DK157131B - Carmamyloxybenzhydrolderivater, farmaceutisk praeparat samt en fremgangsmaade til fremstilling af dette - Google Patents
Carmamyloxybenzhydrolderivater, farmaceutisk praeparat samt en fremgangsmaade til fremstilling af dette Download PDFInfo
- Publication number
- DK157131B DK157131B DK601583A DK601583A DK157131B DK 157131 B DK157131 B DK 157131B DK 601583 A DK601583 A DK 601583A DK 601583 A DK601583 A DK 601583A DK 157131 B DK157131 B DK 157131B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethylbenzhydrol
- trifluoromethyl
- chloro
- propylcarbamyloxy
- butylcarbamyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
DK 157131 B
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte carbamater med anti-lipidæmisk virkning. Nærmere betegnet angâr opfindelsen hidtil u-kendte carbamyloxÿbenzhydrolderivater, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I 5 R2
OH
,,Λ^ηΟ.
1 c H O-C-NH-R
25 j|
O
hvor R-^ betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 betegner hydrogen eller en R3-NH-C00-gruppe, og 10 R3 betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med op til 7 carbonatomer eller phenyl, eventuelt substitueret med én eller flere halogener.
De hidtil ukendte forbindelser har værdifuld antilipidæmisk virkning, og den foreliggende opfindelse angâr endvidere farmaceutiske præpara-15 ter, som er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 3 anferte.
Endelig angâr den foreliggende opfindelse en fremgangsmâde til frem-stilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel inde-holder en forbindelse med den almene formel I og som er ejendommelig 20 ved det i den kendetegnende del af krav 4 anf0rte.
Udtrykket "halogen" betegner i nærværende sammerihæng aile halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller chlor.
Udtrykket "alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede aliphatiske 25 carborihydridgrupper, fx methyl, ethyl, n- eller isopropyl, n-, sek.-eller tert.butyl.
DK 157131 B
2
Udtrykket "alkoxy med 1-4 carbonatomer" betegner i nærværende sammen-hæng ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methoxy.
Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de 5 ovenfor anforte halogener, fortrinsvis fluor.
Forbindelser med analog struktur er fx beskrevet i nedenstâende referencer:
Chemical Abstracts 22, 410*·; 35, 1781^; 40, 4712^; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P103 10 682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 52927 b. I ingen af disse referencer nævnes imidlertid nogen farmaceutisk virkning af de be-skrevne forbindelser.
I et andet aspekt angâr opfindelsen en fremgangsmâde til fremstilling . af forbindelserne med den almene formel I, hvor Rj_, og R3 har den 15 ovenfor anforte betydning, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved,. at
a) en forbindelse med den almene formel II
R2
OH
i VfO ..
„ --'X 1 ··. ·
1 OH
C^Hr· 2 o 1 hvor R^ har den ovenfor anforte betydning, og R2 betegner hydro- gen eller hydroxy, forestres med et reaktivt dérivât af carbaminsyre, eller
b) en forbindelse med den almene formel II omsættes med phosgen, og en vunden forbindelse med den almene formel III
3
DK 157131 B
R2
OH
OiO
R. N-/ J H -' N0-C-C1 2 5 il Ü hvor Rj_ har den ovenfor anfarte betydning, og R2 betegner hydrogen eller en chlorcarbonyloxygruppe (C1-C00-),
5 yderligere omsættes med en amin med den almene formel IV
R3-NH2 IV
hvor R3 har den ovenfor anfarte betydning.
I fremgangsmàdevariant a) ifalge opfindelsen anvendes som et reaktivt dérivât af carbaminsyre fx carbaminsyrehalogenider med den almene 10 formel V
R3-NHCOX V
hvor R3 har den ovenfor anfarte betydning, og X betegner halo-gen,
fortrinsvis carbaminsyrechlorider eller -isocyanater med den almene 15 formel VI
R3-NCO VI
hvor R3 har den ovenfor anfarte betydning.
I henhold til en foretrukken udfarelsesform for fremgangsmàdevariant a) omsættes en forbindelse med den almene formel II med et isocyanat 20 med den almene formel VI, fortrinsvis i et inert organisk oplasnings-middel i nærværelse af en uorganisk eller tertiær organisk base. Som 4
DK 157131 B
organisk oplasningsmiddel anvendes fx aliphatiske carbonhydrider sâsom dichlormethan eller chloroform, aliphatiske carboxylsyrenitri-ler, fx acetonitril, aliphatiske og alicycliske ethere sâsom diiso-propylether, diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, aliphatiske 5 og aromatiske carbonhydrider sâsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, et overskud af den tertiære base, fx et overskud af pyridin eller triethylamin, eller en blanding af disse oplosningsmidler.
/
Reaktionen fremskyndes væsentligt af uorganiske eller tertiære orga-niske baser, hvorfor reaktionen fortrinsvis udfores i nærværelse af 10 sâdanne baser. Som uorganiske baser anvendes fortrinsvis alkalime- talcarbonater, fx kaliumcarbonat, som tertiær organisk base fx pyridin, triethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, triethylendiamin, etc, i en i det mindste katalytisk mængde.
Reaktionstemperaturen kan variere inden for et bredt omrâde og er 15 sædvanligvis mellem 10°C og 140°C, fortrinsvis mellem 20°C og 100°C.
Forbindelserne med den almene formel VI anvendes sædvanligvis i en i det mindste ækvimolær mængde i forhold til de phenoliske hydroxy-grupper, som findes i forbindelserne med den almene formel II; det foretrækkes imidlertid at anvende et overskud.
20 Produktet fra reaktionen kan isoleres ved kendte teknikker, fx ek-straktion, inddampning eller filtrering og kan renses pâ kendt mâde, fx ved krystallisation.
I henhold til en foretrukken udforelsesform for fremgangsmâdevariant b) blandes en forbindelse med den almene formel II med et vandigt 25 alkalimetalhydroxid, fx natrium- eller kaliumhydroxidoplosningen, og reaktionsblandingen behandles med en oplasning af phosgen i et inert organisk oplosningsmiddel. Som oplasningsmidde1 kan der fx anvendes • benzen, toluen eller ether. Alkalimetalhydroxidet og phosgenet anvendes sædvanligvis i ækvimolær mængde i forhold til den eller de pheno-30 liske hydroxygrupper, som findes i den tilsvarende forbindelse med den almene formel II. Reaktionen er exoterm. En oplasning af phosgen i et organisk oplasningsmiddel sættes til natrium- eller kaliumsaltet af en forbindelse med den almene formel II under kraftig omroring og 5
DK 157131 B
afk0ling. Reaktionstemperaturen kan variera fra -30°C op til 30°C og er fortrinsvis mellem -10°C og 25°C. Chlorformiatet med den almene formel III, soin fàs soin et produkt fra reaktionen, kan isoleres og renses ved kendte teknikker eller kan omsættes videre med en amin med 5 den almene formel IV uden rensning. Reaktionen udfores fortrinsvis i et organisk opl0sningsmiddel, fx aromatiske carbonhydrider sâsom benzen eller toluen, eller aliphatiske eller alicycliske ethere sâsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, men reaktionen kan ogsà udfares i et vandigt medium.
10 Reaktionstemperaturen kan varieres mellem -5°C og 50°C og er fortrinsvis mellem 0°C og 25°C. Reaktionen udferes i nærværelse af en base, soin egner sig til binding af den ved reaktionen dannede syre.
Til dette formai anvendes fortrinsvis uorganiske eller tertiære or-ganiske baser eller et overskud af aminen med den almene formel IV.
15 Nâr reaktionen er lobet til ende, isoleres produktet, fx ved at hælde reaktionsblandingen i vand og fraskille produktet ved oplesningsmid-delekstraktion. Den organiske fase vaskes halogenfri med vand og terres, oplosningsmidlet afdestilleres, og remanensen omkrystalli-seres.
20 Forbindelserne med den almene formel I ifelge opfindelsen har værdi-fulde farmakologiske egenskaber. De har især antilipidæmisk virkning og kan derfor anvendes i terapi til behandling af hyperlipidæmi, coronarsygdomme, etc.
I blodet er lipider forbundet med protein. I herihold til deres lipid- 25 indhold og elektroforetiske mobilitet tilherer lipoproteiner fire grupper: chylomicroner, lipoproteiner med meget lav massefylde (VLDL), lipoproteiner med lav massefylde (LDL) og lipoproteiner med stor massefylde (HDL).
Nylige undersogelser viser, at forogelsen af lipoproteinniveauet i 30 sérum er én af de patogene faktorer i udviklingen af artériosclérose, som spiller en vigtig rolle for cardiovasculære sygdomme. Eftersom der i de mest almindelige hyperlipoproteinæmier (type IIA, Ilb og IV) iagttages en stigning i cholesterolrigt LDL og triglyceridrigt VLDL, anses disse to typer lipoproteiner for at være aterogene. Pà den 6
DK 157131 B
anden side viser et stort antal publikationer og epidemiologiske un-dersogelser, at en stigning i HDL-niveauet fremiser optagelsen af cholestérol fra det perifere væv og dets transport ind i leveren, dets catabolisme og eliminering fra organismen (G.J. Miller et al., 5 Lancet 1, 1975, s. 16-19; N.E. Miller et al., Lancet 1, 1977, s.
965-968). HDL anses derfor for at være en anti-arteriosclerosefaktor.
I betragtning af de seneste forskningsresultater forventes en ny og aktiv forbindelse ikke bare at nedsætte cholesterolniveauet, men snarere at nedsætte mængden af aterogene lipoproteiner (LDL og VLDL) 10 specifikt og sâ vidt muligt forege mængden af HDL, som fremmer elimi-neringen af cholestérol. Endvidere mâ forbindelsen ikke være skadelig for leveren og ber være fri for nogen som helst virkning, som medfe- . rer en foregelse af leverens vægt.
Aktiviteten af de hidtil ukendte forbindelser ifelge opfindelsen blev 15 undersagt ved nedenstâende tests.
A. Cholesteroladministrationstest i rotter
Tests blev udfert pâ Wistar-hanrotter, som hver vejede 140-160 g.
Grupper pâ 8 rotter blev fodret med "LATI rottefoder", der indeholdt 1,5% cholestérol, 0,5% cholinsyre og 5% hærdede fedtstoffer, i 7 da- * 20 ge. Dyrene fik foder og vand ad libitum under hele testen. I de fer-ste tre dage blev dyrene ikke underkastet nogen farmaceutisk behand-ling, hvorimod de fra den fjerde dag blev behandlet fire gange med 30 og 100 mg/kg doser af testforbindelserne oralt. Pâ den 8. dag efter faste i 18 timer Iodes dyrene forblode. Blodpreverne blev centrifu- % 25 geret, og ud fra serummet blev den totale mængde cholestérol (A.
Tlatkis, B. Zak, A.J. Boyle, J. Lab. Clin. Med. 41, 1953, s. 486), triglycerid (E. van Handel, D.B. Zilversmit, J. Lab. Clin. Med. 50, 1957, s. 152) og mængden af heparinudfældende lipoproteiner (HPL), som indeholder den samlede mængde VLDL og LDL (P.E. Schurr, J.R.
30 Schultz, C.E. Day, Artherosclerosis Drug Discovery, Red. C.E. Day,
Plénum Press, New York, 1975, s. 215-229), bestemt.
7
DK 157131 B
B. Tests af normolipidæmiske rotter
Testene blev udfort med Wistar-hanrotter, der hver især vejede 140-160 g. Grupper pâ 6 rotter blev fodret med et "IATI rottefoder".
Foder og vand blev givet ad libitum under hele testen. Dyrene blev 5 behandlet med 100 mg/kg orale doser af testforbindelserne i 5 dage.
Den sidste behandling blev udfort 2 timer f0r aflivning af dyrene, der fastede 18 timer fer deden. Rotterne Iodes derefter forblede gennem femoralvenen. Blodpreverne blev centrifugeret, og mængden af heparinudfældende lipoproteiner (som beskrevet under test A) blev 10 bestemt ud fra serummet. De heparinudfældende lipoproteiner blev derefter skilt fra, og ud fra supernatanten blev choiesterolkoncen-trationen af HDL bestemt (G.R. Warnick, et al., J. Lipid. Res. 19, (1), 1978, s. 65).
Som en sammenligningsforbindelse anvendtes Clofibrat (Miscleron®), 15 der anvendes meget i terapien.
Tabel 1
Cho1e s teroladminis trations tes t Sérum
For- Dosis Cholestérol Triglycerid HPL
20 bin- p.o. mg% foran- mg% foran- A^g^xlO^ foran- del- mg/kg dring% dring% dring% se
Kon- 25 trol - 546,3 - 132,0 - 871,3 A 30 347,7 -36,4 85,4 -35,3 838,3 -3,8 100 382,0 -30,1 64,3 -51,2 773,3 -11 B 30 445,2 -18,5 82,1 -37,8 741,7 -14,9 100 325,7 -40,3 76,7 -41,9 662,5 -24,0 30 Clofibrat 100 457,9 -16,2 101,6 -23,0 1019,4 +17,0 8
DK 157131 B
A *» 3-(trifluormethyl)-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol B = 3-(trifluormethyl)-4'-(N-butyl-carbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol.
Tabel 2
Normolipidæmisk test 5 Forbindelse Dosis HPL HDL-cholesterol p.o.
mg/kg AggQxlO^ forandring % mg% forandring Z
Kontrol - 125,0 - 41,8 - 10 A 100 103,0 -27,6 68,8 +64,6 B 100 86,6 -30,7 56,8 +36
Clofibrat 100 111,0 -11,2 35,7 -14,6
Det fremgàr af de i ovenstâende tabeller anferte data, at den cho-15 lesterol- og triglyceridsænkende virkning af testforbindelserne med den almene formel I er bedre end virkningen af Clofibrat. Forbin-delserne ifolge opfindelsen ændrer fordelingen af cholesterolind-holdet af lipoproteiner, idet de reducerer mængden af aterogene lipoproteiner, hvorimod de foreger choiesterolindholdet af HDL, som 20 eliminerer cholestérol fra organismen, med henholdsvîs 64,6% og 36%.
Denne virkning af de her omhandlede forbindelser er fuldstændig forskellig fra virkningen af Clofibrat, som vides at nedsætte aile lipoproteinfraktioner, herunder HDL, selv om det ville være enskeligt at foroge mængden af dette (K. Müller, Abstracts of Sixth Int. Symp.
25 on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Philadelphia, Pennsylvania, 1977, s. 64).
En yderligere fordel ved forbindelserne med den almene formel I i forhold til Clofibrat bestâr i, at de ikke har nogen virkning, som er skadelig for leveren; de foroger ikke leverens vægt i en dosis pâ 100 30 mg/kg i modsætning til Clofibrat, som medforer en 16-20%'s vægtfor-ogelse i kontroldyrene, nâr det administreres i samme dosis.
9
DK 157131 B
De farmakologisk virksomme forbindelser ifolge opfindelsen kan an-vendes i terapien i form af farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater, som egner sig til oral, rektal og/eller parentéral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragé-5 er eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som en bærer, fx lactose eller stivelse, som en excipiens eller granuleringshjælpestof fx gélatine, carboxymethylcellulosenatrium, methylcellulose, polyvi-nylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelsti-velse eller mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller 10 formaldehydcasein, etc. Formuleringerne kan ogsâ indeholde antiad-hæsiver og glittemidler sâsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, ste-arin, calcium- eller magnesiumstearat, etc.
Tabletter fremstilles fx ved vâdgranulering efterfulgt af komprime-ring. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en 15 del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller van-dig/alkoholisk oplosning af excipienserne i et hensigtsmæssigt ap-paratur, og granul'atet terres. Den resterende del af sprængmidlet, glittemidlet, antiadhæsivet eller éventuelle andre tilsætningsstoffer sættes derefter til granulerne, og blandingen komprimeres til tab-20 letter. Tabletterne fremstilles om ensket med en kærv, hvilket letter administrationen. Tabletter kan ogsâ fremstilles ud fra en blanding af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige tilsætningsstoffer ved direkte komprimering.
Om ensket kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af 25 beskyttelsesstoffer, smagsstoffer og pigmenter, som er velkendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederiva-ter (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, etc), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calciumcarbonat, levneds-middelfarvestoffer, levnedsmiddelolielakker, aromastoffer, jernoxid-30 pigmenter, etc.
Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele og tilsætningsstoffer i hensigtsmæssige kapsler.
Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der udover den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, som kaldes 10
DK 157131 B
adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedt-syrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og suppo-5 sitorieme fremstilles ved stobning.
Til parentéral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar oplosning oplases den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske oplosningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af oplosningshj ælpestoffer, 10 fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare oplosninger kan ogsâ indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler sàsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat, etc., antioxidanter 15 sàsom ascorbinsyre, tocopherol eller natriumpyrosulfat og eventuelt complexeringsmidler til binding af metalsporstoffer sàsom ethylendia-mintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt lokalanæstetiserende midler sàsom lidocain. De injicerbare oplos-ninger filtreres, fyldes i ampuller og steriliseres. Den daglige 20 dosis, der afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 100 og 2500 mg, fortrinsvis mellem 200 og 1000 mg, som fortrinsvis admini-streres i flere mindre doser.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstâende eksempler.
EKSEMPEL 1 25 3-Trifluormethyl-4'-(N-butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol 8,9 g 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethylbenzhydrol, 3,3 g n-butyl-isocyanat og 0,06 ml triethylamin i 45 ml tort benzen opvarmes til 50°C under omroring, og reaktionsblandingen hoIdes ved samme tem-peratur i yderligere 1 time. Reaktionens forlob overvâges ved tyndt-30 lagschromatografi. Nâr reaktionen er lobet til ende, afkoles blandin- gen til stuetemperatur, benzenoplosningen rystes med en 5%rs vandig kaliumhydroxidoplosning og vaskes til neutral med vand. Den organiske
DK 157131 B
U
fase terres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og oples-ningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Den faste remanens krystalliseres af en blanding af ethylacetat og n-hexan. Herved fâs 11,4 g af den enskede forbindelse, smeltepunkt 99-100°C.
5 Analyse :
Beregnet for ^21^24^3^31 C 63,78 H 6,12 F 14,41 N 3,54
Fundet: C 63,85 H 6,30 F 14,60 N 3,47 EKSEMPEL 2 4-Chlor-4'-(N-butylcarbamoyloxy)-a-ethylbenzhydrol 10 7,9 g 4-chlor-4'-hydroxy-a-ethylbenzhydrol, 3,3 g n-butylisocyanat og 0,3 ml triethylamin opleses i 40 ml tort tetrahydrofuran under om-roring ved 25°C, og oplesningen lades henstâ ved denne temperatur i 20 timer. Nâr reaktionen er lebet til ende, afdestilleres tetrahydro-furanet under reduceret tryk, remanensen optages i ether, den ethe-15 riske oplosning rystes med en 5%'s vandig natriumhydroxidoplesning og vaskes til neutral med vand. Den organiske fase terres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og etheren afdestilleres i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-hexan og ethylacetat fâs 9,3 g af den onskede forbindelse, smeltepunkt 78-79eC..
20 Analyse :
Beregnet for C 66,38 H 6,68 Cl 9,80 N 3,87
Fundet: C 66,48 H 6,74 Cl 9,72 N 3,98 EKSEMPEL 3 3-Trifluormethyl-2',4'-bis(N-butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol 25 6,2 g 3-trifluormethyl-2',4'-dihydroxy-a-ethylbenzhydrol, 4,4 g bu- tylisocyanat og 0,06 g 4-dimethylaminopyridin i 40 ml dichlormethan opvarmes under tilbagesvaling i 60 minutter. Reaktionsblandingen af-koles, og den organiske fase ekstraheres med en 5%'s vandig kalium- 12
DK 157131 B
hydroxidoplosning og vaskes til neutral med vand. Den organiske fase terres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og oplosningsmid-let afdestilleres under reduceret tryk. Ved krystallisation af rema-nensen af toluen fâs 8,7 g af slutproduktet, smeltepunkt 110-111°C.
5 Analyse :
Beregnet for C26H33F3N205: C 61,16 H 6,51 F 11,16 N 5,49
Fundet: C 61,33 H 6,64 F 11,28 N 5,65 EKSEMPEL 4 4-Fluor-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol 10 12,3 g 4-fluor-4'-hydroxy-a-ethylbenzhydrol, 4,68 g n-propylisocyanat og 0,7 g vandfrit, pulverformigt kaliumcarbonat i 61 ml acetonitril indeholdende 15 μϋίβΓ af en 50%'s vandig ethanoloplosning opvarmes under tilbagesvaling og omraring. Nâr reaktlonen er lebet til ende, afkeles reaktionsblandingen til stuetemperatur, kaliumcarbonat fra-15 filtreres, og acetonitril afdestilleres under reduceret tryk. Rema-nensen opleses i benzen, og benzenop10sningen rystes med en 5%'s vandig natriumhydroxidoplosning og vaskes til neutral med vand. Den organiske fase terres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og benzen afdestilleres under reduceret tryk. Ved krystallisation af 20 remanensen af en blanding af ethylacetat og n-hexan fâs 13,6 g af den onskede forbindelse, smeltepunkt 107-108°G.
Analyse:
Beregnet for C 68,86 H 6,69 F 5,73 N 4,23
Fundet: C 68,71 H 6,84 F 5,90 N 4,33 25 Nedenstâende forbindelser kan fremstilles i det væsentlige som be-skrevet i eksempel 1-4 ved hensigtsmæssig udvælgelse af udgangsstof-ferne.
3-Trifluormethyl-4'-[N-(3,4-dichlorphenyl)carbamyloxy]-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 58-59°C.
13
DK 157131 B
Analyse :
Beregnet for : C 57,04 H 3,75 F 11,77 Cl 14,64 N 2,89 Fundet: C 57,23 H 3,88 F 11,63 Cl 14,81 N 3,14 5 4-Chlor-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 91-92°C.
Analyse :
Beregnet for ci8H2oc^03: C 64,76 H 6,04 Cl 10,62 N 4,20 10 Fundet: C 64,88 H 6,13 Cl 10,85 N 4,35 3-Chlor-4'-(N-propylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 81-82°C.
Analyse :
Beregnet for C^H22^N03: 15 C 65,60 H 6,37 Cl 10,19 N 4,03
Fundet: C 65,64 H 6,44 Cl 10,38 N 4,23 2- Methoxy-4'-(N-methylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt lll-112eC.
Analyse: 20 Beregnet for C^gi^NO^ C 68,55 H 6,71 N 4,44 Fundet: C 68,63 H 6,58 N 4,57 3- Trifluormethyl-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 95-96°C.
25 Analyse :
Beregnet for C20h22F3no3: C 62,98 H 5,81 F 14,95 N 3,67 Fundet: C 63,12 H 5,74 F 15,17 N 3,55 14
DK 157131 B
3- Chlor-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 82-83°C.
Analyse :
Beregnet for G18h20C1N°3: 5 C 64,76 H 6,04 Cl 10,62 N 4,20
Fundet: C 64,66 H 6,12 Cl 10,44 N 4,23 2- Methoxy-4'-(N-propylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 105-106°C.
Analyse : 10 Beregnet for ^0^25^4^ C 69,94 H 7,34 N 4,08
Fundet: C 70,12 H 7,51 N 4,23 4- Chlor-4'-(N-methylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 84-85°C.
Analyse: 15 Beregnet for C^^H^gClN03: C 63,85 H 5,67 Cl 11,09 N 4,38 Fundet: C 64,01 H 5,78 Cl 11,15 N 4,43 3- Chlor-4'-(N-methylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 93-94°C.
20 Analyse:
Beregnet for α17Η1801Ν03: C 63,85 H 5,67 Cl 11,09 N 4,38 Fundet: C 63,67 H 5,74 Cl 11,20 N 4,23 3-Trifluormethyl-2',4'-bis(N-propylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 25 smeltepunkt 123°C.
Analyse:
Beregnet for C24h29Ï3n205: C 59,74 H 6,06 F 11,81 N 5,81 Fundet: C 59,65 H 6,18 F 11,93 N 5,87 15
DK 157131 B
2- Methoxy-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 121-122°C.
Analyse :
Beregnet for C19h23N04: 5 C 69,28 H 7,04 N 4,25
Fundet: C 69,43 H 7,10 N 4,44 3- Trifluormethyl-2'-(N-butylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 84-85°C.
Analyse : 10 Beregnet for C2iH24F3N03: C 63,78 H 6,12 F 14,41 N 3,54 Fundet: C 63,77 H 6,07 F 14,23 N 3,71 3-Trifluormethyl-4'-(N-methylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 158-159°C.
15 Analyse :
Beregnet for Cj_gH18F3N03 : C 61,18 H 5,13 F 16,13 N 3,96 Fundet: C 61,30 H 5,18 F 16,33 N 4,11 3-Chlor-4'-(N-butylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 20 smeltepunkt 84-85°C.
Analyse:
Beregnet for C20h24C1N03: C 66,38 H 6,68 Cl 9,80 N 3,87 Fundet: C 66,27 H 6,81 Cl 9,87 N 3,78 25 3-Trifluormethyl-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 110-111°C.
16
DK 157131 B
Analyse :
Beregnet for C19h20F3NO3: C 62,12 H 5,49 F 15,52 N 3,81 Fundet: C 62,17 H 5,66 F 15,68 N 3,74 5 3 -Trifluormethyl-2'-(N-propylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 49-50°C.
Analyse :
Beregnet for C20h22F3NO3: C 62,98 H 5,81 F 14,95 N 3,67 10 Fundet: C 62,81 H 5,96 F 15,14 N 3,76 3-Trifluormethyl-4'-(N-phenylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 91-92°C.
Analyse:
Beregnet for C2gH2o*3^3: C 66,50 H 4,85 F 13,72 N 3,37 15 Fundet: C 66,66 H 5,03 F 13,49 N 3,44 3- Trifluormethyl-4'-(N-cyclohexylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 89-90eC.
Analyse:
Beregnet for G23h26F3N03: C 65,54 H 6,22 F 13,52 N 3,32 20 Fundet: C 65,73 H 6,18 F 13,74 N 3,47 4- Fluor-4'-(N-butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 104-105°C.
Analyse :
Beregnet for C 69,54 H 7,00 F 5,50 N 4,05 25 Fundet: C 69,73 H 7,11 F 5,45 N 4,18 2-Methoxy-4'-(N-tert.butylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt 102-103°C.
17
DK 157131 B
Analyse :
Beregnet for ^2^27^4- C 70,56 H 7,61 N 3,92
Fundet: C 70,71 H 7,53 N 4,14 3-Trifluormethyl-4'-(N-tert.butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 5 smeltepunkt 130-131°C.
Analyse :
Beregnet for ^21^24^3^3^ C 63,78 H 6,12 F 14,41 N 3,54
Fundet: C 63,77 H 6,22 F 14,57 N 3,58 EKSEMPEL 5 10 4-Chlor-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol
Til en oplesning af 5,25 g 4-chlor-4'-hydroxy-α-ethylbenzhydrol i 15,2 ml af en 5 vægtprocents vandig natriumhydroxidoplesning sættes drâbevis ved 0eC under kraftig omrering en oplesning af 1,98 g phos-gen i 12 ml toluen. Reaktionsblandingen omreres i yderligere 2 timer, 15 hvorefter den opvarmes til stuetemperatur, og faserne adskilles. Den organiske fase rystes med en 5%'s vandig kaliumhydroxidoplesning og vaskes til neutral med vand. Toluenoplesningen terres over vandfrit natriumsulfat, og oplesningsmidlet afdestilleres i vakuum, remanensen oplésés i 40 ml ter ether, og oplesningen sættes drâbevis til en 20 oplesning af 2,36 g propylamin i 20 ml ter ether ved en temperatur mellem 0 og 5°C. Derpâ omreres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Den etheriske oplesning vaskes chloridionfri med vand og terres over vandfri magnesiumsulfat, og etheren afdestilleres i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-hexan 25 og ethylacetat fâs den enskede forbindelse, smeltepunkt 71-72°C.
Analyse :
Beregnet for C19H22C]LN03: C 65,60 H 6,37 Cl 10,19 N 4,03 Fundet: G 65,54 H 6,32 Cl 10,35 N 4,21 EKSEMPEL 6 18
DK 157131 B
De hidtil ukendte forbindelser ifolge opfindelsen kan fx omdannes til nedenstàende farmaceutiske præparater.
Tabletter 5 Sammensaetning af en enkelt tablet:
Aktiv bestanddel 100,0 mg
Lactose 184,0 mg
Karüoffelstivelse 80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg 10 Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Aerosil® (kolloidt Si02) 2,0 mg
Ultraamylopectin 12,0 mg
Ud fra ovennævnte bestanddele fremstilles tabletter pâ 400 mg ved 15 vâdgranulering efterfulgt af komprlmering.
Aktiv bestanddel: 3-(Trifluormethyl)-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol.
Dragéer
De ovenfor beskrevne tabletter overtrækkes med et lag fremstillet ud 20 fra sukker og talkum pâ kendt mâde. Dragéerne poleres med en blanding af bivoks og carnaubavoks. Vægten af én dragée er 500,0 mg.
Kapsler
Sammensætning af en kapsel:
Aktiv bestanddel 50,0 mg 25 Lactose 100,0 mg
Talkum 2,0 mg
Kartoffelstivelse 30,0 mg
Cellulose (mikrokrystallinsk) 3,0 mg
Claims (4)
1. Carbamyloxÿbenzhydrolderivater med den almene formel I .jDT-Λ Ri „ 0-C-NH-Ro C2H5 | 3 O 20 DK 157131 B hvor betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 betegner hydrogen eller en R3-NH-COO-grappe, og R3 betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med op til 5 7 carbonatomer eller phenyl, eventuelt substitueret med én eller flere halogener.
2. Forbindelse, kendetegnet ved, at den vælges blandt folgende:
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et carbamyloxÿbenz-hydrolderivat med den almene formel I ifolge krav 1, hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor anferte betydning, sammen med en farmaceutisk 5 acceptabel bærer og/eller hjælpestof.
3-Trifluormethyl-4'-(N-butylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 10 4-chlor-4' - (N-butylcarbamyloxy) -α-ethylbenzhydrol, 3- trifluormethyl-2',4'-bis(N-butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 4- fluor-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3-trifluormethyl-4'-[N-(3,4-dichlorphenyl)-carbamyloxy]-a-ethylbenzhydrol , 15 4-chlor-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 3-chlor-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 2- methoxy-4'-(N-methylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3- trifluormethyl-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3- chlor-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 20 2-methoxy-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 4- chlor-4'-(N-methylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3-chlor-4'-(N-methylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 3-trifluormethyl-2',4'-bis(N-propylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 2- methoxy-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 25 3 - trif luormethyl - 2 ' - (N-butylcarbamyloxy) -α-ethylbenzhydrol, 3- trifluormethyl-4' - (N-methylcarbamyloxy) -α-ethylbenzhydrol, 3-chlor-4'-(N-butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3-trifluormethyl-4'-(N-ethylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3-trifluormethyl-2'-(N-propylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 30 3-trifluormethyl-4'-(N-phenylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 3- trifluormethyl-4'-(N-cyclohexylcarbamyloxy)-α-ethylbenzhydrol, 4- fluor-4'-(N-butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 2- methoxy-4'-(N-tert.butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 3- trifluormethyl-4'-(N-tert.butylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol, 35 4-chlor-4'-(N-propylcarbamyloxy)-a-ethylbenzhydrol. DK 157131 B
4. Fremgangsmâde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I ifelge krav 1, hvor Rj_, R2 og R3 har den i krav 1 anforte betydning, 10 kendetegnet ved, at den aktive bestanddel omdannes til et farmaceutisk præparat i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU824191A HU189210B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for the production of new carbamates of antilipaemic effect, as well as therapeutic preparations containing them |
| HU419182 | 1982-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK601583D0 DK601583D0 (da) | 1983-12-27 |
| DK601583A DK601583A (da) | 1984-06-29 |
| DK157131B true DK157131B (da) | 1989-11-13 |
| DK157131C DK157131C (da) | 1990-04-02 |
Family
ID=10967272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK601583A DK157131C (da) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | Carmamyloxybenzhydrolderivater, farmaceutisk praeparat samt en fremgangsmaade til fremstilling af dette |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564630A (da) |
| EP (1) | EP0116234B1 (da) |
| JP (1) | JPS59134771A (da) |
| AT (1) | ATE18761T1 (da) |
| AU (1) | AU558461B2 (da) |
| CA (1) | CA1220218A (da) |
| DE (1) | DE3362725D1 (da) |
| DK (1) | DK157131C (da) |
| ES (2) | ES8600224A1 (da) |
| FI (1) | FI77846C (da) |
| GR (1) | GR78774B (da) |
| HU (1) | HU189210B (da) |
| IL (1) | IL70559A (da) |
| ZA (1) | ZA839620B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| US5373009A (en) * | 1994-02-02 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Dibenzofuranyl esters of N-heterocyclic carboxylic acids |
| US5401769A (en) * | 1994-02-02 | 1995-03-28 | American Home Products Corporation | Dibenzofuranyl N-alkyl carbamates |
| ITMI20041780A1 (it) * | 2004-09-17 | 2004-12-17 | Nuovo Pignone Spa | Dispositivo di protezione per uno statore di una turbina |
| ITMI20041781A1 (it) * | 2004-09-17 | 2004-12-17 | Nuovo Pignone Spa | Dispositivo di protezione per uno statore di una turbina |
| US7858825B2 (en) * | 2007-02-15 | 2010-12-28 | Colorado State University Research Foundation | Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use |
| WO2023106973A1 (ru) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые гепатопротекторные средства |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3510517A (en) * | 1967-05-12 | 1970-05-05 | Velsicol Chemical Corp | 2-dimethylamino-5-chloro-benzhydrols |
| GB1390487A (en) * | 1972-06-23 | 1975-04-16 | Lepetit Spa | Pharmaceutical compositions containing diphenylmethane deri vatives |
| US4094908A (en) * | 1973-08-15 | 1978-06-13 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alpha-substituted benzhydrol derivatives |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824191A patent/HU189210B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 AU AU22914/83A patent/AU558461B2/en not_active Ceased
- 1983-12-23 DE DE8383307968T patent/DE3362725D1/de not_active Expired
- 1983-12-23 EP EP83307968A patent/EP0116234B1/en not_active Expired
- 1983-12-23 CA CA000444258A patent/CA1220218A/en not_active Expired
- 1983-12-23 AT AT83307968T patent/ATE18761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ZA ZA839620A patent/ZA839620B/xx unknown
- 1983-12-27 IL IL70559A patent/IL70559A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 JP JP58244951A patent/JPS59134771A/ja active Granted
- 1983-12-27 US US06/565,922 patent/US4564630A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-27 FI FI834799A patent/FI77846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 DK DK601583A patent/DK157131C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ES ES528461A patent/ES8600224A1/es not_active Expired
- 1983-12-28 GR GR73372A patent/GR78774B/el unknown
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543802A patent/ES8604118A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3362725D1 (en) | 1986-04-30 |
| GR78774B (da) | 1984-10-02 |
| HUT34951A (en) | 1985-05-28 |
| AU2291483A (en) | 1984-07-05 |
| JPH0240063B2 (da) | 1990-09-10 |
| JPS59134771A (ja) | 1984-08-02 |
| EP0116234A1 (en) | 1984-08-22 |
| CA1220218A (en) | 1987-04-07 |
| ES528461A0 (es) | 1985-10-01 |
| IL70559A0 (en) | 1984-03-30 |
| US4564630A (en) | 1986-01-14 |
| FI77846B (fi) | 1989-01-31 |
| AU558461B2 (en) | 1987-01-29 |
| ES543802A0 (es) | 1986-01-16 |
| DK157131C (da) | 1990-04-02 |
| ZA839620B (en) | 1984-08-29 |
| FI834799A (fi) | 1984-06-29 |
| DK601583D0 (da) | 1983-12-27 |
| ES8604118A1 (es) | 1986-01-16 |
| FI834799A0 (fi) | 1983-12-27 |
| HU189210B (en) | 1986-06-30 |
| ATE18761T1 (de) | 1986-04-15 |
| DK601583A (da) | 1984-06-29 |
| EP0116234B1 (en) | 1986-03-26 |
| IL70559A (en) | 1986-11-30 |
| FI77846C (fi) | 1989-05-10 |
| ES8600224A1 (es) | 1985-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723680T2 (de) | Antidiabetische mittel | |
| DE69728267T2 (de) | Antidiabetisches mittel | |
| US20240139160A1 (en) | Pharmaceutical combination comprising a selective s1p1 receptor agonist | |
| DK165406B (da) | Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol | |
| CH694250A5 (fr) | Ligands non-stéroïdes pour récepteur d'oestrogène. | |
| EA023472B1 (ru) | Агенты, связывающиеся с ядерными рецепторами | |
| KR20090060991A (ko) | 치료 화합물 | |
| PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
| DK157131B (da) | Carmamyloxybenzhydrolderivater, farmaceutisk praeparat samt en fremgangsmaade til fremstilling af dette | |
| DE69208408T2 (de) | Phenylthioharnstoffderivate und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| IL269239B2 (en) | A pharmaceutical combination containing fonsimod | |
| JPH02270855A (ja) | 抗炎症性アリール化合物 | |
| KR100295264B1 (ko) | 우울증,불안증및파킨슨씨병을치료하기위한1-아릴시클로알킬술피드,술폭시드및술폰 | |
| DK158663B (da) | 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| DK163182B (da) | Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| NO127149B (da) | ||
| US5455260A (en) | Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors | |
| US4758581A (en) | Pyridyl N-oxides | |
| US4999366A (en) | Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| DK159769B (da) | Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| NZ515138A (en) | Vitamin D analogues and their pharmaceutical use | |
| KR100596523B1 (ko) | 4-[(부틸설피닐)메틸]-1,2-벤젠디올 및 그 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 콜레스테롤 저하제 조성물 | |
| JPH06502632A (ja) | スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法 | |
| DK159649B (da) | 4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |