ）　、２．７３　（
４Ｈ，ｓ）３．４〜３．８　（４Ｈ，ｍ） 得られた化合物（ＸＩＸ）、１．２　ｇにメタノール２
ｍ１％ＴＨＦ　２ｍｌ、ＩＮ水酸化ナトリウム４ｍｌを
加え、室温で１時間放置した。反応液に２Ｎ塩酸を加え
て酸性にし、析出した沈澱物を濾過して１．０ｇを得た
。これを酢酸エチルから再結晶し、２８８ｆｆ１ｇの化
合物Ｎα１２を得た（収率３４％）。

その理化学的性質は第１表に示される。

実施例１３゜ 化合物Ｎａ１２の２００ｍｇをメタノール５ｍｌに溶か
し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステ
ル化を行った。ジアゾメタンは窒素ガスの発生が停止し
、ジアゾメタンの黄色が反応液にわずかに残るまで加え
た。反応液を濃縮し、固形物２０７ｍｇを得た。これを
酢酸エチルより結晶化を行い、１９２ｍｇの化合物Ｎ１
１１３を得た（収率９３％）。

その理化学的性質は第１表に示される。

実施例１４゜ 実施例１２の化合物（Ｘ■）を含有する固体を実施例１
２の化合物（ＸＩＸ）、の代わりに用いるほかは実施例
１２と同様にして化合物を得た。この化合物を実施例１
３の化合物ｋ１２の代わりに用いるほかは、実施例１３
と同様にして、化合物Ｎα１４を得た。

その理化学的性質は第１表に示される。

実施例１５．〜３３、 酸無水物として第４表に示した化合物を用いる以外は実
施例１２．１３と同様の方法を用い、第１表に示した化
合物Ｎα１５〜３３を合成した。

第　　　４　　　表 実施例３４゜ 発酵法による化合物（Ｉ）の生産 種菌としてミクロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐ
ｏｒａ）ｓｐ、　Ｋ−２１６（ＦＥＲＭ　ＢＰ−１４０
６）として、グルコース１０　ｇ／ｌ、可溶性デンプン
ｌ。

ｇ／ｉ！、牛肉エキス３ｇ／Ｊ、酵母エキス５ｇ／ｌ、
バタトトリプトン５ｇ／ｌおよび炭酸カルシウム２ｇ／
ｌからなる培地（殺菌前ｐ　Ｈ７，２）を用いた。また
、発酵培地としてグルコース１０ｇ／ｌ、ラクトース２
０ｇ／ｌ、　ファーマメディア１５ｇ／Ｌ　牛肉エキス
１０ｇ／ｊ！、酵母エキス５　ｇ／１２および炭酸カル
シウム２ｇ／ｌからなる培地（殺菌前ｐ　Ｈ７，２）を
用いた。

種菌１白金耳を５０ｍ１大型試験管に入れた上９己種培
地１０ｍ１に植菌し、２８℃で４日間振盪培養した。

この培養液５ｍｌを３００ｍ１三角フラスコに入った５
０ｍ１種培地に植菌し、２８℃で２日間培養した。該培
養液５０ｍ１を２１三角フラスコに入った５００ｍ１種
培地に植菌し、２８℃で１日間培養した。さらに核種培
養液１．５１を３０１ステンレス製ジャーファーメンタ
−に入った１５１種培地に植菌した。２８℃１回転数３
０Ｏｒｐｍ、通気量１５Ｉｌ／分の条件で培養を行った
。経時的に培養液をサンプリングし、培養液と植菌を行
っていない発酵培地をそれぞれ水で４０倍に希釈した液
の６６０ｎｍにおける光学密度の差（Δ０Ｄａａａ）を
測定した。ΔＯＤ、、、が０．０７になった時点で、核
種培養液７．５１を２００１ステンレス製ジャーファー
メンタ−に入った上記組成の発酵培地１５０１に植菌し
た。２５℃１回転数１８Ｏｒｐｍ、通気量１５０１７分
、ｐＨが７．８を超えないようにｐＨを調整しながら４
日間培養した。

上記の方法に従って得られた培養液１５０１を連続遠心
分離（Ｉ５，０００ｒｐｍ）　して得た上清液を、濃塩
酸を加えてｐ　Ｈ３，５にし、室温で一晩放置した。

析出した沈殿物を連続遠心分離（Ｉ５，００Ｏｒｐｍ）
　Ｌ、、た。

得られた沈殿物を濃塩酸１６７ｍ１を含むメタノール溶
液１０１に溶解し、５０℃、３時間攪拌した。

不溶物をＰ別後、ｐ液を２５０ｍ１まで減圧濃縮し、ダ
イアイオンＨＰ−１０（三菱化成工業社製）２１を詰め
たカラムに通塔した。水ｌＯ１、続いてメタノール１５
１で溶出し、メタノール溶出液部分を濃縮乾固した。得
られた固体をクロロホルム−メタノール（９：１）溶液
（Ｉ００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（６０〜２３０虜
）５００ｇを充填したカラムに通塔し、クロロホルム３
１．クロロホルム−メタノール（９：　１）　　３１．
（Ｉ：１）：Ｈ！の順に溶出を行った。クロロホルム−
メタノール（９：１）溶出画分を濃縮乾固した。得られ
た固体をクロロホルム溶液（５０ｍｌ）に溶解し、シリ
カゲル（４０〜６Ｌｓ）２５０ｇを充填したカラムに通
塔し、クロロホルム、クロロホルム−メタノール９９：
１．９８：２，９５：５　　各２１の順に溶出を行った
。シリカゲル薄層クロマトグラフィー〔メルク社＾ｒｔ
、５６２８．展開溶媒；クロロホルム−メタノール（９
：　ｌ）：ｌを行い、シリカゲル薄層上、Ｒｆ＝０．５
７にヨウ素で発色するスポットを含む両分を集め、濃縮
乾固し、茶かっ色固体４、５２　ｇを得た。この固体に
酢酸エチル４０ｍ１を加え、加熱溶解後、−２０℃で静
置した。析出した物質をｐ別後、酢酸エチル２５…ｌか
ら再結晶を行い、無色の結晶状物質２．８４　ｇを得た
。

この物質４００ｍｇをピリジン４ｍｌに溶解し、無水安
息香酸ｌｌＴ１１を加え、室温で一晩攪拌した。反応混
合物に酢酸エチル３０ｍ１を加え、酢酸エチル層を５％
炭酸水素す）　＋Ｊウム水溶液、５％クエン酸水溶液、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に除去して、ベンゾイル体５１
２ｍｇを得た。この物質を逆相系液体クロマトグラフィ
ー〔カラム：ＹＭＣＡＭ３１２　（００Ｓ）　６　Ｘ　
１５０ｍｌ１１．溶出液：９０％メタノール、流速：１
ｍｌ／分、検出：ＵＶ（２３０ｎｍ）］に付し、１４の
ピークをそれぞれ分取した。各ピーク成分をメタノール
中加熱還流し、脱ベンゾイル化し、化合物１３および１
５〜２７の化合物を得た。

参考例１゜ Ｎ−（５−アミノペンチル）−ｎ−ドデカノイルヒドロ
キサム酸〔化合物（ａ）〕の製造法二Ｎ−（５−ブロモ
ペンチル）フタルイミド４、８９　ｇ　（Ｉ６，５ｍｍ
ｏｌ）を化合物（■）、の代わりに用いるほかは実施例
１と同様にして、ヒドロキシルアミン体１．７４ｇ（収
率：３７％）を得た。

上記ヒドロキシアミン体の理化学的性質（−以下の通り
である。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　δ　（ｐｐｍ）　　　；　
　１．２　４　−２．ＯＯ（６Ｈ。

ｍ＞、　　３．２２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８ｆｌｚ）、　
３．７０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．８３（４）１．　ｓ） Ｓ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２４９　　（Ｍ＋１）”上
記ヒドロキシアミン体の塩酸塩７６２ｍｇ（３ｍｍｏｌ
）を化合物Ｎα１の代わりに用い、ｎ−ドデカノイルク
ロライド６５６畔をカルボメトキシプロピオニルクロラ
イドの代わりに用いるほかは実施例２と同様にして、ｎ
−ドデカノイルヒドロキサム酸１．０７ｇ（収率：８３
％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口、ＯＤ）　δ　（ｐｐｍ）　　　；
　　　０．９０（３Ｈ，ｂｒ、　ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

１．０４−２．５０（２６１１，ｍ）、　３．５０−３
．８８（４Ｈ，ｍ）、　　７．６４−８．００（４Ｈ，
ｍ） 上記ｎ−ドデカノイルヒドロキサム酸７２４ｍｇ（Ｉ，
６８ｍｍｏｌ）をジオキサン７ｍｌに溶解し、抱水ヒド
ラジン０．１７ｍ１を加え、室温下２時間攪拌した。反
応溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール／クロロホルム／２８％アンモニ
ア水＝　１０／９０／　０．５　）にて精製し、ついで
酢酸エチルにより再結晶化を行い、化合物（ａＮ１６ｍ
ｇ（収率：２３％）を得た。

化合物（ａ）の理化学的性質は以下の通りである。

皇Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　＋　ＣＤ、ＯＤ）　δ（
ｐｐｍ）　　；　　０．８９（３Ｈ。

ｂｒ、　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．００−１．８８（
２４Ｈ，ｍ）、　２．２２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ
）、　２．４８（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）。

２．８５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６４（２
１１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）参考例２゜ Ｎ−（３−ヒドロキシアミノプロピル）コハク酸イミド
塩酸塩〔化合物（ｂ〕〕の製造法：Ｎ−（３−ブロモプ
ロピル）コハク酸イミド３、０５　ｇ　（Ｉ３，９ｍｍ
ｏｌ）を化合物（■）、の代わりに用いるほかは実施例
１と同様にして化合物（ｂ）２００ｍｇ（収率：８７％
）を得た。

化合物ら）の理化学的性質は以下の通りである。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ、）δ（ｐｐｍ）　　；　
　１．８４（２Ｈ，ｍ）、　２．６８（４Ｈ，ｓ）、　
２．９１（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６０（２
１１，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．０４（ＬＨ，ｂｒ、　　ｓ）Ｓ
ＩＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：１７３　　（Ｍ＋１）”参
考例３゜ ５−アミノ−１−ペンタノール２．０６ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）およびラウロイルクロライド４．６　ｍｌ　（２０
ｍｍｏりをＴＨＦ　１００ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン３ｍｌ　（２２ｍｍｏｌ）を加え、水冷下１時間攪
拌した。反応溶液をＩＮ　Ｈ（Ｉ，飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチ
ルを加えて再結晶を行い、化合物（Ｉ［Ｉ）、［ｍ＝５
、Ｒ”＝ＣＤ（ＣＬ）　＋。ＣＨ３３２，９９ｇ　（収
率：５２％）を得た。

該化合物（■）、の理化学的性質は以下の通りである。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃｊ！、）　δ　（ｐｐｍ）　
　　；　　　０．８７　（ＬＨ，ｍ）、　　　１．００
２．２８（２６）１．　ｍ）、　　３．０４−３．４０
（２）１．　ｍ）、　３．６４（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　５．５２（Ｉｆｔ、　　ｂｒ、ｓ）
Ｓ　ＩＭＳ　　（ｍ／ｚ）；　２８６　　（Ｍ＋１）”
参考例４゜ 参考例３で得た化合物（ｎｌ）、２．８５　ｇ　（Ｉ０
ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、トリフェニルフォ
スフイン５．１４　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）およびＮＢ５
３．５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で１晩
攪拌した。

溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：８％アセトン／トルエン）にて精
製し、化合物（ｒＶ）、Ｃｍ＝５、Ｒ２＝Ｃ０（ＣＨｓ
）、ｏｃＨ，＋）　２．６０　ｇ　（７５％）を得た。

該化合物（■）、の理化学的性質は以下の通りである。

Ｈ−Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣＡ　ａ）δ（ｐｐｍ）　　：　　
０．８８（３Ｈ，ｂｒ、ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．００−２．２８（２６Ｈ，ｍ）、　３．０８−３．
３６（２Ｈ，ｍ）、　　３．４０（２）１゜ｔ、　　Ｊ
＝７Ｈｚ）、　　５゜５　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）Ｓ　Ｉ
ＭＳ　（ｍ／ｚ）；　３４８　（Ｍ＋１）”発明の効果 化合物（Ｉ）およびその塩は、５−および１２−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼ代謝産物
に起因する疾患の予防・治療に用いることが可能である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、アルカノイルまたは置換ア
   ルカノイルを示し、Ｒ＾２はアルカノイル、置換低級ア
   ルカノイルまたは置換低級アルキルを示し、ｍは３〜７
   の整数を示す）で表わされる化合物およびその塩。