DK154293B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner Download PDFInfo
- Publication number
- DK154293B DK154293B DK300181A DK300181A DK154293B DK 154293 B DK154293 B DK 154293B DK 300181 A DK300181 A DK 300181A DK 300181 A DK300181 A DK 300181A DK 154293 B DK154293 B DK 154293B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- alkylamino
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 154293 B
Opfindelsen angår en ••analogifremgangsmåde til fremstilling af 2(3H)-indoioner med den i krav 1 angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's g kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser har en gavnlig virkning på unormale tilstande af det kardiovas-kulære system.
J. Walker et al., J. Med. Chem. 13, 983 (1970) angiver, at 2g forskellige benzhydroxysubstituerede indoioner har ringe virk ning på det kardiovaskulære system, J.D. Loudon et al., Chem. Abs. 50,4963 og G. Wahl, Chem. Abs. 12,2196 omtaler også fremstillingen af lignende forbindelser. En række litteraturhenvisninger, der er publiceret af Otsuka Pharmaceutical Company 25 angiver, at visse 8-hydroxy-5-aminohydroxyalkylcarbostyriler har hypotensiv og specielt bronchodilaterende virkning, f.eks. belgisk patentskrift nr. 823.841, J. Med. Chem. 19,1138 (1976) og J. Med. Chem. 20, 1103 (1977). Andre japanske patentskrifter, der er udstedt til Otsuka, omhandler 5-(a-hydroxy~3-amino-2ø ethyl)-oxindoler med vasodilaterende virkning, som virker som β-blokkere, såsom japansk patentskrift nr. 52118-465.
Disse forbindelser er imidlertid substitueret på helt andre måder og med helt anderledes .substituenter end de foreliggende forbindelser. Serotonin og dets positionsisomere er natur-25 ligvis velkendte i teknikken. Ingen af de kendte litteratur steder omhandler de kritiske strukturtræk eller biologiske virkninger af de heri omhandlede forbindelser.
De omhandlede forbindelser har strukturer, der udmærker sig 3ø ved en 2(3H)-indoion (oxindol)-kerne med en aminoalkylsub stituent ved 4-stillingen og en oxygenfunktion ved 7-stillingen. De kan angives ved hjælp af følgende strukturformel:
R
35 (CH_) ότα ' h * 2
DK 154293B
hvori R er amino, (C^-Cg)-alkylamino, di-(C^-Cg)-alkylamino, di-N-allylamino eller N-allyl-N-iC^-CgJ-alkylamino', R1 er hydroxy eller methoxy, og n er et helt tal fra 1-3.
5
Man vil forstå, at hydrogenet ved indolonkernens 1- eller N-stilling kan være tautomert.
De forbindelser af formlen I, hvori R3 er hydroxy, er af særlig 10 interesse. Blandt disse forbindelser har de, som har bemærkel sesværdig biologisk virkning, også n lig 2, og R er di-(C^-Cg)-alkylamino, di-N-allylamino eller N-allyl-N-(C^-Cg)-alkylamino. Særlig interesse har 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indoion sammen med dets syreadditionssalte.
15
Opfindelsen omhandler også farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de frie baser af formlen I. Disse kan fremstilles ved hjælp af i teknikken velkendte fremgangsmåder og dannes med både uorganiske eller organiske syrer, f.eks. med malein-2o syre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamoicsyre, ravsyre, bismethylensalicylsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, eddikesyre, oxalsyre, prapionsyre, vinsyre, salicylsyre, citronsyre, gluconsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre, benzen-25 sulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, cyklo- hexylsulfamicsyre, phosphorsyre og salpetersyre. Hydrogen-halogenid- og specielt methansulfonsyresaltene foretrækkes.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved at fjerne den beskyt-3Q tende gruppe fra en forbindelse af formlen NHR3 (CH„} i 2 n 35 fy—i och3
DK 154293 B
3 3 (hvor n har den tidligere definerede betydning, og R er en beskyttende gruppe, f.eks. trifluoracetyl) og om ønsket efterfølgende omdanne den i 4-stiliingen dannede aminoalkylgruppe 5 til en anden gruppe af formlen -(CK^) R og/eller demethylere methoxygruppen i 7-sti11ingen.
En foretrukket samlet reaktionsrække er vist i det efterfølgende skema A, hvor 1-8 viser fremstilling af udgangsforbindelsen og 8-9 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet de valgfrie efterfølgende reaktioner er vist i skema B. I begge skemaer er n 1-3.
Skema A
NH„ NHCOCF., NHCOCF0 NHCOCF., 15 I 2 I 3 I 3 I 3 <fH2>n «fVn Wn Wn Λ Λ Λ Λ ίί —> ] —> ι 1 —»U J —* \·Χ ]ίί“02 ΛΛ OCH-j 0CHo OCHo OCH- 20 3 3 3 3 ® © ® ® NHCOCF3 NHCOCF3
Wn Wn γ^Π---f=-° I -* [ |1 Γ0 ->
NHCOCH=NOH
30 OCH3 OCH3 © ® NHC0CF3 NHCOCF 3 NH2 35 Ή1"' f\ Wn ~NA kv_ i| L —> i —> i N Α\νΑ-0 V Ab/H)
„L Η T Η X H
DK 154293B
4
S k ema B
NH, K2 R2 s I 2 I i
Wn Wn <fH2!n _. —> γΝ---1 —> γχ- o ^=o γ=ο
N N Y N
I Η > H 'H
OCH-, n OCH., OH
10 3 3 ® @ @ NH2 i “K’n “ fin
OH
@ 20 2 I skema B er R (C^-CgJ-alkylamino, di-(C1-Cg)-alkylamino, N-allyl-N-(C^-Cg)-alkylamino eller di-N-allylamino.
Skema A omfatter fremstillingen af en isatin (6) med et amino-alkyl ved stilling 4 og en hydroxyfunktion ved stilling 7, begge beskyttet overfor reaktionsrækkens reaktionsbetingelser. Isatinkernens 3-ketogruppe fjernes så f.eks. ved reaktion med ethandithiol efterfulgt af fjernelse af 3/3-ethylendithio-3g delen (7) ved hydrogenolyse. Den resulterende oxindol (8) omsættes så yderligere til fjernelse af de N- eller O-beskyttende grupper efter eventuel N-alkylering, der kan gennemføres ved hjælp af kemiske standardreaktioner.
Fremstillingen af forbindelserne af formlen I, hvori er 3 5 hydroxy, (dvs. forbindelserne 11 og 12 i skema B), gennem- 5
DK 154293B
føres ved at omsætte den tilsvarende O-methylholdige forbindelse (dvs. forbindelserne 9 eller 10 i skema B) med et deal-kylerende middel f.eks. hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, c aluminiumchlorid, bortribromid eller bortrichlorid. Reaktions-
O
betingelserne kan variere afhængigt af det dealkylerende middels kemiske egenskaber. Temperaturer fra omgivelsernes temperatur indtil tilbagesvalingstemperatur anvendes ofte med sure midler, såsom hydrogenbromidsyre eller hydrogeniodidsyre, der naturlig-vis anvendes i et vandigt medium.
Anvendelsen af bortribromid er særlig hensigtsmæssig ved lav temperatur i et halogeneret organisk opløsningsmiddel, såsom methylendichlorid. Denne fremgangsmåde foretrækkes, når den ønskede forbindelse har en N-allylgruppe i sin struktur for at formindske bireaktioner med allylgruppen. Hvis en N-beskyttende gruppe indgår og skal fjernes, foretrækkes de sure reagenser.
2Q De omhandlede forbindelser har en gunstig virkning på unormale kardiovaskulære tilstande, specielt på nyren, ved at bevirke voksende renal blodstrøm og formindske renal vaskulærmodstanden. Bradykardia ses også. Denne virkning påvises ved at overvåge middel-arterieblodtrykket (MAP), middel-renalblodstrømmen 25 (RBF), renal-vaskulærmodstanden (RVF) og hjertefrekvensen (HR) ved intravenøs infusion i normalt bedøvet hund. En klinisk effektiv forbindelse, dopamin, anvendes i hvert forsøg til sammenligning.
30 Som eksempler på de omhandlede forbindelsers virkning i den beskrevne farmakologiske undersøgelsesmetode blev der opnået følgende resultater: 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromid 35 6
DK 154293B
4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-methoxy-2(3H)-indolon= hydrochlorid (B)r 4-(2-aminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromid (C), 4-(2-aminoethyl)-7-methoxy-2(3H)-indolonhydrochlorid (D).
5 Forbindelse Dosis (base) .......% Ændring _
pg/kg/min. ' MAP RBF ' RVR HR
Dopamin 3 -13,5* +22,8* -29,2* +2,0 A 0,3 -5,1 +4,6 -0,5 +3,6 3 -24,7* +24,7* -39,1* "11,2* 10 30 +28,4* -19,4* +59,2* -6,9*
Administreret i 10% dimethylsnifoxid i 0,9% saltvand.
Forbindelse Dosis (base) ........%' Ændring _
Rg/kg/min. ' MAP RBF RVR ' HR
15 Dopamin 3 - 6,2* +23,7* -23,9* +11-5 B 3 - 3,6 -11,6* + 8,9 - 4,5 30 - 7,8* + 2,8 - 9,5* - 8,3 300 + 0,1 + 0,7 + 1,6 - 7,8*
Forbindelse Dosis (base} % Ændring 20 Ug/kg/min. MAP RBF RVR HR '
Dopamin 3 - 5,2* +33,3* -28,5* 0 C 3 -10,6* -12,7* + 4,1 - 2,9 30 -16,1* -12,3* - 2,7 - 2,9 300 +62,6* ^32,7* +167,0* -1!?,8 25 Forbindelse Dosis (base) _% Ændring
vg/kg/min. MAP RBF RVR HR
Dopamin 3 . - 1,4 +27,7* -22,4* +3,3 D 3 - 0,7 +6,7* - 7,0. -1,5 30 - 2,3 + 7,5* - 9,2 - 2,8 300 - 9,8* + 2,1 - 9,4* - 1,6
DK 154293B
7
Farmaceutiske produkter, som indeholder de omhandlede forbin-5 delser, har således farmakodynamisk virkning i det kardio- vaskulære system, dvs. renal vasodilation, hypotensiv virkning og bradykardia, og de kan fremstilles i sædvanlige doseringsenhedsformer ved at inkorporere en forbindelse af formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf jQ i en ikke toksisk farmaceutisk bærer på vanlig vis. Den aktive bestanddel vil indgå i en ikke toksisk mængde, som er tilstrækkelig til at give den ønskede farmakodynamiske virkning i et dyr eller menneske. Produkterne vil fortrinsvis indeholde den aktive bestanddel i en aktiv, men ikke toksisk mængde jg valgt fra ca. 25 mg til ca. 500 mg, fortrinsvis ca. 50-250 mg aktiv bestanddel beregnet som fri base per dosisenhed, men denne mængde afhænger af forbindelsens styrke i sammenligning med dopamins, den ønskede specifikke biologiske virkning, administrationsvejen, der kan være oral eller parenteral, 2ø og patientens tilstand.
Den anvendte farmaceutiske bærer kan være fast eller flydende.
Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatine, agar, pectin, akacie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flydende bærere er iso-2 5 tonisk saltvand til parenteral anvendelse eller sirup, jord-nøddeolie, olivenolie, vand og lignende til bløde gelatinekapsler. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan på lignende måde indeholde et tidsforhalende materiale, der er velkendt i tek-20 nikken, f.eks. glyceryl-monostearat eller glyceryldistearat alene eller med en voks. Sådanne produkter med forhalet frigivelse såvel som derivater, der gradvis kan metaboliseres til den aktive moderforbindelse, kan anvendes til at forlænge den biologiske virkning af de omhandlede forbindelser.
35 8
DK 154293B
Der kan anvendes en lang række farmaceutiske former. Hvis der således anvendes en fast bærer til oral administration, kan produkterne tabletteres, anbringes i en hård gelatine-5 kapsel som pulver, have form af en almindelig pille eller pille med forhalet frigivelse eller have form af en pastil eller et bolsje. Mængden af fast bærer kan variere meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til 1 g. Hvis der anvendes en flydende bærer, vil produkterne sædvanligvis 10 have form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril injicerbar væske, såsom en ampul eller være en vandig eller ikke vandig flydende suspension.
De farmaceutiske produkter kan fremstilles i overensstemmelse med lægemiddelkemikernes sædvanlige fremgangsmåder, 15 herunder blanding, granulering og sammenpresning om nødvendigt eller blanding og opløsning på forskellige måde af bestanddelene, som det er passende til opnåelse af det ønskede slutprodukt.
En forbedring i unormale kardiovaskulære tilstande kan 20 frembringes ved at fremkalde renal vasodilation, anti- hypertensive virkninger og bradykardiavirkning ved oralt eller parenteralt til en patient, der har behov for en sådan virkning, at administrere en forbindelse af formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 25 deraf sædvanligvis kombineret med en farmaceutisk bærer, i en ikke toksisk mængde, som er tilstrækkelig til at give den nævnte virkning som beskrevet ovenfor. Administrationsvejen kan være en hvilken som helst vej, der effektivt transporterer den aktive forbindelse til kardiovasku-30 lær systemreceptorer., der skal stimuleres, f.eks. oralt eller parenteralt, idet den orale vej foretrækkes. Den parenterale administration kan være subcutan eller intravenøs . Lige store orale doser indenfor de ovenfor anførte intervaller vil hensigtsmæssigt blive administreret ad- 9
QIC 154293 B
skil lige gange, såsom fara 1-5 gange dagligt med aen daglig dosismængde på sædvanligvis fra ca, 25 mg til cm.. 1,0 g, fortrinsvis 75-500 mg f©r orale dosisenheder. Mår den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gennemføres, opnås en 5 dopaminergisk virkning. 'Til et menneske af gennemsnitsstørrelse vil for den foretrukne type (Ά). en foretrukket oral dosis til at udvise antihypertensiv virkning blive valgt i intervallet fra <ea. 100-250 mg base til Hiver dosisenhed, der er beregnet til oral administration,, der 10 skal administreres fra 1—5 gange dagligt.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Fremstilling af udqangsforbindelser.
En opløsning af 50,0 g (0,,331 moll p-methoxypheneihy1amin i 500 ml dichlormethan blev afkølet til 0°C under ten argon-15 atmosfære. En opløsning af 93,6 ml (0,664 mol). tri!fluor= eddikesyreanhydrid i 60 ml dichlormethan blev tilsat dråbe-yis. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i rQ,5 time og derpå yed stuetemperatur i 1,5 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet, og toluen blev sat til resten, 20 som derpå blev inddaropet. Resten blev krystalliseret fra 8QQ ml 1;1 ether/petrolenmsether til opnåelse af ^5,8 g (68,2%1 af en første portion af (2-trifluoracetami.dethyl)-4-methoxybenzen som hvide nåle, smp, 84,Q°C. Koncentrationen af moderlud og omkrystallisation i 1;1 ether/petro= 25 leumsether gav en anden portion af et næsten hvidt fast stof, 16,6 g (20,2%)., smp, 8.2,5—84,Q°C,
Til en opløsning af 30 g (0,121 moli af dette amid i 254 ml trifluoreddikesyre ved ©°C under en argonatmosfære blev der under omrøring dryppet en opløsning af 7,5 ml (Q,12 mol) 30 koncentreret salpetersyre i 56 ml trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen blev omrørt yed Q°C i 0,5 time og ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlerne, blev af dampet«
DK 154293 B
10 • Resten blev opløst i ethylacetat, der blev ekstraheret med 5% saltsyre, fortyndet natriumbicarbonatopløsning og saltvand, derpå tørret over vandfri magnesiumsulfat og aktiye-r ret trækul. Efter filtrering blev opløsningsmidlerne f jer-5 net til opnåelse af 34,8 g (98%1 rå (2-tr±fluoracetamid= ethyl) -3-r-nitro-4-methoxybenzen, der var et ravfarvet fast stpf* Dette stof blev omkrystalliseret fra 40Q ml 1:3 ethylacetat/hexan til opnåelse af 25,3 g (71,5%) af produktet, smp. 92,5-93,0°C. Koderluden blev koncentreret 10 og omkrystalliseret til opnåelse af en anden portion, 4,59 g (13%), smp. 90-92°C,
En prøve af dette nitroanisol på 50,0 g (0,17 mol) blev hydrogeneret i 8-10 g portioner under anvendelse af ca.
1,3 g 10% palladiimi-på-earbon og 250 ml absolut ethanol 15 pr. portion. Hydrogeneringerne blev gennemført ved stue·* temperatur og et tryk på 50-55 psi, hydrogen i 0,5-1 time.
Den rå amin blev opnået efter filtrering af hydrogenerings-blandingerne og afdampning af opløsningsmidlerne.
En blanding af 940 ml destilleret vand og 11,5 ml (0,207 20 mol) koncentreret svovlsyre under en argonatmosfære blev kombineret med den samlede mængde rå amin fra tidligere, efterfulgt af 29,1 g (0,176 mol) chloralhydrat, 87,5 g (0,533 mol), hydroxylaminsulfat og 240 ml destilleret yand. Blandingen blev opvarmet hurtigt til tilbagesvaling 25 og fik lov til at tilba.gesv.ale i 4 min. og fik derpå lov til at afkøle til stuetemperatur. Det faste bundfald blev skilt fra og vasket med 1 liter koldt vand og fik lov til at tørre i luften. Dette faste stof blev opløst i varm ethylacetat og renset med aktiveret trækul. Filtrering og 30 tilsætningen af hexan under tilbagesvaling, forårsagede omkrystallisation, hvilket gav 27,5 g (50%) af oximet, smp. 197-198°C, En anden portion bley opnået fra møder·* luden, 9,9 g (18%), smp, 192-195^(1,
En portion koncentreret svovlsyre på 50 ml blev opvarmet
BSK 154293B
11 under omrøring under argon i et oliebad holdt red 8 0°C, Hertil blev der i en portion tilsat 5,0 g (0,015 mtoTL). af oximet. Efter iblanding af hele mængden a.f fast stof i svovlsyren fik reaktionen lov til at fortsætte i 6 min., hvorefter 5 reakfionsblandingen blev hældt på 500 ml is. Dem \yandige opløsning blev ekstraheret med adskillige 2Q0 ml (portioner af ethylacetat, som blev forenede og vasket med uratrium= bicarbonatopløsning, saltvand og derpå tørret over vandfri raagnesiumsulfat, Dem tørrede opløsning bley dStltre-1° ret gennem 200 g silica^el og inddampet til opnåelse af 3,05 g (64%) 4-tri f luQr(acetamidethyl-7-methQxyargaitin som et rødt fast stof, smp, 234-237°C. Omkrystallissatiion fra ethylacetat gay et stof med smp. 236,5-238,5°C..
En blanding af 23,9 g (0,,076 mol) af isatinet, :2-8,,0 ml 15 (0,32 mol), ethandithiql ©g 700. ml vandfri dichiormethan bley omrørt ved stuetemperatur under argon, medens der blev tilsat 6,3 ml (0,051 mol) friskt destillere-t bor= trifluoridetherat. Denne reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over (16 timer), Efter (dette 20 tidspunkt bley der tilsat yderligere 1,0 ml (0,,008 mol) bortrifluoridetherat, og (omrøringen blev fortsat indtil tyndtlagskromatografisk .analyse viste, at alt .udgangsmaterialet var blevet omsat (ca. 7 timer), Reaktions-blandingen blev fortyndet med 1500 ml carbontetrachlorid 25 og anhragt ved -23°C natten over. Blandingen blev filtreret og vasket med kold carbontetrachlorid. Det resulterende faste stof blev opløst i en blanding af ethylacetat og ether og ekstraheret med vand, bicarhonat, salt vand og derpå tørret over vandfri magnesiumsulfat-trækul. Fil-3Q trering, fjernelse af opløsningsmiddel og omkrystallisa-tign fra ethylacetat/hexan gay 19,7 g (67%) af produktet som en første portion, smp, 16.3-1650C, Moderluden blev inddampet og resten filtreret gennem 100 g silicagel (70-230 mesh) til fjernelse af udgangsmateriale. Den resulterende 35 rest blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af yderligere 5,6 g (18%) 3,3-ethylendithio-4-(2-trifluor= DK 154293 B ' ί i
12 I
En portion af denne thioketal på 20 fQ g (0,051 mol), bley reduceret i' to portioner, en på 15 g og en anden på 5 g.
I forsøget med de 15 g blev der anvendt ca. 120 g Raney-nikkel og 750 ml absolut ethanol, J forsøget med de 5 g 5 var mængderne proportionalt 40 g Raney ^nikkel og 250. ml ethanol.
i
Thioketalen blev delvis opløst i. pmtrent en femtedel af den samlede mængde ethanol og blev pmrørt ved stuetemperatur under argon. Hertil blev sat Raney-nikkel sammen 10 med det resterende ethanol. Reaktionblandingen blev omrørt ved stuetemperatur,indtil analyse viste omsætning af udgangsmaterialet (2 timer). Filtrering, vaskning flere gange med ethanol og inddampning gay en rå rest, som blev optaget i ethylacetat og ekstraheret med 3 N saltsyre, vand, hicarbo= 15 natopløsning, saltvand og derpå endelig tørret over vandfri magnesiumsulfat-aktiveret trækul. Afdampning af opløsningsmidlerne gav en rå rest, der blev kromatograferet på 500 g silicagel (70—23Q mesh.) . Eluering med 10% ethylacetat-methylenchlorid fjernede størstedelen af de farvede urenhe-20 der,og 20-50% ethylacetat-methylenchlorid fjernede produk tet. Afdampning af opløsningsmidlerne gav 12,7 g (82%) 4-(2-trifluoracetc^doethyl) -.7_meth.0xy-2 (3Hl-indolon, smp. 175-178°C. En mere omhyggelig kromatografi gav materiale med smp. 178-179°C,
Fremstilling af slutprodukt 25 En blanding af 8,0. g (0,026 mol) af indoionen, 50 ml 6,Q N saltsyre og 117 ml absolut ethanpl blev afgasset, filtreret med argon og omrørt i et oliebad, der blev holdt ved 9Q°C i ca, 1Q timer, indtil analyse viste, at der ikke lamgere var udgangsmateriale tilbage. Opløsningsmidlerne 30 blev fjernet,og den orangefarvede faste rest blev sønderdelt med ethylacetat til opnåelse af 5,56 g (87%) 4— (2— aminoethyl) -7-methoxy—2 (3K)—indoion, hydrochlorid som et lyst orange fast stof. Dette stof blev omkrystalliseret fra methanpl/ethylacetat til opnåelse af en analytisk 35 ren prøye af produktet, smp, 258-260,5°C,
B& 154293B
13
Analyse beregnet for C^H-j HC1, 1/2 I^O: C 52,49; H, 6,41; N, 11,,13. Fundet: C, 52,66; H„ -S,44; N, 10,76.
Eksempel 2 5 Tilstrækkeligt, kvaternær ammoniumpolystyrenaniaabytter-harpiks ("Amberlite 400"', gjort basisk ved vasknrng med 1 N nafriumhydroxidopløsning og vand) blev sat 1-.Γ·1 en opløsning af 0,968 g (4/0 mmol) af hydrochloridprøduktet fra eksempel 1 til opnåelse af en pH-værdi på 9,,8.. Har-10 piksen blev filtreret fra og derpå vasket med vand. De vandige vaskevæsker blev inddampet til opnåelse af den fri base. Denne base blev sammen med 0,425 g 10% palla-dium-på-carbon suspenderet i 51 ml iseddikesyre og indeholdende 2,6 ml (0,035 molI propionaldehyd og hydrogeneret 15 ved stuetemperatur og 55 psi hydrogen i en time.. Katalysatoren blev skilt fra og vasket med eddikesyre. iAfdampning af opløsningsmidlerne gav en rest, som blev opløst i methanol og ved 0°C behandlet med en opløsning af imethanolisk hydrogenbromid, Efter adskillige minutters forløb, .blev op-2Q løsningsmidlerne fjernet,og resten bley kromatograferet på 5(1 g silicagel med eluering med 4% methanol/chloroform til opnåelse af 0,439 g rå tertiær amin. Dette råmateriale blev opløst i chloroform til fjernelse af resterende silicagel. Efter afdampning af chloroformet blev den resulte-!-25 rende rest Omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 0,311 g (211) 4-(2-di-n-propylaminoethyl)- 7-methøxy--2 (3H)-indolonhydrobromid, snip . 222--223¾.
Analyse beregnet for 26^2^2' BBr: 54,33; E, 7,38; N, 7,45. Fundet: C, 54,28; H, 7,12; N, 7,48.
30 I en identisk reaktionsrække blev resten efter .hydrogenering behandlet med etherisk saltsyre. Det rå hydrochloridsalt (2,2 g) blev kromatograferet på 4Q g silicagel og elueret med 10% methanol/chloroform. Efter chloroformsønderdelingen'
DK 154293B
14 blev den resulterende rest omkrystalliseret to gange fra methanol/ether til opnåelse af 0,346 g (26%) af hydrochlorid-saltet, smp. 231-234°C.
Analyse beregnet for cp7H26N2°2' HC-^: c' 62,47; H, 8,33; 5 N, 8,57. Fundet: C, 62,51; H, 8,68; N, 8,62.
Hydrochloridsaltet (100 mg) blandes med 2 mg lactose og 2 mg magnesiumstearat, fyldes i en hård gelatinekapslet og administreres oralt til en hypotensiv patient fra 2-5 gange dagligt.
10 Eksempel 3 Én portion af 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-methoxy-2(3H)-indolonhydrobromid på 0,284 g (0,765 mmol) blev anbragt i én kolbe, og ca. 5 ml konstant kogende hydrogenbromidsyre blev destilleret (fra stannochlorid) direkte i kolben.
15 Den resulterende blanding blev omrørt under tilbagesvaling under en argonatmosfære i 3 timer. Afdampning af opløsningsmidlerne gav en fast rest, der blev omkrystalliseret to gange fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 0,206 g (75%) 4-(2-di-n—propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolon= 20 hydrobromid, smp. 252-254°C,
Analyse beregnet for cpgH24^2^2' ^Br; C, 53,79; H, 7,05; N, 7,84. Fundet: C, 53,98; H, 7,00; N, 7,78.
Dette salt (75 mg) blandes med 225 mg lactose og 2 mg mag= nesiumstearat og fyldes derpå i en hård gelatinekapsel.
25 En kapsel administreres oralt til patienter til behandling af højt blodtryk fra 1—5 gange dagligt,
Hydrobromidsaltet (750 mg) omdannes til basen som beskrevet i eksempel 2. Basen (40.0 mg I behandles med et overskud af methansulfonsyre i isopropanol og isoleres ved inddampning 30 og sønderdeling med ether til opnåelse af methansulfonsyre=
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2(3E)-indoioner med den almene formel Is E fVn ri i 1 li H DK 154293B hvori R er amino, (C^-Cg)-alkylamino, di-(C-^-Cg)-alkylamino, di-N-allylamino eller N-allyl-N-(C^-Cg)-alkylamino, R1 er hydroxy eller methoxy, og n er et helt tal fra 1-3, eller _ et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, k e n - detegnet ved, at man fjerner den beskyttende gruppe fra en forbindelse med formlen: NHR1 10 (CH2)n γΎ—ί I XH
15 OCH3 hvor n har den ovenfor definerede betydning, og er en beskyttende gruppe, fortrinsvis trifluoracetyl, og om ønsket derpå omdanner den i 4-stillingen dannede aminoalkylgruppe til en anden gruppe med formlen -{CH2)nR og/eller om ønsket deme-thylerer methoxygruppen i 7-sti11 ingen, og om ønsket danner et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 2 at RJ er trifluoracetyl. 35 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er hydroxy, R er di-n-propylamino, og n er 2. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/180,551 US4314944A (en) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
| US18055180 | 1980-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300181A DK300181A (da) | 1982-02-23 |
| DK154293B true DK154293B (da) | 1988-10-31 |
| DK154293C DK154293C (da) | 1989-03-28 |
Family
ID=22660875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300181A DK154293C (da) | 1980-08-22 | 1981-07-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4314944A (da) |
| EP (1) | EP0046666B1 (da) |
| JP (1) | JPS5770866A (da) |
| AT (1) | ATE19395T1 (da) |
| AU (1) | AU542492B2 (da) |
| CA (1) | CA1161047A (da) |
| DE (1) | DE3174461D1 (da) |
| DK (1) | DK154293C (da) |
| GR (1) | GR75312B (da) |
| IE (1) | IE51676B1 (da) |
| MY (1) | MY8700935A (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| ATE47836T1 (de) * | 1984-05-28 | 1989-11-15 | Ciba Geigy Ag | Mittel zum schuetzen von kulturpflanzen vor der phytotoxischen wirkung von herbizid wirksamen chloracetaniliden. |
| US4593106A (en) * | 1984-06-04 | 1986-06-03 | Smithkline Beckman Corporation | 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins |
| DE3586123D1 (de) * | 1984-08-15 | 1992-07-02 | Schering Ag | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE3430310A1 (de) * | 1984-08-15 | 1986-02-27 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
| GB9210632D0 (en) * | 1992-05-19 | 1992-07-01 | Fisons Plc | Compounds |
| IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US5611815A (en) * | 1994-12-08 | 1997-03-18 | Heartstream, Inc. | Defibrillator with training features |
| TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| IL119483A (en) | 1995-11-06 | 1999-06-20 | American Home Prod | 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| FR2752071B1 (fr) | 1996-07-30 | 1998-12-18 | Thomson Csf | Lecteur pour cartes a puce a interface homme-machine amelioree |
| WO1998008819A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | American Home Products Corporation | 4-aminoethoxy indolone derivatives |
| US5817690A (en) * | 1996-08-27 | 1998-10-06 | American Home Products Corporation | 4-aminoethoxy indolone derivatives |
| US5750556A (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives |
| TW200811182A (en) * | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH421107A (de) * | 1963-06-04 | 1966-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
| JPS539227B2 (da) | 1973-12-26 | 1978-04-04 | ||
| US4053613A (en) * | 1975-09-17 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones |
| JPS5840539B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-09-06 | 大塚製薬株式会社 | α−置換アミノアルカノイルオキシインド−ル誘導体 |
| JPS5825673B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-05-28 | 大塚製薬株式会社 | オキシインド−ル誘導体 |
| JPS5919537B2 (ja) * | 1976-08-02 | 1984-05-07 | 大塚製薬株式会社 | オキシインド−ル誘導体 |
-
1980
- 1980-08-22 US US06/180,551 patent/US4314944A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-07 DK DK300181A patent/DK154293C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 JP JP56130034A patent/JPS5770866A/ja active Pending
- 1981-08-19 GR GR65816A patent/GR75312B/el unknown
- 1981-08-21 EP EP81303814A patent/EP0046666B1/en not_active Expired
- 1981-08-21 DE DE8181303814T patent/DE3174461D1/de not_active Expired
- 1981-08-21 AT AT81303814T patent/ATE19395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 IE IE1922/81A patent/IE51676B1/en unknown
- 1981-12-22 CA CA000393012A patent/CA1161047A/en not_active Expired
- 1981-12-30 AU AU79094/81A patent/AU542492B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-12-30 MY MY935/87A patent/MY8700935A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0046666A1 (en) | 1982-03-03 |
| CA1161047A (en) | 1984-01-24 |
| EP0046666B1 (en) | 1986-04-23 |
| US4314944A (en) | 1982-02-09 |
| AU7909481A (en) | 1983-07-07 |
| DE3174461D1 (en) | 1986-05-28 |
| JPS5770866A (en) | 1982-05-01 |
| IE811922L (en) | 1982-02-22 |
| AU542492B2 (en) | 1985-02-21 |
| ATE19395T1 (de) | 1986-05-15 |
| DK154293C (da) | 1989-03-28 |
| IE51676B1 (en) | 1987-02-04 |
| DK300181A (da) | 1982-02-23 |
| MY8700935A (en) | 1987-12-31 |
| GR75312B (da) | 1984-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154293B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner | |
| DK156514B (da) | 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner | |
| JPS60255769A (ja) | 新規なアミノテトラリン誘導体 | |
| EP0059553B1 (en) | Octahydrobenzo(f)quinoline compounds | |
| EP0172821A1 (en) | NEW OCTAHYDROBENZO (f) QUINOLINE DERIVATIVES. | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 9. Synthesis and Pharmacological Evaluation of (±) 9, 10-Dihydroxyaporphine [(±)-Isoapomorphine],(±)-,(-)-, and (±)-1, 2-Dihydroxyaporphine, and (+)-1, 2, 9, 10-Tetrahydroxyaporphine. | |
| EP0162695A1 (en) | 6-Oxygenated-1,3,,4,5-Tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| CA1255685A (en) | Process for preparing 7-¬2-(dialkylamino)ethyl|-4- hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| US4414224A (en) | Pharmaceutical composition and methods for producing dopamine agonist activity | |
| CA1137489A (en) | Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole | |
| JPH07278068A (ja) | 新規アルキルアミノインダン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| DK175643B1 (da) | Anvendelse af quinolizin- og quinolizinon-derivater ved fremstilling af lægemidler | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| NO177264B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten | |
| JPH04290872A (ja) | ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび関連する化合物、該化合物の製法および医薬としての該化合物の使用 | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
| US4792548A (en) | Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use | |
| US3783161A (en) | Derivatives of dibenzo(b,f) pyrrolo (3,4-d)azepine as cns - depressants | |
| US3560511A (en) | Topical anaesthetic piperidyl carbinol | |
| CA1109473A (en) | Glaucine lactate salts | |
| CA1134370A (en) | Indoline derivatives, their production and pharmaceutical composition containing them | |
| CA1077040A (en) | Pharmaceutically active decahydroquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |