FI77846C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbamyloxibenzhydrol-derivat. - Google Patents

Description

77846

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamyylioksi-bentshydrolijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö liittyy uusiin, terapeuttisesti käyttökelpoisiin karbamyylioksibentshydrolijohdannaisiin. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) R, OH i 1 rv-Ä .

o mukaisten karbamyylioksibentshydroli-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R-| on halogeeni, trifluorimetyyli tai metoksi, R2 on vety tai R3-NH-C00-ryhmä, R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklo- heksyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti subs-' ' tituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla.

Uusilla yhdisteillä on antilipeeminen (rasvaverisyyden estävä) aktiivisuus.

Tässä käytetty käsite "halogeeni" käsittää kaikki halogeenit ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, mieluummin fluori tai kloori.

Käsite "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä, esim. metyyliä, etyyliä, n-tai isopropyyliä, n-, sek- tai tert-butyyliä jne.

Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa:

C.A. 22, 4101; £5, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P

2 77846 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16H77 g; 10, 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmaseuttisesta aktiivisuudesta.

GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 on edelleen esitetty bents-hydroleja, joiden toisessa (vasemmanpuoleisessa) bentseeni-renkaassa on substituenttejä. Mainitussa julkaisussa esitetyt yhdisteet vaikuttavat maksan polyfunktionaalisen mikrosomaa-lisen oksidaasi-entsyymin muodostumiseen, jolloin toiset yhdisteistä indusoivat sen kun taas toiset estävät sen.

Julkaisussa CA 96 (19Ö2) 28204a on puolestaan käsitelty yhdisteen 4-(21-dietyyliamino)etoksi-a-etyyli-bentshydroli metabolismia rotan virtsassa ja sapessa.

Esillä oleva keksintö koskee bentshydryylijohdannaisia, joissa rengasyhdistelmän molemmat bentseenirenkaat ovat substituoidut. Mikään substituenteista ei kuitenkaan ole emäksinen eetteriryhmä tai sen kemiallinen ekvivalentti. Ne eroavat siten rakenteeltaan selvästi tunnetuista yhdisteistä.

Keksinnön mukaiset uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) esteröidään kaavan (II)

«H U-*0H

mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri merkitsee samaa kuin yllä ja on vety tai hydroksi, karbamiinihapon reaktio-kykyisellä johdannaisella, tai b) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan fosgee-nin kanssa ja saatetaan edelleen saatu kaavan (III) 3 77846 R'i OH . 1 .

cut)

rA=/ I \=AG-C-CI

n1 Λ u_ U

^lnÖ Q

mukainen yhdiste, jossa kaavassa R-j merkitsee samaa kuin yllä ja R2 on vety tai kloorikarbonyylioksiryhmä, reagoimaan kaavan (IV)

Ri"NH2 (iv) mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin yllä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.

Menetelmän muunnelman a) mukaisesti karbamiinihapon reaktio-kykyisenä johdannaisena käytetään esimerkiksi kaavan (V) F?3~ N H COX (V) mukaisia karbamiinihappohalideja, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni, edullisesti karbamii-nihappoklorideja tai kaavan (VI) R3-NCO (VI) mukaisia isosyanaatteja, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin yllä.

Menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen isosyanaatin kanssa, edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, epäorgaanisen tai tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnäollessa. Orgaanisena liuottimena käytetään esimerkiksi alifaattisia hiilivetyjä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, alifaattisia karboksyy- * 77846 lihapponitriilejä, esim. asetonitriiliä, alifaattisia tai alisyklisiä eettereitä, kuten di-isopropyylieetteriä, die-tyylieetteriä, tetrahydrofuraania, doiksaania, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten ligroiiniä, bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, tertiäärisen emäksen ylimäärä, esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin ylimäärä tai näiden liuottimien seosta.

Reaktiota kiihdytetään olennaisesti epäorgaanisilla tai tertiäärisillä orgaanisilla emäksillä, mistä syystä reaktio suoritetaan edullisesti tällaisten emästen läsnäollessa. Epäorgaanisena emäksenä käytetään edullisesti alkalimetalli-karbonaatteja, esim. kaliumkarbonaattia, tertiäärisenä orgaanisena emäksenä esimerkiksi pyridiiniä, trietyyliamiinia, 4-(dimetyyliamino)-pyridiiniä, trietyyleenidiamiinia jne. vähintään katalyyttisenä määränä.

Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alalla ja yleensä se on 10...140°C:n, edullisesti 20...100°C:n välillä.

Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä vähintään ekvimolaarisena määränä suhteessa kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä läsnäolevaan fenoliseen hydroksyyliryhmään (-ryhmiin); kuitenkin on parempi käyttää ylimäärää.

Reaktion tuote voidaan eristää tunnetuilla menetelmillä, esim. uuttamalla, haihduttamalla, suodattamalla ja se voidaan puhdistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi kiteyttämällä.

Menetelmän muunnelman b) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukainen yhdiste sekoitetaan alkalimetallihydroksidin vesiliuokseen, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin liuoksen kanssa ja reaktioseosta käsitellään inertissä orgaanisessa liuottimessa olevalla fosgeenin liuoksella. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, eetteriä. Alkalimetallihydroksidia ja fosgeenia käytetään yleensä ekvimolaarisena määränä suhteessa kaavan (II) mukaisessa vastaavassa yhdisteessä esiinty 5 77846 vään fenoliseen hydroksyyliryhmään (-ryhmiin). Reaktio on eksoterminen. Fosgeenin orgaanisessa liuottimessa oleva liuos lisätään kavan (II) mukaisen yhdisteen natrium- tai ka-liumsuolaan voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen. Reaktio-lämpötila voi vaihdella -30°C:sta +30°C:seen ja sopivimmin se on -10eC:n ja +25°C:n välillä. Reaktion tuotteena saatu kaavan (III) mukainen kloroformiaatti voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla menetelmillä tai se voidaan saattaa edelleen reagoimaan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa ilman puhdistusta. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai alifaattisissa tai alisyklisissä eettereissä, kuten dietyylieetterissä, diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, mutta reaktio voidaan suorittaa myös vesipitoisessa väliaineessa.

Reaktiolämpötila voi vaihdella -5°C:n ja +50°C:n välillä ja mieluummin se on 0°C:n ja +25°C:n välillä. Reaktio suoritetaan sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa muodostuneen hapon. Tätä tarkoitusta varten käytetään sopivimmin epäorgaanisia tai tertiäärisiä orgaanisia emäksiä tai kaavan (IV) mukaisen amiinin ylimäärää. Kun reaktio on päättynyt, tuote eristetään esimerkiksi kaatamalla reaktioseos veteen ja eristämällä tuote liuotinuutolla. Orgaaninen faasi pestään halogeenista vapaaksi, kuivataan, liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen.

Keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on antilipeemi-nen aktiivisuus ja siitä syystä niitä voidaan käyttää terapiassa hyperlipemian, koronaaristen tautien jne. hoitamiseksi.

Veressä lipidit ovat sitoutuneet proteiineihin. Lipoproteii-nit jakautuvat neljään ryhmään lipidipitoisuuden ja elektro-foreettisen liikkuvuuden mukaisesti: kylomikronit, hyvin alhaisen tiheyden omaavat lipoproteiinit (VLDL), alhaisen tiheyden omaavat lipoproteiinit (LDL) ja korkean tiheyden omaavat lipoproteiinit (HDL).

6 77846

Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että seerumin lipopro-teiinitason kasvu on eräs patogeeninen tekijä arterioskleroosin kehityksessä, jolla on tärkeä merkitys kardiovasku-laarisissa taudeissa. Koska useimmissa hyperlipoproteinemi-oissa (tyypit IIA, Hb ja IV) havaitaan kolesterolirikkaan LDL:n ja triglyseridirikkaan VLDL:n kavua, näitä kahta lipoproteiinityyppiä pidetään aterogeenisinä. Toisaalta monet julkaisut ja epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että HDL-tason kasvu helpottaa kolesterolin yhteytystä perifeerisistä kudoksista, sen kuljetusta maksaan, sen meta-bolismia ja eliminointia organismista (G.J. Miller et ai.: Lancet, (1975) 16 - 19; N.E. Miller et ai.: Lancet, ^ (1977) 965 - 968). Siten HDL:n katsotaan olevan anti-arte-rioskleroositekijä. Uusipien tutkimustulosten mukaisesti uuden ja aktiivisen yhdisteen ei odoteta yksinkertaisesti vähentävän kolesterolitasoa, vaan pikemminkin vähentävän ate-rogeenisten lipoproteiinien (LDL ja VLDL) määrää erityisesti ja mikäli mahdollista lisäävän HDL:n osuutta, mikä helpottaa kolesterolin eliminointia. Lisäksi yhdiste ei saa olla haitallinen maksalle ja sillä ei saa olla mitään maksan painoa kasvattavaa vaikutusta.

Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden aktiivisuutta tutkittiin seuraavilla testeillä.

a) Kolesterolitesti rotilla

Testit suoritettiin koiraspuolisilla Viistar-rotilla, jotka painoivat 140 - 160 g. Kahdeksan eläimen ryhmiä syötettiin 7 päivän ajan "LATI rat food" nimisellä aineella, joka sisälsi 1,5% kolesterolia, 0,5% koolihappoa ja 5% kovetettuja rasvoja. Eläimille annettiin ruokaa ja vettä vapaasti koko testin ajan. Ensimmäisenä kolmena päivänä eläimille ei annettu mitään farmaseuttista käsittelyä, mutta neljännestä päivästä lähtien ne käsiteltiin neljä kertaa testiyhdisteiden 30 ja 100 mg/kg oraalisilla annoksilla. Kahdeksantena päivänä sen jälkeen, kun eläimet olivat paastonneet 18 tuntia, eläinten annettiin vuotaa kuolleiksi. Verinäytteet sentrifugoitiin ja 77846 7 seerumista määriteltiin kolesterolin koko määrä (Tlatkis,A., Zak,B., Boyle,A.J., J.Lab. Clin. Med. 41_, 486 (1953))» ja hepariinia saostavien lipoproteiinien määrä (HPL), joka sisälsi VLDL:n ja LDL:n koko määrän (Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day,C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery, julk.

C.E.Day, Plenum Press, New York, 215 - 229 (1975)).

b) Testit normolipideemisillä rotilla

Testit suoritettiin koiraspuolisilla Wistar-rotilla, jotka painoivat 140 - 160 g. Kuuden eläimen ryhmille annettiin "LATI rat food" nimistä ainetta. Ruoka ja vesi annettiin vapaasti koko testin ajan. Eläimet käsiteltiin testiyhdistei-den 100 mg/kg:n oraalisilla annoksilla viiden päivän ajan. Viimeinen käsittely suoritettiin kaksi tuntia ennen eläinten tappamista, ja eläimet olivat paastonneet 18 tuntia ennen kuolemaansa. Rottien annettiin sitten vuotaa kuolleeksi rei-silaskimon kautta. Verinäytteet sentrifugoitiin ja seerumista määritettiin hepariinia saostavien lipoproteiinien määrä (kuten testissä a)). Hepariinia saostavat lipoproteiinit erotettiin sitten ja emäliuoksesta määritettiin HDL:n koles-terolikonsentraatio (Warnick, G.R. et ai.: J. Lipid. Res., lä (1) 65 (1978)).

Vertailuyhdisteenä käytettiin klofibraattia (MiscleronR), jota käytetään laajalti terapiassa.

8 77846

Taulukko 1 Kolesterolitesti

Yhdiste Annos Seerumin

p.o. kolesteroli triglyseridi HPL

mg/kg mg* muutos* mg* muutos* Ag80x10^ muutos*

Kontrolli - 546,3 - 132,0 - 871,3 A 30 347,7 -36,4 85,4 -35,3 838,3 -3,8 100 382,0 -30,1 64,3 -51,2 773,3 -11 B 30 445,2 -18,5 82,1 -37,8 741,7 -14,9 100 325,7 -40,3 76,7 -41,9 662,5 -24,0

Klofib- raatti 100 457,9 -16,2 101,6 -23,0 1019,4 +17,0 A s 3-(trifluorimetyyli)-4,-(N-propyylikarbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli B = 3-(trifluorimetyyli)-4’-(N-butyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli

Taulukko 2

Normolipideeminen testi

Yhdiste Annos HPL HDL-kolesteroli p.o.

mg/kg Ag80x1^ muutos* mg* muutos*

Kontrolli - 125,0 - 41,8 A 100 103,0 -27,6 68,8 +64,6 B 100 86,6 -30,7 56,8 +36

Klofib- raatti 100 111,0 -11,2 35,7 -14,6

Kuten nähdään yllä olevistaulukkojen arvoista, kaavan (I) mukaisten testiyhdisteiden kolesteroli- ja triglyseriditasoa vähentävä aktiivisuus on parempi kuin klofibraatin aktiivisuus. Keksinnön mukaiset yhdisteet muuttavat lipoproteiinien kolesterolipitoisuuden jakelua, ne näet vähentävät aterogee- 9 77846 nisten lipoproteiinien määrää, samalla ku ne lisäävät HDL:n kolesterolipitoisuutta, mikä sa aikaan kolesterolin eliminoinnin organismista, 64,6 ja vastaavasti 36<:lla. Tämä uusien yhdisteiden vaikutus on täysin erilainen kuin klo-fibraatin, jonka tiedetään vähentävän kaikkia lipoproteii-nifraktioita, mukaanlukien HDL:n, vaikka olisi toivottavaa lisätä viimeksi mainitun määrää (K. Miiller; Abstracts of Sixth Int. Symp. on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Philadelphia, PA, 64 (1977)).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräs toinen etu klofibraat-tiin verrattuna on se, että niillä ei ole maksaa haittaavaa vaikutusta; ne eivät lisää maksan painoa 100 mg/kg:n annoksessa päin vastoin kuin klofibraatti, joka lisää painoa 16 -201:11a kontrollieläimissä, joille annettiin sama annos.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka on valmistettu valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapseleita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelatiiniä, karboksimetyyliselluloosanatri-umia, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärk-kelyskumia, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai mikrokiteistä selluloosaa, ultra-amylopektiiniä tai formal-dehydikaseiinia jne. Valmisteet voivat sisältää myös kiinni-tysaineita ja voiteluaineita, kuten talkkia, kolloidista piihappoa, steariinia, kalsium- tai magnesiumstearaattia jne.

Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tätä seuraavan puristamisen avulla. Aktiivisen aineosan ja apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitoisalkoholisen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja granulaatti kuivataan. Hajotusaineen loppuosa, voiteluaine, ,0 77846 kiinnittymistä estävä aine ja valinnaiset muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit varustetaan jakoviivalla, joka helottaa niiden ottamista. Tablrtit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla .

Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja-aineita, makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti tunnettuja farmaseuttisten koostumusten valmistuksesta, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosanatriumia jne), polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbo-naattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöljylakkoja, aromiaineita, rautaoksidipigmentejä jne.

Kaapelit valmistetaan täyttämällä aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.

Rektaaliseen käyttöön koostumukset valmistetaan suppositori-oiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoai-nemassaa, rasvaa suppositorioita varten. Sopivia kantoainei-ta ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, 12 - 18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen triglyseridit, mieluummin Witepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppositoriot valmistetaan valamalla.

Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60,

Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää myös erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyylialkoholia, £-oksi-bentsoehappometyyli- tai -propyy-liesteriä,bentsalkoniumkloridia tai fenyylielohopeaboraattia 77846 1 1 jne., antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa, tokoferolia, natriumpyrosulfaattia ja valinnaisesti kompleksinmuodostajia metallin pienien määrien sitomiseksi, kuten, etyleenidiamii-nitetra-asetaattia, puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia puudutusaineita, kuten lidokaii-nia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan. Päivittäinen annos on riippuen potilaan tilasta 100 - 2500 mg, mieluummin 200 - 1000 mg, joka annetaan mieluummin useammissa pienemissä annoksissa.

Keksintöä selitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla, joiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön piiriä.

Esimerkki 1 3-trifluorimetyyli-4'-(N-butyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli 8,9 g 3-trifluorimetyyli-41-hydroksi-a-etyyli-bentshydro-lia, 3,3 g η,-butyyli-isosyanaatt ia ja 0,06 ml trietyyliamii-nia 45 ralrssa kuivaa bentseeniä kuumennetaan 50°C:seen sekoittaen ja reaktioseos pidetään samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan. Reaktion edistymistä seurataan ohutkerroskroma-tografiällä. Kun reaktio on päättynyt, seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, bentseeniliuosta ravistellaan 5*:sen ka-liumhydroksidiliuoksen kanssa ja se pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja £-heksaanin seoksesta. Saadaan 11,4 g aiottua yhdistettä, joka sulaa 99 - 100°C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C2iH24^3N®3:

Laskettu: C 63,78*, H 6,12%, F 14,41*, N 3,54*; Löydetty: C 63,85*, H 6,30*, F 14,60*, N 3,47*.

ia 77846

Esimerkki 2 4-kloori-4*-(N-butyyli-karbamoyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli 7,9 g 4-kloori-4*-hydroksi-a-etyyli-bentshydrolia, 3,3 g n-butyyli-isosyanaattia ja 0,3 ml trietyyliamiinia liuotetaan 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania sekoittaen 25°C:ssa ja liuoksen annetaan seistä tässä lämpötilassa 20 tuntia. Kun reaktio on päättynyt, tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan eetteriin, eetterili-uosta ravistetaan natriumhydroksidin 5¾:senvesiliuoksen kanssa ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja eetteri tislataan pois tyhjössä. Jäännöksen kiteytys ri-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 9,3 g aiottua yhdistettä, joka sulaa 78 - 79°C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C20H24^1N03:

Laskettu: C 66,38*, H 6,68*, Cl 9,80*, N 3,87*; Löydetty: C 66,48*, H 6,74*, Cl 9,72*, N 3,98*.

Esimerkki 3 3-trifluorimetyyli-2',4'-bis(N-butyyli-karbamyy-lioksi)-a-etyyli-bentshydroli 6,2 g 3-trifluorimetyyli-2', 4 '-dihydroksi-a-etyyli-bentshyd-rolia, 4,4 g butyyli-isosyanaattia ja 0,06 g 4-dimetyyliami-no-pyridiiniä 40 ml:ssa diklorimetaania keitetään palautus-jäähdyttäen 60 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään ja orgaaninen faasi uutetaan kaliumhydroksidin 5*:sella vesiliuoksella ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys tolueenista tuottaa 8,7 g lopputuotetta, joka sulaa 110-111 °C:ssa.

Analyysi yhdisteelle · έν 3 2 5*

Laskettu: C 61,16*, H 6,51*, F 11,16*, N 5,49*; Löydetty: C 61,33*, H 6,64*, F 11,28*, N 5,65*.

,3 77846

Esimerkki 4 4-f luori-4 * - (N-propyyli-karbamyylioksi )-a-etyyli-bentshydroli 12,3 g 4-fluori-4’-hydroksi-a-etyyli-bentshydrolia, 4,68 g _n-propyyli-isosyanaattia ja 0,7 g vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia 61 ral:ssa asetonitriiliä, joka sisältää 15μ1 etanolin 50*:sta vesiliuosta, keitetään palautusjäähdyttäen sekoittaen. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, kaliumkarbonaatti suodatetaan pois ja asetonitriili tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan bentseeniin, bentseeniliuosta ravistellaan natriumhydroksidin 5*:sen vesiliuoksen kanssa ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, ja bent-seeni tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta tuottaa 13,6 g aiottua yhdistettä, joka sulaa 107 - 108°C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C19H22FN03:

Laskettu: C 68,86*, H 6,69*, F 5,73*, N 4,23*; Löydetty: C 68,71*, H 6,84*, F 5,90*, N 4,33*.

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa olennaisesti esimerkeissä 1 - 4 esitetyllä tavalla valitsemalla sopivat lähtö-materiaalit.

3- trifluorimetyyli-4’-[N-(3,4-dikloorifenyyli)-karbamyyli)-α-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 58 - 59°C

Analyysi yhdisteelle C23H18F3NO3:

Laskettu: C 57,04*, H 3,75*, F 11,77*, Cl 14,64*, N 2,89*; Löydetty: C 57,23*, H 3,88*, F 11,63*, Cl 14,64*, N 3,14*.

4- kloori-4’-(N-etyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 91 - 92°C

Analyysi yhdisteelle C13H20CINO3:

Laskettu: C 64,76*, H 6,04*, Cl 10,62*, N 4,20*; Löydetty: C 64,88*, H 6,13*, Cl 10,85*, N 4,35*.

3-kloori-4'-(N-propyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydro-

li, sulamispiste 81 - 82°C

u 77846

Analyysi yhdisteelle C19H22CINO3:

Laskettu: C 65,60%, H 6,37%, Cl 10,19%, N 4,03%; Löydetty: C 65,64%, H 6,44%, Cl 10,38%, N 4,23%·

2- metoksi-4'-(N-metyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshyd-roli, sulamispiste 111 - 112°C

Analyysi yhdisteelle C18H21N04:

Laskettu: C 68,55%, H 6,71%, N 4,44%; Löydetty: C 68,63%, H 6,58%, N 4,57%· 3- trifluorimetyyli-4'-(N-propyyli-karbamylioksi)-a-etyyli-

bentshydroli, sulamispiste 95 - 96°C

Analyysi yhdisteelle C20^22^3^®3:

Laskettu: C 62,98%, H 5,81%, F 14,95%, N 3,67%; Löydetty: C 63,12%, H 5,74%, F 15,17%, N 3,55%.

3- kloori-41 -(N-etyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 82 - 83°C

Analyysi yhdisteelle C18^20^^3:

Laskettu: C 64,76%, H 6,04%, Cl 10,62%, N 4,20%; Löydetty: C 64,66%, H 6,12%, Cl 10,44%, N 4,23%·

2-metoksi -4 ’ - (N-propyyli -kar bamyyli oksi ) -01-e tyyli -bent shyd-roli, sulamispiste 105 - 106°C

Analyysi yhdisteelle C20^25^®4:

Laskettu: C 69,94%, H 7,34%, N 4,08%; Löydetty: C 70,12%, H 7,51%, N 4,23*· 4- kloori-41 -(N-metyyli-karbarayyli oks i)-α-etyyli-bentshydro-

li, sulamispiste84 85°C

li

Analyysi yhdisteelle C17H18CINO3:

Laskettu: C 63,85%, H 5,67%, Cl 11,09%, N 4,38%; Löydetty: C 64,01%, H 5,78%, Cl 11,15%, N 4,43%.

3-kloori-41-(N-metyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydro-

li, sulamispiste 93 - 94°C

15 7 7 8 4 6

Analyysi yhdisteelle C-|7H13CINO3:

Laskettu: C 63,85ί, H 5,67*, Cl 11,09*, N 4,38*; Löydetty: C 63,67*, H 5,74*, Cl 11,20*, N 4,23*.

• 3-tri fluorimetyyli-2' , 4 ' - bis(N-propyyli-karbamyylioksi )-ot-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 123°C

Analyysi yhdisteelle C24H29F3N2O5:

Laskettu: C 59,74*, H 6,06*, F 11,81*, N 5,81*; Löydetty: C 59,65*, H 6,18%, F 11,93*, N 5,87*.

2- metoksi-4'-(N-etyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydro-li, sulamispiste 121 - 122°C

Analyysi yhdisteelle C19H23NO4:

Laskettu: C 69,28*, H 7,04*, N 4,25*; Löydetty: C 69,43*, H 7,10*, N 4,44*.

3- trifluorimetyyli-2'-(N-butyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 84 - 85°C

Analyysi yhdisteelle C21H24F3NO3:

Laskettu: C 63,78*, H 6,12*, F 14,41*, N 3,54*; Löydetty: C 63,77*. H 6,07*, F 14,23*, N 3,71*.

3-trifluorimetyyli-4'-(N-metyyli-karbamyylioksi)-α-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 158 - 159°C

Analyysi yhdisteelle C-j8H18F3N03:

Laskettu: C 61,18*, H 5,13*, F 16,13*, N 3,96*; Löydetty: C 61,30*, H 5,18*, F 16,33*, N 4,11*.

3-kloori-4'-(N-butyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydro-li, sulamispiste 84 - 85°C

Analyysi yhdisteelle C20H2UCLNO3:

Laskettu: C 66,38*, H 6,68*, Cl 9,80*, N 3,87*; Löydetty: C 66,27*, H 6,81 %, ci 9,87*, N 3,78*.

3-triluorimetyyli-4 *-(N-etyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli- bentshydroli, sulamispiste 110 - 11 °c 16 7 7 8 4 6

Analyysi yhdisteelle C19H20F3NO3:

Laskettu: C 62,12%, H 5,49%, F 15,52%, N 3,81%; Löydetty: C 62,17%, H 5,66%, F 15,68%, N 3,74%.

3-trifluorimetyyli-21 -(N-propyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 49 - 50°C

Analyysi yhdisteelle C2oH22F3N03:

Laskettu: C 62,98%, H 5,81%, F 14,95%, N 3,67%; Löydetty: C 62,81%, H 5,96%, F 15,14%, N 3,76%.

3-trifluorimetyyli-4’-(N-f enyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 91 - 92°C

Analyysi yhdisteelle ¢23820^3^3:

Laskettu: C 66,50%, H 4,85%, F 13,72%, N 3,37%; Löydetty: C 66,66%, H 5,03%, F 13,49%, N 3,44%.

t

3- trifluorimetyyli-4’-(N-sykloheksyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 89 - 90°C

Analyysi yhdisteelle C 23H26F3N03:

Laskettu: C 65,54%, H 6,22%, F 13,52%, N 3,32%; Löydetty: C 65,734, H 6,18%, F 13,74%, N 3,47%.

4- fluori-4’-(N-butyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydro-li, sulamispiste 104 - 105°C

Analyysi yhdisteelle C20H24FNO2:

Laskettu: C 69,54%, H 7,00%, F 5,50%, N 4,05%; Löydetty: C 69,73%, H 7,11%, F 5,45%, N 4,18%.

2-metoksi-4'-(N-tert-butyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli, sulamispiste 102 - 103°C

Analyysi yhdisteelle C21H27NO4:

Laskettu: C 70,56%, H 7,61%, N 3,92%; Löydetty: C 70,71%, H 7,53%, N 4,14%.

17 77846

3-trifluorimetyyli-41 -(N-tert-butyyli-karbamyylioksi )-α-etyyli-bnetshydroli, sulamispiste 130 - 131°C

Analyysi yhdisteelle C21H24F3NO3:

Laskettu: C 63,78«, H 6,12«, F 14,41«, N 3,54«; Löydetty: C 63,77«, H 6,22«, F 14,57«, N 3,58«.

Esimerkki 5 4-kloori-4'-(N-propyyli-karbamyylioksi)-a-etyyli- bentshydroli

Liuokseen, jossa on 5,25 g 4-kloori-4'-hydroksi-a-etyyli-bentshydrolia 15,2 ml:ssa 5 paino-«:sta vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta, lisätään tipoittain voimakkaasti sekoittaen 0°C:ssa liuos, jossa on 1,98 g fosgeenia 12 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia, sitten se lämmitetään huoneenlämpötilaan ja faasit erotetaan. Orgaanista faasia ravistellaan kaliumhydroksidin 5«:sen vesiliuoksen kanssa ja pestään neutraaliksi vedellä. Tolueeniliuos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan kuivaa eetteriä ja liuos lisätään tipoittain 0 -5°C:n lämpötilassa liuokseen, jossa on 2,36 g propyyliamii-nia 20 ml:ssa kuivaa eetteriä. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Eetteriliuos pestään kloridi-ionista vapaaksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja eetteri tislataan pois tyhjössä. Jäännöksen kiteytys £-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa aiotun yhdisteen. Sulamispiste: 71 - 72°C.

Analyysi yhdisteelle C-|9H22C1N03·

Laskettu: C 65,60«, H 6,37«, Cl 10,19«, N 4,03«; Löydetty: C 65,54«, H 6,32«, Cl 10,35«, N 4,21«.

Esimerkki 6 ie 77846

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuntaa seuraa-viksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi:

Tabletit

Yhden tabletin koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 184,0 mg perunatärkkelystä 80,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 8,0 mg talkkia 12,0 mg magnesiumstearaattia 2,0 mg aerosiiliä (kolloidista SiOg^a) 2,0 mg ultra-amylopektiiniä 12,0 mg

Yllä olevista aineosista valmistetaan M00 mg:n tabletteja märkägranuloinnin ja sitä seuraavan puristamisen avulla.

Aktiivinen aineosa: 3-(trifluorimetyyli)-4'-(N-propyyli-kar-bamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli.

Rakeet

Yllä esitetyt tabletit päälystetään kerroksella, joka on valmistettu sokerista ja talkista tunnetulla tavalla. Rakeet kiillotetaan mehiläisvahan ja karnaubavahan seoksella. Yhden rakeen paino: 500,0 mg.

Kapselit

Yhden kapselin koostumus: aktiivista aineosaa 50,0 mg laktoosia 100,0 mg talkkia 2,0 mg perunatärkkelystä 30,0 mg selluloosaa (mikrokiteistä) 3,0 mg

Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti lisäaineiden kanssa, seos puristetaan 0,32 mm:n seulan läpi ja täytetään kovagelatiinikapseleihin n:o 4.

19 77846

Aktiivinen aineosa: 3-(trifluorimetyyli)-H»-(N-butyyli-kar-bamyylioksi-a-etyyli-bentshydroli.

Suppositoriot

Yhden suppositorion koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 200,0 mg perusainetta (esim. Witepsol H) 1700,0 mg

Perusaine sulatetaan ja jäähdytetään sitten 35°C:een. Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti laktoosin kanssa ja seos homogenoidaan perusaineeseen homogenointilaitteessa. Saatu massa kaadetaan kylmiin muotteihin. Yksi suppositorio painaa 2000 mg.

Aktiivinen aineosa: 3-(trifluorimetyyli)-4,-(N-propyyli-kar-bamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli.

Claims (7)

1. 20 7 7 8 4 6
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) OH <fVT\ oA=/ t \r=7^0-C-NH-R, C2.H5 « mukaisten karbamyylioksibentshydroli-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl on halogeeni, trifluorimetyyli tai metoksi, R2 on vety tai Rg-NH-COO-ryhmä, R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklo- heksyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti subs-tituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, tunnettu siitä, että a) esteröidään kaavan (II) C2.H5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin yllä ja R2 on vety tai hydroksi, karbamiinihapon reaktio-kykyisellä johdannaisella, tai b) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan fosgee-nin kanssa ja saatetaan edelleen saatu kaavan (III) 21 77846 Rl 0H J-T Ri£>KX.c-c,
3. 1 C1H5 “ L 5 q mukainen yhdiste, jossa kaavassa R, merkitsee samaa kuin I 1 yllä ja R2 on vety tai kloorikarbonyylioksiryhmä, reagoimaan kaavan (IV) (IV) mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin yllä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa a) käytetään karbamiinihapon reaktiokykyisenä johdannaisena kaavan (VI) R-a,—NCO (VI) mukaista isosyanaattia, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin yllä, ja haluttaessa epäorgaanisen tai tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnäollessa.
5. 3· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelman b) mukaisesti fosgeenin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan -30°C:n ja +30°C:n, edullisesti -10°C:n ja +25°C:n välisessä lämpötilassa.
6. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(trifluorimetyyli)-4’-(N-propyylikarbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli tai 3-(trifluorimetyyli)-H'-(N-butyylikarbamyylioksi)-a-etyyli-bentshydroli. 22 7 7 8 4 6
7. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara karbamyloxibenshydrolderivat med formed (I), OH ^ (I) πΑ=/ I \=/o-C-NH-R, R' 0λΗ5 11 3 väri R-j är halogen, trifluormetyl eller metoksi, R2 är väte eller en R^-NH-COO-grupp, R3 är alkyl med 1 - 6 kolatomer, cyklohexyl eller fenyl, som är valbart substituerad med en halogen eller fle-ra, kännetecknat därav, att a) man förestrar en förening med formeln (II), .o-RL C2.H5 väri Ri har samma innebörd som ovan och R2 är väte eller hydroxi, med ett reaktivt derivat av karbaminsyran, eller l b) man omsätter en förening med formeln (II) med fosgen och omsätter vidare den erhlllna föreningen med formeln (III),