DK154293B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner Download PDFInfo
- Publication number
- DK154293B DK154293B DK300181A DK300181A DK154293B DK 154293 B DK154293 B DK 154293B DK 300181 A DK300181 A DK 300181A DK 300181 A DK300181 A DK 300181A DK 154293 B DK154293 B DK 154293B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- alkylamino
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 di-n-propylamino Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- PVIICBUWKXYFAA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-7-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=C(O)C2=C1CC(=O)N2 PVIICBUWKXYFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNAFZPBGBMLDEP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-7-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.CCCN(CCC)CCC1=CC=C(OC)C2=C1CC(=O)N2 SNAFZPBGBMLDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetamide Chemical compound NC(=O)CF FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MMHHMDRPOLSTDC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-7-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C2=C1NC(=O)C2 MMHHMDRPOLSTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUPDFWWRYNPAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-7-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.CCCN(CCC)CCC1=CC=C(O)C2=C1CC(=O)N2 NWUPDFWWRYNPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMMXJNPAZQDKI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-7-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=C(OC)C2=C1CC(=O)N2 KCMMXJNPAZQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N Nitroanisol Chemical class COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 154293 B
Opfindelsen angår en ••analogifremgangsmåde til fremstilling af 2(3H)-indoioner med den i krav 1 angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's g kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser har en gavnlig virkning på unormale tilstande af det kardiovas-kulære system.
J. Walker et al., J. Med. Chem. 13, 983 (1970) angiver, at 2g forskellige benzhydroxysubstituerede indoioner har ringe virk ning på det kardiovaskulære system, J.D. Loudon et al., Chem. Abs. 50,4963 og G. Wahl, Chem. Abs. 12,2196 omtaler også fremstillingen af lignende forbindelser. En række litteraturhenvisninger, der er publiceret af Otsuka Pharmaceutical Company 25 angiver, at visse 8-hydroxy-5-aminohydroxyalkylcarbostyriler har hypotensiv og specielt bronchodilaterende virkning, f.eks. belgisk patentskrift nr. 823.841, J. Med. Chem. 19,1138 (1976) og J. Med. Chem. 20, 1103 (1977). Andre japanske patentskrifter, der er udstedt til Otsuka, omhandler 5-(a-hydroxy~3-amino-2ø ethyl)-oxindoler med vasodilaterende virkning, som virker som β-blokkere, såsom japansk patentskrift nr. 52118-465.
Disse forbindelser er imidlertid substitueret på helt andre måder og med helt anderledes .substituenter end de foreliggende forbindelser. Serotonin og dets positionsisomere er natur-25 ligvis velkendte i teknikken. Ingen af de kendte litteratur steder omhandler de kritiske strukturtræk eller biologiske virkninger af de heri omhandlede forbindelser.
De omhandlede forbindelser har strukturer, der udmærker sig 3ø ved en 2(3H)-indoion (oxindol)-kerne med en aminoalkylsub stituent ved 4-stillingen og en oxygenfunktion ved 7-stillingen. De kan angives ved hjælp af følgende strukturformel:
R
35 (CH_) ότα ' h * 2
DK 154293B
hvori R er amino, (C^-Cg)-alkylamino, di-(C^-Cg)-alkylamino, di-N-allylamino eller N-allyl-N-iC^-CgJ-alkylamino', R1 er hydroxy eller methoxy, og n er et helt tal fra 1-3.
5
Man vil forstå, at hydrogenet ved indolonkernens 1- eller N-stilling kan være tautomert.
De forbindelser af formlen I, hvori R3 er hydroxy, er af særlig 10 interesse. Blandt disse forbindelser har de, som har bemærkel sesværdig biologisk virkning, også n lig 2, og R er di-(C^-Cg)-alkylamino, di-N-allylamino eller N-allyl-N-(C^-Cg)-alkylamino. Særlig interesse har 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indoion sammen med dets syreadditionssalte.
15
Opfindelsen omhandler også farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de frie baser af formlen I. Disse kan fremstilles ved hjælp af i teknikken velkendte fremgangsmåder og dannes med både uorganiske eller organiske syrer, f.eks. med malein-2o syre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamoicsyre, ravsyre, bismethylensalicylsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, eddikesyre, oxalsyre, prapionsyre, vinsyre, salicylsyre, citronsyre, gluconsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre, benzen-25 sulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, cyklo- hexylsulfamicsyre, phosphorsyre og salpetersyre. Hydrogen-halogenid- og specielt methansulfonsyresaltene foretrækkes.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved at fjerne den beskyt-3Q tende gruppe fra en forbindelse af formlen NHR3 (CH„} i 2 n 35 fy—i och3
DK 154293 B
3 3 (hvor n har den tidligere definerede betydning, og R er en beskyttende gruppe, f.eks. trifluoracetyl) og om ønsket efterfølgende omdanne den i 4-stiliingen dannede aminoalkylgruppe 5 til en anden gruppe af formlen -(CK^) R og/eller demethylere methoxygruppen i 7-sti11ingen.
En foretrukket samlet reaktionsrække er vist i det efterfølgende skema A, hvor 1-8 viser fremstilling af udgangsforbindelsen og 8-9 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet de valgfrie efterfølgende reaktioner er vist i skema B. I begge skemaer er n 1-3.
Skema A
NH„ NHCOCF., NHCOCF0 NHCOCF., 15 I 2 I 3 I 3 I 3 <fH2>n «fVn Wn Wn Λ Λ Λ Λ ίί —> ] —> ι 1 —»U J —* \·Χ ]ίί“02 ΛΛ OCH-j 0CHo OCHo OCH- 20 3 3 3 3 ® © ® ® NHCOCF3 NHCOCF3
Wn Wn γ^Π---f=-° I -* [ |1 Γ0 ->
NHCOCH=NOH
30 OCH3 OCH3 © ® NHC0CF3 NHCOCF 3 NH2 35 Ή1"' f\ Wn ~NA kv_ i| L —> i —> i N Α\νΑ-0 V Ab/H)
„L Η T Η X H
DK 154293B
4
S k ema B
NH, K2 R2 s I 2 I i
Wn Wn <fH2!n _. —> γΝ---1 —> γχ- o ^=o γ=ο
N N Y N
I Η > H 'H
OCH-, n OCH., OH
10 3 3 ® @ @ NH2 i “K’n “ fin
OH
@ 20 2 I skema B er R (C^-CgJ-alkylamino, di-(C1-Cg)-alkylamino, N-allyl-N-(C^-Cg)-alkylamino eller di-N-allylamino.
Skema A omfatter fremstillingen af en isatin (6) med et amino-alkyl ved stilling 4 og en hydroxyfunktion ved stilling 7, begge beskyttet overfor reaktionsrækkens reaktionsbetingelser. Isatinkernens 3-ketogruppe fjernes så f.eks. ved reaktion med ethandithiol efterfulgt af fjernelse af 3/3-ethylendithio-3g delen (7) ved hydrogenolyse. Den resulterende oxindol (8) omsættes så yderligere til fjernelse af de N- eller O-beskyttende grupper efter eventuel N-alkylering, der kan gennemføres ved hjælp af kemiske standardreaktioner.
Fremstillingen af forbindelserne af formlen I, hvori er 3 5 hydroxy, (dvs. forbindelserne 11 og 12 i skema B), gennem- 5
DK 154293B
føres ved at omsætte den tilsvarende O-methylholdige forbindelse (dvs. forbindelserne 9 eller 10 i skema B) med et deal-kylerende middel f.eks. hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, c aluminiumchlorid, bortribromid eller bortrichlorid. Reaktions-
O
betingelserne kan variere afhængigt af det dealkylerende middels kemiske egenskaber. Temperaturer fra omgivelsernes temperatur indtil tilbagesvalingstemperatur anvendes ofte med sure midler, såsom hydrogenbromidsyre eller hydrogeniodidsyre, der naturlig-vis anvendes i et vandigt medium.
Anvendelsen af bortribromid er særlig hensigtsmæssig ved lav temperatur i et halogeneret organisk opløsningsmiddel, såsom methylendichlorid. Denne fremgangsmåde foretrækkes, når den ønskede forbindelse har en N-allylgruppe i sin struktur for at formindske bireaktioner med allylgruppen. Hvis en N-beskyttende gruppe indgår og skal fjernes, foretrækkes de sure reagenser.
2Q De omhandlede forbindelser har en gunstig virkning på unormale kardiovaskulære tilstande, specielt på nyren, ved at bevirke voksende renal blodstrøm og formindske renal vaskulærmodstanden. Bradykardia ses også. Denne virkning påvises ved at overvåge middel-arterieblodtrykket (MAP), middel-renalblodstrømmen 25 (RBF), renal-vaskulærmodstanden (RVF) og hjertefrekvensen (HR) ved intravenøs infusion i normalt bedøvet hund. En klinisk effektiv forbindelse, dopamin, anvendes i hvert forsøg til sammenligning.
30 Som eksempler på de omhandlede forbindelsers virkning i den beskrevne farmakologiske undersøgelsesmetode blev der opnået følgende resultater: 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromid 35 6
DK 154293B
4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-methoxy-2(3H)-indolon= hydrochlorid (B)r 4-(2-aminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromid (C), 4-(2-aminoethyl)-7-methoxy-2(3H)-indolonhydrochlorid (D).
5 Forbindelse Dosis (base) .......% Ændring _
pg/kg/min. ' MAP RBF ' RVR HR
Dopamin 3 -13,5* +22,8* -29,2* +2,0 A 0,3 -5,1 +4,6 -0,5 +3,6 3 -24,7* +24,7* -39,1* "11,2* 10 30 +28,4* -19,4* +59,2* -6,9*
Administreret i 10% dimethylsnifoxid i 0,9% saltvand.
Forbindelse Dosis (base) ........%' Ændring _
Rg/kg/min. ' MAP RBF RVR ' HR
15 Dopamin 3 - 6,2* +23,7* -23,9* +11-5 B 3 - 3,6 -11,6* + 8,9 - 4,5 30 - 7,8* + 2,8 - 9,5* - 8,3 300 + 0,1 + 0,7 + 1,6 - 7,8*
Forbindelse Dosis (base} % Ændring 20 Ug/kg/min. MAP RBF RVR HR '
Dopamin 3 - 5,2* +33,3* -28,5* 0 C 3 -10,6* -12,7* + 4,1 - 2,9 30 -16,1* -12,3* - 2,7 - 2,9 300 +62,6* ^32,7* +167,0* -1!?,8 25 Forbindelse Dosis (base) _% Ændring
vg/kg/min. MAP RBF RVR HR
Dopamin 3 . - 1,4 +27,7* -22,4* +3,3 D 3 - 0,7 +6,7* - 7,0. -1,5 30 - 2,3 + 7,5* - 9,2 - 2,8 300 - 9,8* + 2,1 - 9,4* - 1,6
DK 154293B
7
Farmaceutiske produkter, som indeholder de omhandlede forbin-5 delser, har således farmakodynamisk virkning i det kardio- vaskulære system, dvs. renal vasodilation, hypotensiv virkning og bradykardia, og de kan fremstilles i sædvanlige doseringsenhedsformer ved at inkorporere en forbindelse af formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf jQ i en ikke toksisk farmaceutisk bærer på vanlig vis. Den aktive bestanddel vil indgå i en ikke toksisk mængde, som er tilstrækkelig til at give den ønskede farmakodynamiske virkning i et dyr eller menneske. Produkterne vil fortrinsvis indeholde den aktive bestanddel i en aktiv, men ikke toksisk mængde jg valgt fra ca. 25 mg til ca. 500 mg, fortrinsvis ca. 50-250 mg aktiv bestanddel beregnet som fri base per dosisenhed, men denne mængde afhænger af forbindelsens styrke i sammenligning med dopamins, den ønskede specifikke biologiske virkning, administrationsvejen, der kan være oral eller parenteral, 2ø og patientens tilstand.
Den anvendte farmaceutiske bærer kan være fast eller flydende.
Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatine, agar, pectin, akacie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flydende bærere er iso-2 5 tonisk saltvand til parenteral anvendelse eller sirup, jord-nøddeolie, olivenolie, vand og lignende til bløde gelatinekapsler. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan på lignende måde indeholde et tidsforhalende materiale, der er velkendt i tek-20 nikken, f.eks. glyceryl-monostearat eller glyceryldistearat alene eller med en voks. Sådanne produkter med forhalet frigivelse såvel som derivater, der gradvis kan metaboliseres til den aktive moderforbindelse, kan anvendes til at forlænge den biologiske virkning af de omhandlede forbindelser.
35 8
DK 154293B
Der kan anvendes en lang række farmaceutiske former. Hvis der således anvendes en fast bærer til oral administration, kan produkterne tabletteres, anbringes i en hård gelatine-5 kapsel som pulver, have form af en almindelig pille eller pille med forhalet frigivelse eller have form af en pastil eller et bolsje. Mængden af fast bærer kan variere meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til 1 g. Hvis der anvendes en flydende bærer, vil produkterne sædvanligvis 10 have form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril injicerbar væske, såsom en ampul eller være en vandig eller ikke vandig flydende suspension.
De farmaceutiske produkter kan fremstilles i overensstemmelse med lægemiddelkemikernes sædvanlige fremgangsmåder, 15 herunder blanding, granulering og sammenpresning om nødvendigt eller blanding og opløsning på forskellige måde af bestanddelene, som det er passende til opnåelse af det ønskede slutprodukt.
En forbedring i unormale kardiovaskulære tilstande kan 20 frembringes ved at fremkalde renal vasodilation, anti- hypertensive virkninger og bradykardiavirkning ved oralt eller parenteralt til en patient, der har behov for en sådan virkning, at administrere en forbindelse af formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 25 deraf sædvanligvis kombineret med en farmaceutisk bærer, i en ikke toksisk mængde, som er tilstrækkelig til at give den nævnte virkning som beskrevet ovenfor. Administrationsvejen kan være en hvilken som helst vej, der effektivt transporterer den aktive forbindelse til kardiovasku-30 lær systemreceptorer., der skal stimuleres, f.eks. oralt eller parenteralt, idet den orale vej foretrækkes. Den parenterale administration kan være subcutan eller intravenøs . Lige store orale doser indenfor de ovenfor anførte intervaller vil hensigtsmæssigt blive administreret ad- 9
QIC 154293 B
skil lige gange, såsom fara 1-5 gange dagligt med aen daglig dosismængde på sædvanligvis fra ca, 25 mg til cm.. 1,0 g, fortrinsvis 75-500 mg f©r orale dosisenheder. Mår den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gennemføres, opnås en 5 dopaminergisk virkning. 'Til et menneske af gennemsnitsstørrelse vil for den foretrukne type (Ά). en foretrukket oral dosis til at udvise antihypertensiv virkning blive valgt i intervallet fra <ea. 100-250 mg base til Hiver dosisenhed, der er beregnet til oral administration,, der 10 skal administreres fra 1—5 gange dagligt.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Fremstilling af udqangsforbindelser.
En opløsning af 50,0 g (0,,331 moll p-methoxypheneihy1amin i 500 ml dichlormethan blev afkølet til 0°C under ten argon-15 atmosfære. En opløsning af 93,6 ml (0,664 mol). tri!fluor= eddikesyreanhydrid i 60 ml dichlormethan blev tilsat dråbe-yis. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i rQ,5 time og derpå yed stuetemperatur i 1,5 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet, og toluen blev sat til resten, 20 som derpå blev inddaropet. Resten blev krystalliseret fra 8QQ ml 1;1 ether/petrolenmsether til opnåelse af ^5,8 g (68,2%1 af en første portion af (2-trifluoracetami.dethyl)-4-methoxybenzen som hvide nåle, smp, 84,Q°C. Koncentrationen af moderlud og omkrystallisation i 1;1 ether/petro= 25 leumsether gav en anden portion af et næsten hvidt fast stof, 16,6 g (20,2%)., smp, 8.2,5—84,Q°C,
Til en opløsning af 30 g (0,121 moli af dette amid i 254 ml trifluoreddikesyre ved ©°C under en argonatmosfære blev der under omrøring dryppet en opløsning af 7,5 ml (Q,12 mol) 30 koncentreret salpetersyre i 56 ml trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen blev omrørt yed Q°C i 0,5 time og ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlerne, blev af dampet«
DK 154293 B
10 • Resten blev opløst i ethylacetat, der blev ekstraheret med 5% saltsyre, fortyndet natriumbicarbonatopløsning og saltvand, derpå tørret over vandfri magnesiumsulfat og aktiye-r ret trækul. Efter filtrering blev opløsningsmidlerne f jer-5 net til opnåelse af 34,8 g (98%1 rå (2-tr±fluoracetamid= ethyl) -3-r-nitro-4-methoxybenzen, der var et ravfarvet fast stpf* Dette stof blev omkrystalliseret fra 40Q ml 1:3 ethylacetat/hexan til opnåelse af 25,3 g (71,5%) af produktet, smp. 92,5-93,0°C. Koderluden blev koncentreret 10 og omkrystalliseret til opnåelse af en anden portion, 4,59 g (13%), smp. 90-92°C,
En prøve af dette nitroanisol på 50,0 g (0,17 mol) blev hydrogeneret i 8-10 g portioner under anvendelse af ca.
1,3 g 10% palladiimi-på-earbon og 250 ml absolut ethanol 15 pr. portion. Hydrogeneringerne blev gennemført ved stue·* temperatur og et tryk på 50-55 psi, hydrogen i 0,5-1 time.
Den rå amin blev opnået efter filtrering af hydrogenerings-blandingerne og afdampning af opløsningsmidlerne.
En blanding af 940 ml destilleret vand og 11,5 ml (0,207 20 mol) koncentreret svovlsyre under en argonatmosfære blev kombineret med den samlede mængde rå amin fra tidligere, efterfulgt af 29,1 g (0,176 mol) chloralhydrat, 87,5 g (0,533 mol), hydroxylaminsulfat og 240 ml destilleret yand. Blandingen blev opvarmet hurtigt til tilbagesvaling 25 og fik lov til at tilba.gesv.ale i 4 min. og fik derpå lov til at afkøle til stuetemperatur. Det faste bundfald blev skilt fra og vasket med 1 liter koldt vand og fik lov til at tørre i luften. Dette faste stof blev opløst i varm ethylacetat og renset med aktiveret trækul. Filtrering og 30 tilsætningen af hexan under tilbagesvaling, forårsagede omkrystallisation, hvilket gav 27,5 g (50%) af oximet, smp. 197-198°C, En anden portion bley opnået fra møder·* luden, 9,9 g (18%), smp, 192-195^(1,
En portion koncentreret svovlsyre på 50 ml blev opvarmet
BSK 154293B
11 under omrøring under argon i et oliebad holdt red 8 0°C, Hertil blev der i en portion tilsat 5,0 g (0,015 mtoTL). af oximet. Efter iblanding af hele mængden a.f fast stof i svovlsyren fik reaktionen lov til at fortsætte i 6 min., hvorefter 5 reakfionsblandingen blev hældt på 500 ml is. Dem \yandige opløsning blev ekstraheret med adskillige 2Q0 ml (portioner af ethylacetat, som blev forenede og vasket med uratrium= bicarbonatopløsning, saltvand og derpå tørret over vandfri raagnesiumsulfat, Dem tørrede opløsning bley dStltre-1° ret gennem 200 g silica^el og inddampet til opnåelse af 3,05 g (64%) 4-tri f luQr(acetamidethyl-7-methQxyargaitin som et rødt fast stof, smp, 234-237°C. Omkrystallissatiion fra ethylacetat gay et stof med smp. 236,5-238,5°C..
En blanding af 23,9 g (0,,076 mol) af isatinet, :2-8,,0 ml 15 (0,32 mol), ethandithiql ©g 700. ml vandfri dichiormethan bley omrørt ved stuetemperatur under argon, medens der blev tilsat 6,3 ml (0,051 mol) friskt destillere-t bor= trifluoridetherat. Denne reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over (16 timer), Efter (dette 20 tidspunkt bley der tilsat yderligere 1,0 ml (0,,008 mol) bortrifluoridetherat, og (omrøringen blev fortsat indtil tyndtlagskromatografisk .analyse viste, at alt .udgangsmaterialet var blevet omsat (ca. 7 timer), Reaktions-blandingen blev fortyndet med 1500 ml carbontetrachlorid 25 og anhragt ved -23°C natten over. Blandingen blev filtreret og vasket med kold carbontetrachlorid. Det resulterende faste stof blev opløst i en blanding af ethylacetat og ether og ekstraheret med vand, bicarhonat, salt vand og derpå tørret over vandfri magnesiumsulfat-trækul. Fil-3Q trering, fjernelse af opløsningsmiddel og omkrystallisa-tign fra ethylacetat/hexan gay 19,7 g (67%) af produktet som en første portion, smp, 16.3-1650C, Moderluden blev inddampet og resten filtreret gennem 100 g silicagel (70-230 mesh) til fjernelse af udgangsmateriale. Den resulterende 35 rest blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af yderligere 5,6 g (18%) 3,3-ethylendithio-4-(2-trifluor= DK 154293 B ' ί i
12 I
En portion af denne thioketal på 20 fQ g (0,051 mol), bley reduceret i' to portioner, en på 15 g og en anden på 5 g.
I forsøget med de 15 g blev der anvendt ca. 120 g Raney-nikkel og 750 ml absolut ethanol, J forsøget med de 5 g 5 var mængderne proportionalt 40 g Raney ^nikkel og 250. ml ethanol.
i
Thioketalen blev delvis opløst i. pmtrent en femtedel af den samlede mængde ethanol og blev pmrørt ved stuetemperatur under argon. Hertil blev sat Raney-nikkel sammen 10 med det resterende ethanol. Reaktionblandingen blev omrørt ved stuetemperatur,indtil analyse viste omsætning af udgangsmaterialet (2 timer). Filtrering, vaskning flere gange med ethanol og inddampning gay en rå rest, som blev optaget i ethylacetat og ekstraheret med 3 N saltsyre, vand, hicarbo= 15 natopløsning, saltvand og derpå endelig tørret over vandfri magnesiumsulfat-aktiveret trækul. Afdampning af opløsningsmidlerne gav en rå rest, der blev kromatograferet på 500 g silicagel (70—23Q mesh.) . Eluering med 10% ethylacetat-methylenchlorid fjernede størstedelen af de farvede urenhe-20 der,og 20-50% ethylacetat-methylenchlorid fjernede produk tet. Afdampning af opløsningsmidlerne gav 12,7 g (82%) 4-(2-trifluoracetc^doethyl) -.7_meth.0xy-2 (3Hl-indolon, smp. 175-178°C. En mere omhyggelig kromatografi gav materiale med smp. 178-179°C,
Fremstilling af slutprodukt 25 En blanding af 8,0. g (0,026 mol) af indoionen, 50 ml 6,Q N saltsyre og 117 ml absolut ethanpl blev afgasset, filtreret med argon og omrørt i et oliebad, der blev holdt ved 9Q°C i ca, 1Q timer, indtil analyse viste, at der ikke lamgere var udgangsmateriale tilbage. Opløsningsmidlerne 30 blev fjernet,og den orangefarvede faste rest blev sønderdelt med ethylacetat til opnåelse af 5,56 g (87%) 4— (2— aminoethyl) -7-methoxy—2 (3K)—indoion, hydrochlorid som et lyst orange fast stof. Dette stof blev omkrystalliseret fra methanpl/ethylacetat til opnåelse af en analytisk 35 ren prøye af produktet, smp, 258-260,5°C,
B& 154293B
13
Analyse beregnet for C^H-j HC1, 1/2 I^O: C 52,49; H, 6,41; N, 11,,13. Fundet: C, 52,66; H„ -S,44; N, 10,76.
Eksempel 2 5 Tilstrækkeligt, kvaternær ammoniumpolystyrenaniaabytter-harpiks ("Amberlite 400"', gjort basisk ved vasknrng med 1 N nafriumhydroxidopløsning og vand) blev sat 1-.Γ·1 en opløsning af 0,968 g (4/0 mmol) af hydrochloridprøduktet fra eksempel 1 til opnåelse af en pH-værdi på 9,,8.. Har-10 piksen blev filtreret fra og derpå vasket med vand. De vandige vaskevæsker blev inddampet til opnåelse af den fri base. Denne base blev sammen med 0,425 g 10% palla-dium-på-carbon suspenderet i 51 ml iseddikesyre og indeholdende 2,6 ml (0,035 molI propionaldehyd og hydrogeneret 15 ved stuetemperatur og 55 psi hydrogen i en time.. Katalysatoren blev skilt fra og vasket med eddikesyre. iAfdampning af opløsningsmidlerne gav en rest, som blev opløst i methanol og ved 0°C behandlet med en opløsning af imethanolisk hydrogenbromid, Efter adskillige minutters forløb, .blev op-2Q løsningsmidlerne fjernet,og resten bley kromatograferet på 5(1 g silicagel med eluering med 4% methanol/chloroform til opnåelse af 0,439 g rå tertiær amin. Dette råmateriale blev opløst i chloroform til fjernelse af resterende silicagel. Efter afdampning af chloroformet blev den resulte-!-25 rende rest Omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 0,311 g (211) 4-(2-di-n-propylaminoethyl)- 7-methøxy--2 (3H)-indolonhydrobromid, snip . 222--223¾.
Analyse beregnet for 26^2^2' BBr: 54,33; E, 7,38; N, 7,45. Fundet: C, 54,28; H, 7,12; N, 7,48.
30 I en identisk reaktionsrække blev resten efter .hydrogenering behandlet med etherisk saltsyre. Det rå hydrochloridsalt (2,2 g) blev kromatograferet på 4Q g silicagel og elueret med 10% methanol/chloroform. Efter chloroformsønderdelingen'
DK 154293B
14 blev den resulterende rest omkrystalliseret to gange fra methanol/ether til opnåelse af 0,346 g (26%) af hydrochlorid-saltet, smp. 231-234°C.
Analyse beregnet for cp7H26N2°2' HC-^: c' 62,47; H, 8,33; 5 N, 8,57. Fundet: C, 62,51; H, 8,68; N, 8,62.
Hydrochloridsaltet (100 mg) blandes med 2 mg lactose og 2 mg magnesiumstearat, fyldes i en hård gelatinekapslet og administreres oralt til en hypotensiv patient fra 2-5 gange dagligt.
10 Eksempel 3 Én portion af 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-methoxy-2(3H)-indolonhydrobromid på 0,284 g (0,765 mmol) blev anbragt i én kolbe, og ca. 5 ml konstant kogende hydrogenbromidsyre blev destilleret (fra stannochlorid) direkte i kolben.
15 Den resulterende blanding blev omrørt under tilbagesvaling under en argonatmosfære i 3 timer. Afdampning af opløsningsmidlerne gav en fast rest, der blev omkrystalliseret to gange fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 0,206 g (75%) 4-(2-di-n—propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolon= 20 hydrobromid, smp. 252-254°C,
Analyse beregnet for cpgH24^2^2' ^Br; C, 53,79; H, 7,05; N, 7,84. Fundet: C, 53,98; H, 7,00; N, 7,78.
Dette salt (75 mg) blandes med 225 mg lactose og 2 mg mag= nesiumstearat og fyldes derpå i en hård gelatinekapsel.
25 En kapsel administreres oralt til patienter til behandling af højt blodtryk fra 1—5 gange dagligt,
Hydrobromidsaltet (750 mg) omdannes til basen som beskrevet i eksempel 2. Basen (40.0 mg I behandles med et overskud af methansulfonsyre i isopropanol og isoleres ved inddampning 30 og sønderdeling med ether til opnåelse af methansulfonsyre=
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2(3E)-indoioner med den almene formel Is E fVn ri i 1 li H DK 154293B hvori R er amino, (C^-Cg)-alkylamino, di-(C-^-Cg)-alkylamino, di-N-allylamino eller N-allyl-N-(C^-Cg)-alkylamino, R1 er hydroxy eller methoxy, og n er et helt tal fra 1-3, eller _ et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, k e n - detegnet ved, at man fjerner den beskyttende gruppe fra en forbindelse med formlen: NHR1 10 (CH2)n γΎ—ί I XH
15 OCH3 hvor n har den ovenfor definerede betydning, og er en beskyttende gruppe, fortrinsvis trifluoracetyl, og om ønsket derpå omdanner den i 4-stillingen dannede aminoalkylgruppe til en anden gruppe med formlen -{CH2)nR og/eller om ønsket deme-thylerer methoxygruppen i 7-sti11 ingen, og om ønsket danner et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 2 at RJ er trifluoracetyl. 35 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er hydroxy, R er di-n-propylamino, og n er 2. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18055180 | 1980-08-22 | ||
| US06/180,551 US4314944A (en) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300181A DK300181A (da) | 1982-02-23 |
| DK154293B true DK154293B (da) | 1988-10-31 |
| DK154293C DK154293C (da) | 1989-03-28 |
Family
ID=22660875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300181A DK154293C (da) | 1980-08-22 | 1981-07-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4314944A (da) |
| EP (1) | EP0046666B1 (da) |
| JP (1) | JPS5770866A (da) |
| AT (1) | ATE19395T1 (da) |
| AU (1) | AU542492B2 (da) |
| CA (1) | CA1161047A (da) |
| DE (1) | DE3174461D1 (da) |
| DK (1) | DK154293C (da) |
| GR (1) | GR75312B (da) |
| IE (1) | IE51676B1 (da) |
| MY (1) | MY8700935A (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| DE3574132D1 (en) * | 1984-05-28 | 1989-12-14 | Ciba Geigy Ag | Means for the protection of culture plants against the phytotoxic action of chloracetanilide herbicides |
| US4593106A (en) * | 1984-06-04 | 1986-06-03 | Smithkline Beckman Corporation | 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins |
| DE3430310A1 (de) * | 1984-08-15 | 1986-02-27 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU592765B2 (en) * | 1984-08-15 | 1990-01-25 | Schering Aktiengesellschaft | New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products |
| US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
| GB9210632D0 (en) * | 1992-05-19 | 1992-07-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US5611815A (en) * | 1994-12-08 | 1997-03-18 | Heartstream, Inc. | Defibrillator with training features |
| TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| IL119483A (en) | 1995-11-06 | 1999-06-20 | American Home Prod | 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| US5817690A (en) * | 1996-08-27 | 1998-10-06 | American Home Products Corporation | 4-aminoethoxy indolone derivatives |
| DE69713110T2 (de) * | 1996-08-27 | 2002-12-19 | Wyeth, Madison | 4-aminoethoxy-indolon-derivate |
| US5750556A (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives |
| TW200811182A (en) * | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH421107A (de) * | 1963-06-04 | 1966-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
| JPS539227B2 (da) | 1973-12-26 | 1978-04-04 | ||
| US4053613A (en) * | 1975-09-17 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones |
| JPS5840539B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-09-06 | 大塚製薬株式会社 | α−置換アミノアルカノイルオキシインド−ル誘導体 |
| JPS5825673B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-05-28 | 大塚製薬株式会社 | オキシインド−ル誘導体 |
| JPS5919537B2 (ja) * | 1976-08-02 | 1984-05-07 | 大塚製薬株式会社 | オキシインド−ル誘導体 |
-
1980
- 1980-08-22 US US06/180,551 patent/US4314944A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-07 DK DK300181A patent/DK154293C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 JP JP56130034A patent/JPS5770866A/ja active Pending
- 1981-08-19 GR GR65816A patent/GR75312B/el unknown
- 1981-08-21 EP EP81303814A patent/EP0046666B1/en not_active Expired
- 1981-08-21 AT AT81303814T patent/ATE19395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 IE IE1922/81A patent/IE51676B1/en unknown
- 1981-08-21 DE DE8181303814T patent/DE3174461D1/de not_active Expired
- 1981-12-22 CA CA000393012A patent/CA1161047A/en not_active Expired
- 1981-12-30 AU AU79094/81A patent/AU542492B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-12-30 MY MY935/87A patent/MY8700935A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY8700935A (en) | 1987-12-31 |
| EP0046666B1 (en) | 1986-04-23 |
| AU7909481A (en) | 1983-07-07 |
| GR75312B (da) | 1984-07-13 |
| IE811922L (en) | 1982-02-22 |
| JPS5770866A (en) | 1982-05-01 |
| DE3174461D1 (en) | 1986-05-28 |
| DK300181A (da) | 1982-02-23 |
| DK154293C (da) | 1989-03-28 |
| US4314944A (en) | 1982-02-09 |
| IE51676B1 (en) | 1987-02-04 |
| AU542492B2 (en) | 1985-02-21 |
| CA1161047A (en) | 1984-01-24 |
| ATE19395T1 (de) | 1986-05-15 |
| EP0046666A1 (en) | 1982-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154293B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2(3h)-indoloner | |
| DK156514B (da) | 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner | |
| JPS60255769A (ja) | 新規なアミノテトラリン誘導体 | |
| EP0059553B1 (en) | Octahydrobenzo(f)quinoline compounds | |
| EP0172821A1 (en) | NEW OCTAHYDROBENZO (f) QUINOLINE DERIVATIVES. | |
| EP0045171B1 (en) | 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 9. Synthesis and Pharmacological Evaluation of (±) 9, 10-Dihydroxyaporphine [(±)-Isoapomorphine],(±)-,(-)-, and (±)-1, 2-Dihydroxyaporphine, and (+)-1, 2, 9, 10-Tetrahydroxyaporphine. | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| CA1255685A (en) | Process for preparing 7-¬2-(dialkylamino)ethyl|-4- hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4414224A (en) | Pharmaceutical composition and methods for producing dopamine agonist activity | |
| JPH07278068A (ja) | 新規アルキルアミノインダン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CA1137489A (en) | Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole | |
| DK175643B1 (da) | Anvendelse af quinolizin- og quinolizinon-derivater ved fremstilling af lægemidler | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| NO177264B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| US4792548A (en) | Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use | |
| US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
| US3783161A (en) | Derivatives of dibenzo(b,f) pyrrolo (3,4-d)azepine as cns - depressants | |
| US3560511A (en) | Topical anaesthetic piperidyl carbinol | |
| CA1109473A (en) | Glaucine lactate salts | |
| CA1134370A (en) | Indoline derivatives, their production and pharmaceutical composition containing them | |
| CA1077040A (en) | Pharmaceutically active decahydroquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |