HU189210B

HU189210B - Process for the production of new carbamates of antilipaemic effect, as well as therapeutic preparations containing them

Info

Publication number: HU189210B
Application number: HU824191A
Authority: HU
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Istvan Hajdu; Sandor Goeroeg; Andrea Maderspach; Gyoergy Hajos; Laszlo Szporny; Andras Javor
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1982-12-28
Publication date: 1986-06-30
Also published as: JPH0240063B2; DE3362725D1; ATE18761T1; FI834799A0; ES528461A0; ES8604118A1; DK157131B; ES8600224A1; US4564630A; IL70559A; HUT34951A; AU558461B2; AU2291483A; FI77846B; FI834799A; ES543802A0; DK157131C; FI77846C; DK601583D0; IL70559A0

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, antilipémiás hatású, új karbamil-oxi-benzhidrolok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

R, hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogénmetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot,

R₂ hidrogénatomot vagy R₃—NH—COO általános képletű csoportot,

R₃ 1-6 szénatomos alkil-, legfeljebb 7-szénatomos cikloalkil- vagy egy - adott esetben két halogénatommal helyettesített - fenilcsopörtot jelent.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását az alábbi irodalmi helyeken ismertetik: C. A., 22., 410¹; 35., 1781²;

40., 4712⁵; 42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12 390 c;

50., 2509 i; 55., 17 915 e; 55., 15 413 b; 75., P 103 682 b; 76., P 119 921 k; 82., 16 477 g; 90., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek.

Az (1) általános képletű új karbamátokat - a képletben R_n R₂ és R₃ jelentése a fenti - bármely, önmagában ismert módszer szerint előállíthatjuk, eljárhatunk például oly módon, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és R₂ jelentése hidrogénatom v agy hidroxilcsoport - a karbaminsav valaπκϊ>· reakcióképes származékával észterezünk, vagy

b) egy (H) általános képletű vegyületet, előnyösen valamely alkálifémmel képzett sója formájáU.... foszgénnel reagáltatjuk és az így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése a fenti, R₂ jelentése hidrogénatom vagy klórkarbonil-oxocsoport (Cl—COO)— a (IV) általános képletű aminnal - a képletben R₃ jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyűletté alakítjuk.

A találmány szerinti a) eljárásban a karbaminsav reakcióképes származékaként például (V) általános képletű karbaminsav-halogenideket - ahol R₃ jelentése a fenti és X jelentése halogénatom előnyösen karbaminsav-kloridokat vagy (VI) általános képletű izocianátokat - ahol R₃ jelentése a fenti - alkalmazhatunk.

A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében. Szerves oldószerként például halogénezett alifás szénhidrogéneket, így diklór-metánt, kloroformot; alifás karbonsav-nitrileket, például acetonitrilt, alifás és aliciklusos étereket, így diizopropil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás és aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, a tercier bázis fölöslegét, így a piridin vagy trietil-amin fölöslegét vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk.

A reakciót szervetlen vagy tercier szerves bázisok nagymértékben gyorsítják, ezért célszerűen ezek jelenlétében végezzük a reagáltatást. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat, például kálium-karbonátot, tercier szerves bázisként példá2 ' ul piridint, trietil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietilén-diamint stb. alkalmazhatunk, legalább katalitikus mennyiségben.

A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, általában 10 °C és 140 °C közötti lehet, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.

A (VI) általános képletű vegyületet célszerűen a (II) általános képletű vegyületben szereplő fenolos hidroxil-csoport(ok)ra számítva legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen fölöslegben alkalmazzuk.

A reakció termékét ismert módon, például extrakcióval, bepárlással, szűréssel különítjük el és ismert módon, például kristályosítással tisztítjuk.

A találmány szerinti b; eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatával hozzuk össze, és a reakcióelegyet foszgén közömbös szerves oldószerrel készített oldatával kezeljük. Oldószerként például benzolt, toluolt, étert alkalmazhatunk. Az alkálifém-hidroxidot és a foszgént a (II) általános képletű vegyületben szereplő fenolos hidroxilcsoport(ok)ra számítva célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció exoterm. A foszgén szerves oldószeres oldatát erélyes keverés és hűtés közben adagoljuk a (II) általános képletű vegyület nátrium- vagy kálium-sójához. A reakcióhőmérséklet - 30 °C és + 30 °C között változhat, a reakciót előnyösen - 10 °C és + 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióban keletkező (III) általános képletű kloroformátot ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, vagy adott esetben további tisztítás nélkül reagáltatjuk a (IV) általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen szerves oldószerben végezzük, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban vagy alifás- vagy aliciklusos éterekben, így dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, de vizes közegben is végezhetjük a reagáltatást.

A reakcióhőmérséklet (- )5 °C és + 50 °C között változhat. A reakciót előnyösen 0 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy a (IV) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. A reakció lejátszódása után a terméket elkülönítjük. A reakcióelegy feldolgozása történhet például úgy, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, az oldószert szárítás után ledesztilláljuk, a maradékot átkristályosítjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, antilipémiás hatásúak, ezért gyógyszerként például hiperlipémia, koronária megbetegedések kezelésére alkalmasak.

A lipidek a vérben proteinhez kötődnek. A lipoproteinek lipid tartalmuk és elektroforetikus mobilitásuk alapján négy csoportba sorolhatók: chylomicronok, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (very low density ilipoproteins VLDL), ala-21

189 210 csony sűrűségű lipoproteinek (low density lipoproteins LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (high density lipoproteins HDL).

Az utóbbi években végzett felmérések azt bizonyították, hogy a cardíovasculáris betegségekben nagy szerepet játszó arterioszklerózis kialakulásának egyik patogenetikus faktora a szérum lipoprotein szintjének emelkedése. Minthogy a leggyakrabban előforduló hiperlipoproteinémiákban, a IIA, Ilb és IV. típusokban a koleszterinben gazdag ¹LDL és a trigliceridben gazdag VLDL szint emelkedése tapasztalható, ezt a két lipoprotein fajtát tekintik aterogénnek, Nagyon sok irodalmi adat és epidemiológiai vizsgálat bizonyítja azt, hogy a HDL emelkedett szintje viszont megkönnyíti a ko- ¹leszterin felvételét a perifériás szövetekből, transzportját a májba, katabolizmusát és eltávozását a szervezetből [G. J. Miller és munkatársai, Láncét,

1., 16-19. (1975.); Ν. .E. Miller és munkatársai, „ Láncét, 1., 965-8. (1977.)]. A HDL-t tehát ártéri- ^zoszklerózis elleni faktornak tartják. Ezért a legújabb kutatások szerint ma már nem az a fő igény egy vegyülettel szemben, hogy a koleszterin szintet általában csökkentse, hanem az, hogy specifikusan az aterogén lipoproteinek mennyiségét (LDL és ’ VLDL) csökkentse és lehetőleg növelje a koleszterin eltávolítását megkönnyítő HDL mennyiségét. Fontos követelmény továbbá, hogy májkárosító hatása ne legyen, ne növelje a máj súlyát.

A vegyületek hatását az alábbi módon vizsgál- ^ctűk.

a) Koleszterin etetéses kísérlet patkányokon.

A vizsgálatokban 140-160 g súlyú Wistar hím patkányokat használtunk. Az állatokból nyolcas csoportokat képeztünk, és 1,5% koleszterint, 0,5% ^Jkolsavat és 5% keményített zsírokat tartalmazó LATI patkány táppal etettük őket 7 napig. Tápot és vizet a kísérlet egész ideje alatt ad libitum kaptak. Az első három napon az állatok gyógyszeres kezelésben nem részesültek, az etetés negyedik napjától kezdve a hetedik napig, négy alkalommal kezeltük őket a vegyületek 30 és 100 mg/kg-os dózisaival orálisan. Az elvéreztetés 18 órás éheztetés után a 8. napon történt éter narkózisban. A véreket centrifugáltuk és a szérumból meghatároztuk az összkoleszterínt Zlatkis, A., Zak, B., Boyle, A. J.: J. Láb. Clin. Med., 41., 486. (1953.) módszerével, a trigliceridet Van Handel E., Zilversmit D. B.: J. Láb. Clin. Med., 50., 152. (1957.) módszerével és a heparinnal lecsapható lipoproteinek (heparin precipitating lipoproteins HPL) mennyiségét, amely az aterogén lipoproteinek a VLDL és LDL együttes mennyiségét tartalmazza, Schurr, Ρ. E., Schultz, J. .R., Day, C. E.: Atherosclerosis Drug Discovery, Ed. C. E. Day, Plenum Press, New York, 215-229. (1975.) módszere szerint.

b) Vizsgálatok normolipidémiás patkányokon.

A kísérletekben 140-160 g súlyú Wistar hím patkányokat alkalmaztunk, az állatokat hatosával csoportosítottuk, és LATI patkánytáppal etettük őket. Tápot és vizet a kísérlet egész ideje alatt ad libitum kaptak. Az állatokat öt napon át kezeltük orálisan a vegyületek 100 mg/kg-os dózisaival, az utolsó kezelést leölés előtt 2 órával kapták, leölésük előtt az állatokat 18 órán át éheztettük. Az elvéreztetést éter narkózisban végeztük a véna femorálison át. A véreket centrifugáltuk és a szérumból meghatároztuk a heparinnal lecsapható lipoproteinek mennyiségét az a) pontban leírt módon, majd a heparinnal lecsapható lipopretinek elválasztása után a felülúszóból meghatároztuk a HDL koleszterintartalmát Warnic, G. R. és munkatársai: J. Lipid Rés., 19., (1.) 65., (1978.) módszere szerint.

összehasonlító vegyületként a gyógyászatban széleskörben alkalmazott Clofibrate (Miscleron^R) nevű készítményt használtuk.

A táblázatokban alkalmazott rövidítések: p.o. = per os, vált. = változás,

HPL = heparinnal lecsapható lipoprotein.

I. táblázat

Koleszterin etetéses vizsgálat

Vegyület	Dózis			Szérum
	p.o.	koleszterin	triglicerid	HPL
	mg/kg	mg%	vált.%	mg%	vált.%	Α₆₈₀ ^χ 10’	vált.%
Kontroll	—	546,3	—	132,0	871,3
A	30	347,7	-36,4	85,4	-35,3	838,3	-3,8
	100	382,0	-30,1	64,3	-51,2	773,3	-11
B	30	445,2	-18,5	82,1	-37,8	741,7	-14,9
	100	325,7	-40,3	76,7	-41,9	662,5	-24,0
Clofibrate	100	457,8	-16,2	101,6	-23,0	1019,4	+ 17,0

A = 3-(trifluor-metil)-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol B = 3-(trifluor-metil)-4'-(N-butil-karbamiI-oxi)-a-etil-benzhidrol HDL = nagysűrűségű lipoprotein

-3189 210

II. táblázat

Normolipidémiás kísérlet

Vegyület

Dózis, p.o. HPL mg/kg A₆₈₀ x 10³ vált.%

Kontroll

A

B

Clofibrate

	125,0
100	103,0	-17,6
100	86,6	-30,7
100	111,0	-11,2

HDL-koleszterin
mg%	vált.%
41,8	-
68,8	+ 64,6
56,8	+ 36
35,7	-14,6

A táblázatokból látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felülmúlják a referencia anyagként alkalmazott Clofibrate koleszterin-szint és triglicerid szint csökkentő hatását. Különbséget okoznak a lipoproteinek koleszterin tartalmának megoszlásában, nevezetesen csökkentik az aterpgén lipoproteinek mennyiségét, ugyanakkor 64,6, ill. 36%-kal növelik a szervezetből a koleszterint eltávolító HDL koleszterin tartalmát.

A vegyületeknek ez a hatása ellentétes a Clofibratéval, amely az irodalmi adatok szerint is mindegyik lipoprotein frakciót csökkenti, a HDL-t is, amelynek pedig az emelése kívánatos (K. Müiler; Abst- ²racts of Sixth Int. Symp. on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Philadelphia, PA, 1977., 64. oldal).

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek további előnyös tulajdonsága a Clofibrattal szemben, hogy nincs májkárosító hatásuk, 100 mg/ ³kg-os dózisban a máj súlyát nem növelik, míg a Clofibrate ugyanilyen dózisa a kezelt állatokban a kontrolihoz képest 16-20%-os májsúly növekedést okoz.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati ³készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához ⁴¹töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményitőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő ^4!anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultramilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadheáv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és ⁵⁽magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.

A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék'egy részét a kötő- 5í anyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhezív segédanyagokat, majd 6( a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül prése⁵ léssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.

Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vi vőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében, desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, így glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, igy például benzilalkoholt, p-oxibenzoesavmetil- vagy propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképzö anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.

A napi dózis a beteg állapotától függően 1002500 mg, előnyösen 200-1000 mg kisebb részadagokban.

A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.

-4. 189210

1. példa

3-Trifluor-metil-4'-(N~butil-karbamil-oxi J -a-etilbenzhidrol

8,9 g 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrolt, 3,3 g n-butil-izocianátot és 0,06 ml trietilamint 45 ml vízmentes benzolban keverés közben 50 °C-ra melegítünk, és a reakcióelegyet további 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után - amely rétegkromatográfiával jól követhető - a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a benzolos oldatot 5%-os vizes káliumhidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etilacetát-n-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 11,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 99—100 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₁H₂₄F₃NO₃ összegképletre számítva számított:

C 63,78%; H 6,12%; F 14,41%; N 3,54%, talált: C 63,85%; H 6,30%; F 14,60%; N 3,47%.

2. példa

4-Klór-4'-(N-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol

7,9 g 4-klór-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrolt, 3,3 g n-butil-izocianátot és 0,3 ml trietil-amint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben 25 ’Con feloldunk és az oldatot ezen a hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. A reakció lejátszódása után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot éterben fölvesszük, az éteres oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az étert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot n-hexán-etilacetát elegyéből kristályosítjuk. így 9,3 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 78-79 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₀H₂₄ClNO₃ összegképletre számítva: számított:

C 66,38%; H 6,68%; Cl 9,80%; N 3,87%, talált: C 66,48%; H 6,74%; Cl 9,72%; N 3,98%.

3. példa

3-Trifluor-metil-2' ,4'-bisz (N-butil-karbamil-oxi)a-etilbenzhidrol

6,2 g 3-trifluor-metil-2',4'-dihidroxi-a-etil-benzhidrolt, 4,4 g butil-izocianátot és 0,06 g 4-dimetilamino-piridint 40 ml diklórmetánban 60 percen át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegy lehűtése után a szerves fázist 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluoiból kristályosítjuk. így 8,7 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110-111 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₆H₃₃F₃N₂O₅ összegképletre számítva: számított:

C 61,16%; H 6,51%; F 11,16%; N 5,49%, talált: C 61,33%; H 6,64%; F 11„28%; N 5,65%.

4. példa

4-Fluor-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etU-benzhidrol

12,3 g 4-fluor-4'-hidroxs-a-etil-benzhidrolt, 4,68 g n-propil-izocianátot és 0,7 g vízmentes porított kálium-karbonátot 61 ml acetonitrilben, amely 15 μΐ 50%-os vizes etanolt tartalmaz, keverés közben, visszafolyatós hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kálium-karbonátot kiszűrjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzolban feloldjuk, a benzolos oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, a benzolt csökkentett nyomáson ledeszülláljuk. A maradékot etil-acetát-n-hexán elegyből kristályosítjuk. így 13,6g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 107-108 ’C.

Elemzési eredmények: C₁₉H₂₂FNO₃ összegképletre számítva:

számítottá 68,86%; H 6,69%; F 5,73%; N 4,23%, talált: C 68,71%; H 6,84%; F 5,90%; N 4,33%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával, az 1., 2., 3. vagy 4. példával analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

3- Trifluor-metil-4'-[N-(3,4-diklór-fenil)-karbamil-oxr-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 58-59 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H₁₈C1₂F₃NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 57,04%; H 3,75%; F 11,77%; Cl 14,64%;

N 2,89%, talált:

C 57,23%; H 3,88%; F 11,63%; Cl 14,81%;

N 3,14%.

4- Klór-4'-(N-etil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 91-92 ’C.

Elemzési eredmények: C₁₈H₂₈C1NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 64,76%; H 6,04%; Cl 10,62%; N 4,20%, talált: C 64,88%; H 6,13%; Cl 10,85%; N 4,35%.

3-Klór-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 81-82’C.

Elemzési eredmények: C₁₉H₂₂C1NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 65,60%; H 6,37%; Cl 10,19%; N 4,03%, talált: C 65,64%; H 6,44%; Cl 10,38%; N 4,23%.

2-Metoxi-4'-(N-metil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol,

189 210 .

olvadáspont: 111-112’C.

Elemzési eredmények: C_lgH₂₁N0₄ összegképletre számítva:

számított: C 68,55%; H 6,71%; N 4,44%, talált: C 68,63%; H 6,58%; N 4,57%.

3-Trifluor-metil-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol,olvadáspont: 95-96 °C.

Elemzési eredmények: C₂₀H₂₂F₃NO₃ összegképletre számítva:

számított:

C 62,98%; H 5,81%; F 14,95%; N 3,67%, talált: C 63,12%; H 5,74%; F 15,17%; N 3,55%.

3- Klór-4'-(N-etil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 82-83 ’C.

Elemzési eredmények: C, ₈H₂₀ClNO₃ összegképletre számítva: számított:

C 64,76%; H 6,04%; Cl 10,62%; N 4,20%, talált: C 64,66%; H 6,12%; Cl 10,44%; N 4,23%.

2-Metoxi-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etilbenzhidrol, olvadáspont: 105-106 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₀H₂₅NO₄ összegképletre számítva:

számított: C 69,94%; H 7,34%; N 4,08%, talált: C 70,12%; H 7,51%; N 4,23%.

4- Klór-4'-(N-metil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 84-85 °C.

Elemzési eredmények: C, ₇H₁₈C1NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 63,85%; H 5,67%; Cl 11,09%; N 4,38°%, talált: C 64,01%; H 5,78%; Cl 11,15%; N 4,43%.

3-Klór-4'-(N-metil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 93-94 ’C.

Elemzési eredmények: C₁₇Hf₈CINO₃ összegképletre számítva: számított:

C 63,85%; H 5,67%; Cl 11,09%; N 4,38%, talált; C 63,67%; H 5,74%; Cl 11,20%; N 4,23%.

3-Trifluor-metil-2',4'-bisz(N-propil-karbamiloxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont; 123 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₄H₂₉F₃N₂O₅ összegképletre számítva: számított:

C 59,74%; H 6,06%; F 11,81%; N 5,81%, talált: C 59,65%; H 6,18%; F 11,93%; N 5,87%.

2-Metoxi-4'-(N-etil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 121-122’C.

Elemzési eredmények: C_]9H₂₃NO₄ összegképletre számítva:

számított: C 69,28%; H 7,04%; N 4,25%, talált: C 69,43%; H 7,10%; N 4,44%.

3-Trifluor-metil-2'-(N-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 84-85 °C.

Elemzési eredmények: C₂₁H₂₄F₃NO₃ összegképletre számítva:

számított:

C 63,78%, H 6,12%; F 14,41%, N 3,54%, talált: C 63,77%; H 6,07%; F 14,23%; N 3,71%.

3-Trifluor-metiI-4'-(N-metil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 158-159’C.

Elemzési eredmények: C₁₈H₁₈F₃NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 61,18%; H 5,13%; F 16,13%; N 3,96%, talált: C 61,30%; H 5,18%; F 16,33%; N 4,11%. 3-Klór-4'-(N-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 84-85 ’C.

C 66,38%; H 6,68%; Cl 9,80%; N 3,87%, talált: C 66,27%; H 6,81%; Cl 9,87%; N 3,78%.

3-Trifluor-metil-4'-(N-etií-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 110-111 ’C.

Elemzési eredmények: C₁₉H₂₀F₃NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 62,12%; H 5,49%; F 15,52%; N 3,81%, talált: C 62,17%; H 5,66%; F 15,68%; N 3,74%.

3-Trifluor-metil-2'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 49-50 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₀H₂₂F₃NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 62,98%; H 5,81%; F 14,95%; N 3,67%, talált: C 62,81%; H 5,96%; F 15,14%; N 3,76%.

3-Trifluor-metil-4'-(N-fenil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 91-92 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H₂₀F₃NO₃ összegképletre számítva: számított;

C 66,50%; H 4,85%; F 13,72%; N 3,37%, talált: C 66,66%; H 5,03%; F 13,49%; N 3,44%.

3- Trifluor-metil-4'-(N-ciklohexil-karbamil-oxi)a-etil-benzhidrol olvadáspont: 89-90 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H_2ÖF₃NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 65,54%; H 6,22%; F 13,52%; N 3,32%, talált: C 65,73%; H 6,18%; F 13,74%; N 3,47%.

4- Fluor-4'-(N-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 104-105 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₀H₂₄FNO₂ összegképletre számítva:

számítottá 69,54%; H 7,00%; F 5,50%; N 4,05%, talált: C 69,73%; H 7,11%; F 5,45%; N 4,18%.

2-Metoxi-4'-(N-terc-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 102-103 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₁H₂₇N0₄ összegképletre számítva:

189 210 számított: C 70,56%; H 7,61%; N 3,92%, talált: C 70,71%; H 7,53%; N 4,14%.

3-Trifluor-metil-4'-(N-terc-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol olvadáspont: 130-131 °C.

Elemzési eredmények: C₂₁H₂₄F₃NO₃ összegképletre számítva:

számított:

C 63,78%; H 6,12%; F 14,41%; N 3,54%, talált: C 63,77%; H 6,22%; F 14,57%; N 3,58%.

5. példa

4-Klór-4'-( N-propil-karbamil-oxi) -a-etil-benzhidrol

5,25 g4-klór-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol 15,2 ml 5 s%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 0 °C-on, intenzív keverés közben, hozzá csöpögtetjük 1,98 g foszgén 12 ml toluollal készített oldatát, és a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való melegítés után a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A toluolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 40 ml vízmentes éterben feloldjuk, és 0- + 5°C-on 2,36 g propil-amin 20 ml vízmentes éterrel készült oldatához csöpögtetjük. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az éteres oldatot vízzel kloridion mentesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban az étert ledesztilláljuk. A maradékot n-hexán-etilacetát elegyéből kristályosítjuk.

Olvadáspont: 71-72 °C.

C 65,60%; H 6,37%; Cl 10,19%; N 4,03%, talált: C 65,54%; H 6,32%; Cl 10,35%; N 4,21%.

6. példa

A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.

Tabletták

1 tabletta összetétele:
hatóanyag	100,0 mg
laktóz	184,0 mg
burgonyakeményítő	80,0 mg
poli-vinil pirrolídon	8,0 mg
talkum	12,0 mg
magnézium-sztearát	2,0 mg
aerosil (kolloid SiO₂)	2,0 mg
ultraamilo-pektin	12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés

útján 400 mg-os tablettát állítunk elő.

Hatóanyag: 3-(trifluor-metil)-4'-(N-propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol

Drazsék

A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.

Kapszulák kapszula összetétele:

hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 3,0 mg

A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan öszszekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es számú kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Hatóanyag: 3-(trifluor-metil)-4'-(N-butil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol

Kúpok kúp összetétele:

hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (pl. Witepsol H) 1700,0 mg

Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 °C-ra hütjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.

kúp súlya: 2000 mg

Hatóanyag: 3-(trifluor-metil)-4'-(N-propilkarbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol.

7. példa

N-( N-Propil-karbamil-oxi)-a-etil-benzhidrol

22,8 g 4-hidroxi-a-etil-benzhidrolt, 10,4 ml n-propil-izocianátot és 2,1 ml trietil-amint 114 ml vízmentes benzolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át enyhén forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a benzolos oldatot 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből átristályosítjuk.

így 23,8 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 113,5-114,3 ’C.

Elemzési eredmények C,_eH₂₃NO₃ összegképletre számítva:

számított: C 72,81%; H 7,40%; N: 4,47%, talált: C 72,95%; H 7,35%; N: 4,55%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű karbamil-oxibenzhidrolok előállítására - a képletben

R_t hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén- ⁵metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot,

R₂ hidrogénatomot vagy R₃—NO—COO— általános képletű csoportot,

R₃ 1-6 szénatomos alkil-, legfeljebb 7-szénato- ¹⁰mos cikloalkil- vagy egy - adott esetben két halogénatommal helyettesített - fenilcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet a képletben Rj jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport - a ¹⁵karbaminsav valamely reakcióképes származékával észterezzük, vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet, előnyösen valamely alkálifémmel képzett sója formájában foszgénnel reagáltatjuk és az így kapott (III) általános képletű vegyületet - a ²⁰képletben Rj jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom vagy klór-karbonil-oxo-csoport (Cl—COO)- a (IV) általános képletű aminnal - a képletben R₃ jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a karbaminsav reakcióképes származékaként (V) általános képletű karbaminsav-halogenidet - a képletben R₃ a fenti jelentésű és X halogénatomot, előnyösen klóratomot képvisel - vagy (VI) általános képletű izocianátot - amelynek a képletben R₃ a fenti jelentésű - alkalmazunk, kívánt esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a foszgénnel való reagáltatást - 30 °C és + 30 °C közötti, előnyösen -10°C és +25°C közötti hőmérsékleten végezzük.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R_t, R₂ és R₃ az 1. igénypontban megadott jelentésű - hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítményekké elkészítjük.

1 oldal rajz