DK148805B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner Download PDF

Info

Publication number
DK148805B
DK148805B DK16582A DK16582A DK148805B DK 148805 B DK148805 B DK 148805B DK 16582 A DK16582 A DK 16582A DK 16582 A DK16582 A DK 16582A DK 148805 B DK148805 B DK 148805B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mmol
chloro
tetrahydroquinolin
diethylamino
corresponds
Prior art date
Application number
DK16582A
Other languages
English (en)
Other versions
DK16582A (da
DK148805C (da
Inventor
Michel Baudouin
Daniel Michelet
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of DK16582A publication Critical patent/DK16582A/da
Publication of DK148805B publication Critical patent/DK148805B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148805C publication Critical patent/DK148805C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i 148805 o
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner med den almene formel R1 5 ?v
Cl.-- (I) 10 hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 2 1-5 carbonatomer, og R betyder en alkylgruppe med 1-5 car-bonatomer, som eventuelt er substitueret med en dialkyl-aminogruppe, hvori hver alkyldel indeholder 1-4 carbonatom-15 er, såsom gruppen 4-diethylamino-l-methylbutyl, eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere grupper valgt blandt carboxygrupper, hydroxygrupper og alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, hvorved de sidstnævnte eventuelt er substituerede med en dialkylaminogruppe, 20 hvori hver alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, såsom grupperne 2-carboxyphenyl og 3-diethylaminomethyl-4-hydroxy-phenyl, idet der gås ud fra det tilsvarende chlor-1,2,3,4--tetrahydroquinolin-4-on med den almene formel -00 H 1 2 3 4 5 6 2
De forbindelser med formlen I, hvori chloratomet er 3 1 2 i 7-stilling, R betyder et hydrogenatom, og R betyder en 4 4-diethylamino-l-methylbutylgruppe eller en 3-diethylami- 5 nomethyl-4-hydroxyphenylgruppe, er forbindelser med bemær- 6 kelsesværdige egenskaber mod malaria, og de er kendte under henholdsvis navnet "chloroquin" og "amodiaquin". Forbindelsen med formlen I, hvori chloratomet er i 7-stilling, R1 2 148805 0 2 betyder et hydrogenatom, og R betyder en 2-carboxyphenyl- gruppe, er et mellemprodukt, som er anvendeligt til fremstilling af dihydroxypropylesteren af N-(7-chlor-4-quino-lyl)-antranilsyre, hvilken forbindelse er kendt under navnet 5 "glafenin" og har kraftige analgetiske og antiinflammatoris-ke egenskaber.
Det er kendt, især fra US patentskrift nr. 2 653 940, at fremstille "chloroquin" ved kondensation af 4-diethyl-amino-l-methylbutylamin med 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroqui-2o nolin-4-on, hvorved reaktionen fortrinsvis gennemføres i nærværelse af luft eller nitrobenzen som oxidationsmiddel eller palladium på carbon som dehydreringskatalysator.
Denne kondensation, der som mellemprodukt giver en Schiff-base, er imidlertid forbundet med en aromatisering, 25 som efterfølges af en dehalogenering. Derfor fås en blanding af chloroquin og 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)-quinolin.
Det har nu vist sig, at forbindelsen med formlen I kan fås i gode udbytter og praktisk taget fri for afhalogeneret forbin-20 delse, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at en amin med den almene formel R1 ΗΝ<^ (III) XR2 25 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres med en chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on med formlen II under samtidig aromatisering, hvorved reaktionen gennemføres i nærværelse af en katalysator på basis af ru- 30 thenium på en bærer og fortrinsvis i fraværelse af oxygen.
Til gennemførelse af reaktionen kan der anvendes en katalysator bestående af ruthenium på carbon eller på aluminiumoxid. Reaktionen kan gennemføres i et overskud af amin med formlen III, som kan anvendes som opløsningsmiddel, 35 ved en temperatur på 100-200°C.
Det er muligt at gennemføre reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, såsom chlorbenzen eller anisol, og an- 0 3 148805 vende et lille overskud af den ene eller den anden af reaktanterne. Herved gennemføres reaktionen ved opløsningsmidlets kogetemperatur eller ved en højere temperatur, hvis der arbejdes under tryk. Det under reaktionen dannede vand fra-5 skilles eventuelt ved azeotrop destillation.
Katalysatoren indeholder fortrinsvis ca. 5 vægt-% metal, og den anvendes i en sådan mængde, at metalmængden udgør 0,01-0,0001 mol pr. mol anvendt reaktant, d.v.s. pr. mol quinolinon med formlen II eller pr. mol amin med form-10 len III, afhængigt af om der anvendes et overskud af quinolinon med formlen II eller af amin med formlen III.
Det kan være hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen i nærværelse af halogenidioner, især iodioner.
Der anvendes sædvanligvis et salt af aminen med form-15 len III.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at få en forbindelse med formlen I, som kun indeholder en ubetydelig andel afhalogeneret forbindelse.
Mængden af afhalogeneret forbindelse, beregnet på om-2o dannet l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on med formlen II, er sædvanligvis mindre end 8%, og afhængigt af kvaliteten af den anvendte amin med formlen III kan denne mængde være mindre end 1%.
Forbindelsen med formlen I kan fraskilles fra reak-25 tionsblandingen og renses ved anvendelse af sædvanlige metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.
Det som udgangsmateriale anvendte chlor-1,2,3,4-tetra-hydroquinolin-4-on med formlen II kan hensigtsmæssigt fremstilles ved ringslutning af en 3-chloranilinopropionsyre 30 ved hjælp af en blanding af flussyre og bortrifluorid.
3-Chloranilinopropionsyren kan fremstilles ved, at acrylsyre omsættes med et overskud af chloranilin. Denne reaktion gennemføres i vand ved en temperatur på 70-100°C. Reaktionstiden er sædvanligvis på 1-4 timer.
35 Opfindelsen illustreres ved hjælp af de følgende eksempler.
O
4 148805
Eksempel 1 I en 50 cm3 kolbe, som er forsynet med en magnetomrø-rer, en destillationskolonne og en kondensator, anbringes 97,3 mg af en katalysator bestående af 48 vægt-% ruthenium 5 på carbon og 54 vægt-% vand (rutheniumindholdet i den tørre katalysator er 5 vægt-%), 4,549 g 7-chlor-l,2,3,4-tetrahy-droguinolin-4-on, 3,2655 g l-diethylamino-4-aminopentan, 3 47,2 mg l-diethylamino-4-aminopentan-dihydroiodid og 25 cm anisol.
10 Kølerudløbet er forbundet til en gasmåler, som gør det muligt at måle volumenet af den gas, som frigøres under reaktionen. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvalingskogning i løbet af 16 minutter. Blandingens temperatur holdes derefter konstant ved 157°C under hele reaktionstiden.
15 Dampene kondenseres i kolonnens top, og det heterogene destillat dekanteres. Opløsningsmidlet recirkuleres kontinuerligt.
3
Efter 5 timers kogning er der frigjort 435 cm gas.
Efter afkøling fraskilles katalysatoren ved filtrering, 20 og den organiske fase vaskes med en IN vandig opløsning af natriumhydroxid til frigørelse af de i form af salte foreliggende aminer.
Den herved fremkomne organiske opløsning undersøges ved hjælp af gaschromatografi. Der fås følgende resultater.
25 (a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on er 7,037 mmol. Den fra begyndelsen tilførte mængde er 25,063 mmol. Omdannelsesgraden er således 71,9%.
(b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 1,518 mmol. Den fra begyndelsen tilførte mængde er 19,882 + 0,114 30 = 19,996 mmol. Omdannelsesgraden er således 92,4%.
(c) Mængden af chloroquin er 17,8 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 99%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,- 3,4-tetrahydroquinolin-4.-on, og et udbytte på 96,3%, beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
35 (d) Mængden af 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)- quinolin er 0,08 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 0,45%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on.
0 5 148805
Udgangsforbindeisen 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquino-lin-4-on kan fremstilles på følgende måde.
Til en reaktor af rustfrit stål indeholdende 50 g flydende flussyre afkølet til 5°C sættes 10 g 3-m-chloranilino-5 propionsyre (indhold 94,5%). Opløsningen mættes med gas-formig bortrifluorid. Herved holdes reaktorindholdet ved 20°C og mættes med gasformig bortrifluorid under et tryk på 12 bar i løbet af 1 time. Reaktoren lukkes derefter og opvarmes ved 80°C i 20 timer.
10 Trykket stiger først indtil 20 bar og mindskes derpå successivt og stabiliseres ved 16 bar. Reaktoren afkøles derefter til 10°C, hvorpå den åbnes på en sådan måde, at bortrifluoridet frigøres. Den fremkomne rødlige væske hældes i en blanding af vand og is. Efter ekstraktion tre gange med 3 15 100 cm chloroform vaskes det organiske lag flere gange med 3 100 cm vand, indtil at pH-værdien bliver på 3-4, hvorpå det organiske lag tørres over natriumsulfat. Efter filtrering og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (10 mm Hg; 1,33 kPa) fås 9 g krystalliseret 7-chlor-l,2,3,4-te-20 trahydroquinolin-4-on, hvis indhold ved hjælp af gaschroma-tografi bestemmes til 94,5%.
Omdannelsesgraden er 100%, og udbyttet er 99%, beregnet på 3-m-chloranilinopropionsyren.
Ved hjælp af gaschromatografi viser indholdet af 5-25 -chlorisomer sig at være nær 0,7%.
3-m-Chloranilinopropionsyre kan fremstilles på følgende måde.
3
Til en blanding af 510,3 g m-chloranilin og 150 cm vand, hvilken blanding omrøres under argonatmosfære ved 80°C, 30 sættes i løbet af 10 minutter en opløsning af 72,05 g acryl-syre i 100 cm vand. Reaktionsblandingen, som består af to faser, omrøres i 3 timer ved 80°C og afkøles derpå til 20°C.
Efter dekantering fjernes vandfasen (det øvre lag). Til den 3 organiske fase sættes 423 cm af en 2,6N vandig opløsning af 35 natriumhydroxid under omrøring og ved en temperatur på 20°C.
Efter dekantering fraskilles den organiske fase, som består 3 af 303 g m-chloranilin. Vandfasen (850 cm ) ekstraheres seks 3 gange med 450 cm ether.
o 6 148805
Etheren fjernes fra vandfasen ved afdampning under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Vandfasen gøres derefter sur ved tilsætning af 105 g 50%'s (vægt-%) svovlsyre.
Den endelige pH-værdi er 3,5 (isoelektrisk punkt). Tempera-5 turen stiger fra 22 til 33°C, og der opvarmes derpå til 40°C.
Efter dekantering fås dels en nedre organisk fase (208,8 g) bestående af smeltet 3-m-chloranilinopropionsyre mættet med vand (8,6% vand) og dels en øvre væskefase (601 g) indeholdende 2,28 g m-chloranilinopropionsyre og 156 g natriumsul-10 fat.
Den organiske fase opvarmes i 1 time ved 80°C under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved fås 195,4 g af et produkt indeholdende 94% 3-m-chloranilinopropionsyre og 2,3% vand.
15 Udgangsforbindelsen l-diethylamino-4-aminopentan, hvis indhold er højere end 95%, fremstilles ved at 5-diethylamino-pentan-2-on omsættes med ammoniak og hydrogen, hvorefter reaktionsproduktet destilleres under et tryk på 30 mm Hg (4 kPa). 5-Diethylaminopentan-2-on kan fremstilles ved, at 1-20 -diethylamino-2-chlorethan omsættes med natriumenolatsaltet af ethylacetylacetat.
Eksempel 2
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der 25 anvendes en for-reduceret katalysator. I kolben anbringes 98,9 mg katalysator bestående af 57% vand og 43% tør katalysator, som udgøres af ruthenium (5 vægt-%) på carbon. Ruthe-niummængden er på 0,021 mmol. Der opvarmes til 100°C, og derpå ledes en hydrogengasstrøm gennem kolben i 1 time. Efter 30 afkøling sættes der til kolben 4,5617 g (25,133 mmol) 7-chlor--l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 3,307 g (20,135 mmol) 1--diethylamino-4-aminopentan (fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1), 48,7 mg (0,117 mmol) 1-diethylamino- 3 -4-aminopentan-dihydroiodid og 25 cm anisol.
35 Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1. Efter 5 3 timers tilbagesvalingskogning er der frigjort 447 cm gas.
Katalysatoren fraskilles ved filtrering, og den organis- 0 7 148805 ke fase vaskes med en N natriumhydroxidopløsning. Ved gas-chromatografisk bestemmelse fås følgende resultater.
(a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on er 6,875 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 5 72,6%.
(b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 1,769 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 91,3%.
(c) Mængden af chloroquin er 17,904 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 98,05%, beregnet på omdannet 7-chlor- 10 -l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, og et udbytte på 96,86%, beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
(d) Mængden af 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)-quinolin er 0,08 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 0,43%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4- 15 -on.
Eksempel 3
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 154,6 mg katalysator bestående af 50% ruthenium 20 (5 vægt-%) på carbon og 50% vand (modsvarer 0,0382 mmol ru thenium), 961,5 mg (5,297 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-on, 642,2 mg (3,910 mmol) l-diethylamino-4-amino-pentan (fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1), 51,7 mg (0,224 mmol) l-diethylamino-4-aminopentan-di- 3 25 hydrochlorid og 12 cm chlorbenzen.
Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 timer og 30 minutter, hvorved blandingens temperatur er 136°C.
Efter frafiltrering af katalysatoren og vaskning med 30 natriumhydroxidopløsning på samme måde som beskrevet i eksempel 1 gennemføres gaschromatografisk analyse. Herved fås følgende resultater.
(a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on er 1,216 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 35 7 7%.
(b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 0,115 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 97,2%.
(c) Mængden af chloroquin er 3,665 mmol, hvilket mod-
O
8 148805 svarer et udbytte på 90S, beregnet på omdannet 7-chlor--1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, og et udbytte på 91,2%, beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
(d) Udbyttet af 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)-5 quinolin er 3,5%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-te-trahydroquinolin-4-on.
Eksempel 4
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der 10 ud fra 757,8 mg katalysator bestående af 50% ruthenium (5 vægt-%) på carbon og 50% vand (modsvarer 0,187 mmol ruthenium), 4,8199 g (26,556 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-on, 3,2465 g . (19,767 mmol) l-diethylamino-4-ami-nopentan (fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 15 1), 259,1 mg (1,121 mmol) l-diethylamino-4-aminopentan-di- hydrochlorid, 41 mg (0,099 mmol) l-diethylamino-4-aminopen- 3 tan-dihydroiodid og 25 cm chlorbenzen.
Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 3 timer og 50 minutter. Volumenet af frigjort gas er 470 cm .
20 Ved gaschromatografisk analyse fås følgende resultater.
(a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on er 6,418 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 75,8%.
(b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 1,391 25 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 93,4%.
(c) Mængden af chloroquin er 19,116 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 94,9%, beregnet på omdannet 7-chlor--l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, og et udbytte på 97,5%, beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
30 (d) Den anslåede mængde af 4-(4-diethylamino-l-methyl- butylamino) -quinolin modsvarer et udbytte på 1%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on.
Eksempel 5 35 Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 98,5 mg katalysator bestående af ruthenium (2,15 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,021 mmol ruthenium), 3,6007 g 148805 o 9 (19,84 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 4,118 g (25,03 mmol) l-diethylamino-4-aminopentan med et indhold på 96,2% (fås på samme måde som beskrevet i eksempel 1), 28,2 mg (0,064 mmol) l-diethylamino-4-methylpentan-dihy- 3 5 droiodid og 15 cm anisol.
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1. Efter tilbagesvalingskogning i 5 timer og 30 minutter afkøles reaktionsblandingen. Katalysatoren fraskilles ved filtrering.
Den organiske fase vaskes med en N vandig opløsning af na-10 triumhydroxid. Den organiske fase underkastes gaschromatograf isk analyse, hvorved der fås følgende resultater.
(a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on er 1,95 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad af 90,2%.
.jg (b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 5,437 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 78,33%.
(c) Mængden af chloroquin er 17,827 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 99,6%, beregnet på omdannet 7-chlor--1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, og et udbytte på 90,7%, 20 beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
(d) Mængden af 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)-quinolin er 0,064 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 0,36%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquino-lin-4-on.
25
Eksempel 6
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 42,9 mg af en katalysator bestående af ruthenium (5 vægt-%) på aluminiumoxid (modsvarer 0,021 mmol ruthenium), 30 4,533 g (24,975 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4- -on, 3,471 g (21,133 mmol) l-diethylamino-4-aminopentan med et indhold på 96,2%, 25,9 mg (0,059 mmol) 1-diethylamino- 3 -4-aminopentan-dihydroiodid og 25 cm anisol.
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1. Efter 35 tilbagesvalingskogning i 7 timer afkøles reaktionsblandingen.
Katalysatoren fraskilles ved filtrering, og den orga- ίο o 148805 niske fase vaskes med en N vandig opløsning af natriumhydroxid. Ved gaschromatografisk analyse fås følgende resultater.
(a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-5 -on er 6,301 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 74,8%.
(b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 1,551 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 92,7%.
(c) Mængden.af chloroquin er 18,057 mmol, hvilket mod-10 svarer et udbytte på 96,7%, beregnet på omdannet 7-chlor- -l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, og et udbytte på 91,9%, beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
(d) Mængden af 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)-quinolin er 0,257 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 15 1,37%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroqui- nolin-4-on.
Eksempel 7
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der 20 gås ud fra 98,7 mg af en katalysator bestående af ruthenium-metal (2,15 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,021 mmol ruthenium), 4,5734 g (25,197 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroqui-nolin-4-on, 3,4651 g (21,097 mmol) l-diethylamino-4-amino- pentan, 26,1 mg (0,057 mmol) l-diethylamino-4-aminopentan- 3 25 -dihydroiodid og 21 cm amsol.
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1. Ved tilbagesvalingskogning i 8 timer udgør volumenet af frigjort gas 487 cm^, mættet ved en temperatur nær 20°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen fraskilles katalysatoren ved 30 filtrering. Den organiske fase vaskes med en N vandig opløsning af natriumhydroxid. Ved gaschromatografisk analyse af den organiske fase fås følgende resultater.
(a) Mængden af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on er 4,047 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 35 83,9%.
(b) Mængden af l-diethylamino-4-aminopentan er 0,484 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 97,7%.
148805 o 11 (c) Mængden af chloroquin er 20,439 iranol, hvilket modsvarer et udbytte på 96,6%, beregnet på omdannet 7-chlor--l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, og et udbytte på 98,9%, beregnet på omdannet l-diethylamino-4-aminopentan.
5 (d) Mængden af 4-(4-diethylamino-l-methylbutylamino)- quinolin er 0,06 mmol, hvilket modsvarer et udbytte på 0,28%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4--on.
10 Eksempel 8
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 46,7 mg af en katalysator bestående af ruthenium (5 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,023 mmol ruthenium), 4,4864 g (24,718 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-15 -4-on, 1,9155 g (20,597 mmol) anilin, 29,9 mg (0,23 mmol) 3 anilinhydrochlorid og 25 cm anisol.
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1. Efter 3 tilbagesvalingskogning i 5 timer udtages 15 cm destillat i løbet af 30 minutter. Derefter fortsættes tilbagesvalings-20 kogningen i yderligere 3 timer. Under den anden reaktionsdel har den tilbagesvalingskogende reaktionsblanding en temperatur på 170°C. Volumenet af frigjort gas er 455 cm^, målt ved en temperatur nær 20°C. Et bundfald dannes ved afkøling. Dette bundfald fraskilles ved filtrering og optages 25 derpå i varm ethanol. Katalysatoren fraskilles ved filtrering. Filtratet koncentreres til tørhed. Herved fås 3,55 g af et fast stof A.
Den organiske fase vaskes med en N vandig opløsning af natriumhydroxid og derpå med en N vandig opløsning af 30 saltsyre. Den således vaskede organiske fase underkastes gaschromatografisk analyse, hvorved der fås 4,374 mmol 7--chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 82,3%.
Den vandholdige saltsyreopløsning gøres basisk med 35 en N vandig opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres derefter med ether. Etherfasen underkastes gaschromatografisk analyse, hvorved der fås 0,604 mmol anilin, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 97,1%.
O
12 148805
Etherfasen koncentreres til tørhed. Den fremkomne remanens forenes med det faste stof A og opløses i varm ethanol. Ved afkøling fås et krystalliseret bundfald, som fraskilles ved filtrering. Herved fås 2,475 g 4-anilino-7-5 -chlorquinolin med et smeltepunkt på 209°C.
Efter koncentrering af filtratet fås yderligere 1,325 g 4-anilino-7-chlorquinolin med et smeltepunkt på 207°C.
Ved hjælp af tyndtlagschromatografi og gaschromatogra-fi vises, at det isolerede produkt er praktisk taget rent.
10 Udbyttet af isoleret 4-anilino-7-chlorquinolin er 73,4%, beregnet på omdannet quinolinon, og 73,8%, beregnet på omdannet anilin.
Eksempel 9 15 Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 45,3 mg af en katalysator bestående af ruthenium (5 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,022 mmol ruthenium), 4,5212 g (24,91 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 3 2,9668 g (21,655 mmol) anthranilsyre og 15 cm anisol.
20 Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling og un der omrøring i 5 timer. Under reaktionen dannes et bundfald i reaktionsblandingen. Efter afkøling fraskilles dette bundfald ved filtrering, hvorefter det optages i varm eddikesyre. Katalysatoren fraskilles ved filtrering. Efter afkøling fås 25 et lysegultkrystalliseret bundfald, som fraskilles ved filtrering. Efter omkrystallisation i methanol fås 3,829 g 4-[(2-carboxyphenyl)amino]-7-chlor-quinolin med et indhold på 95,03%.
Det filtrat, som fås ved den første filtrering, under-30 kastes gaschromatografisk analyse. Herved fås 3,406 mmol 7--chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, hvilket modsvarer en omdanneisesgrad på 86,3%.
4-[(2-Carboxyphenyl)amino]-7-chlorquinolin fås i et udbytte på 56,7%, beregnet på omdannet quinolinon.
35 0 13 148805
Eksempel 10 I det samme apparatur som beskrives i eksempel 1 anbringes 49,3 mg af en katalysator bestående af ruthenium (5 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,024 mmol ruthenium), 5 4,5308 g (25,012 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4- -on, 2,3176 g (21,694 mmol) N-methylanilin, 28,8 mg (0,2 3 mmol) N-methylanilin-hydrochlorid og 15 cm anisol.
Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 3 timer, hvorefter der udtages 5 cm destillat. Derefter fort-10 sættes tilbagesvalingskogningen i yderligere 2 timer og 30 3 minutter. Volumenet af frigjort gas er 477 cm .
Efter afkøling dannes et bundfald, som fraskilles ved filtrering og derpå optages i en N vandig opløsning af natriumhydroxid. Katalysatoren fraskilles ved filtrering. Det 15 organiske filtrat fra den første filtrering vaskes med natriumhydroxidopløsningen, som blev anvendt til optagelse af bundfaldet. Vandfasen gøres sur til en pH-værdi på 6 og ek-straheres med butanol, hvorefter der fås 1,43 g 7-chlor-4--hydroxyquinolin.
20 Den organiske fase vaskes derefter med N saltsyre. Ved gaschromatografisk analyse af den organiske fase fås 5,175 mmol 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 79,3%.
Den sure vandige opløsning gøres basisk ved tilsætning 25 af N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå med ether.
Etherekstrakten underkastes gaschromatografisk analyse, hvorved der fås 9,013 mmol N-methylanilin, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 58,8%. Efter afdampning af etheren omkrystalliseres den fremkomne remanens i hexan. Herved fås 30 2,117 g 4-(N-methyl-N-phenylamino)-7-chlorquinolin.
Udbyttet er 40%, beregnet på omdannet quinolinon, og 61%, beregnet på omdannet N-methylanilin.
Eksempel 11 35 I det samme apparatur som i eksempel 1 anbringes 48,9 mg af en katalysator bestående af ruthenium (5 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,024 mmol ruthenium), 4,572 g (25,19 3 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 17 cm di(n- 0 14 148805 -butyl) amin, 344,4 mg (2,08 mmol) di(n-butyl) amin-hydrochlo- 3 rid og 2 cm chlorbenzen.
Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 11 timer. Efter afkøling fraskilles katalysatoren ved filtre-5 ring. Til filtratet sættes chlorbenzen, og der vaskes med en N vandig opløsning af natriumhydroxid. Den organiske fase vaskes med en N vandig opløsning af saltsyre. Den organiske fase underkastes gaschromatografisk analyse, hvorved der fås 3,17 mmol 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, hvilket 10 modsvarer en omdannelsesgrad på 87,4%.
Saltsyreopløsningen gøres basisk ved tilsætning af en N vandig opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres derpå med ether. Efter koncentrering af etherfasen under formindsket tryk fås 4,73 g af en olie, som hovedsagelig består af 15 4-(N,N-dibutylamino)-7-chlorquinolin.
Eksempel 12 I det samme apparatur som beskrives i eksempel 1 anbringes 47,7 mg af en katalysator bestående af ruthenium (5 20 vægt-%) på carbon (modsvarer 0,023 mmol ruthenium), 4,454 g (24,54 mmol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 2,2247 g (20,41 mmol) p-aminophenol, 51,5 mg (0,022 mmol) p-amino- 3 phenol-hydroiodid og 25 cm anisol.
Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 17 25 timer. Efter afkøling dannes et bundfald, som fraskilles ved filtrering og derpå opløses i varm ethanol. Katalysatoren fraskilles derefter ved filtrering.
Ved tilsætning af varmt vand til alkoholfiltratet dannes et lysegult bundfald, som fraskilles ved filtrering. Her-30 ved fås 3,006 g 4-(4-hydroxyphenyl)-amino-7-chlorquinolin med et smeltepunkt på 257°C.
Ved partiel koncentrering af filtratet fås 0,605 g 4--(4-hydroxyphenyl)-amino-7-chlorquinolin med et smeltepunkt på 255°C.
35 Den ved den første filtrering fremkomne opløsning inde holdende anisol vaskes med en 2N vandig opløsning af svovlsyre. Den organiske fase underkastes gaschromatografisk ana-
O
15 148805 lyse, hvorved der fås 5,043 iranol 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-on, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 79,45%.
Vandfasens pH-værdi indstilles på 8. Efter koncentre-5 ring og ekstraktion bestemmes mængden af p-aminophenol til 3,685 mmol, hvilket modsvarer en omdannelsesgrad på 81,9%.
Efter krystallisation i vand-alkoholmediet isoleres 0,310 g 4-(4-hydroxyphenyl)-amino-7-chlorquinolin med et smeltepunkt på 255°C.
10 Udbyttet af 4-(4-hydroxyphenyl)-amino-7-chlorquinolin er 74,35%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-on, og 86,6%, beregnet på omdannet p-aminophenol.
Produktet 4-(4-hydroxyphenyl)-amino-7-chlorquinolin kan omdannes til amodiaquin ifølge den metode, der er be-15 skrevet af J.H. Burckhacter et al., J. Arner. Chem. Soc., 72, 1024 (1950).

Claims (1)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-aminochlor- quinoliner med den almene formel O 148805 R1 5 10 1 hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 2 1-5 carbonatomer, og R betyder en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en dialkylami-nogruppe, hvori hver alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, 15 eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere grupper valgt blandt carboxygrupper, hydroxy-grupper og alkylgrupper indeholdende 1-4 carbonatomer, hvorved de sidstnævnte eventuelt er substituerede med en dialkyl-aminogruppe, hvori hver alkyldel indeholder 1-4 carbonatom-20 er,kendetegnet ved, at en amin med den almene formel HN<1 R2 25 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres med en chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on med den almene formel O 30 r-1. H 35 under samtidig aromatisering, hvorved reaktionen gennemføres i nærværelse af en katalysator på basis af ruthenium på en bærer og fortrinsvis i fraværelse af oxygen.
DK16582A 1981-01-16 1982-01-15 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner DK148805C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8100765A FR2498187A1 (fr) 1981-01-16 1981-01-16 Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
FR8100765 1981-01-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK16582A DK16582A (da) 1982-07-17
DK148805B true DK148805B (da) 1985-10-07
DK148805C DK148805C (da) 1986-04-01

Family

ID=9254223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK16582A DK148805C (da) 1981-01-16 1982-01-15 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4421920A (da)
EP (1) EP0056766B1 (da)
JP (1) JPS57171973A (da)
KR (1) KR870001921B1 (da)
AT (1) ATE7492T1 (da)
CA (1) CA1171861A (da)
DE (1) DE3260150D1 (da)
DK (1) DK148805C (da)
FR (1) FR2498187A1 (da)
HU (1) HU184985B (da)
IE (1) IE51957B1 (da)
IN (1) IN158327B (da)
ZA (1) ZA82277B (da)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2892298A (en) * 1957-08-05 1959-06-30 Earl J Chaney Pickup device
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
EP0222839A4 (en) * 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
CA2133620A1 (en) * 1993-10-28 1995-04-29 Werner Hofheinz Aminoquinoline derivatives
AU6168296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 The Administrators Of The Tulane Eductional Fund Chloroquine analogs and methods of preventing and treating p lasmodial disease
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2004500331A (ja) 1999-07-13 2004-01-08 アルファ　リサーチ　グループ，　エルエルシー パーキンソン病の処置のための組成物および方法
US20040229908A1 (en) * 1999-07-13 2004-11-18 Jodi Nelson Compositions and methods for the treatment of Parkinson's disease and tardive dyskinesias
DE60121931T2 (de) * 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
JP2004517059A (ja) * 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
EP1337524A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
US7084157B2 (en) * 2002-05-17 2006-08-01 Rajeev Raut Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation
US20040002451A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
GB0215823D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6916627B2 (en) * 2002-11-27 2005-07-12 St. Jude Children's Research Hospital ATM kinase compositions and methods
US7108992B2 (en) * 2002-11-27 2006-09-19 St. Jude Children's Research Hospital ATM kinase compositions and methods
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GEP20084572B (en) * 2003-12-23 2008-12-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
ES2237332B1 (es) * 2004-01-14 2006-11-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Derivados de piridinio y quinolinio.
US8586613B2 (en) 2004-01-14 2013-11-19 Universidad De Granada Pyridinium and quinolinium derivatives
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2007059372A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-24 St. Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
CN105693606B (zh) * 2016-03-09 2017-12-05 西安科技大学 一种光学纯(r)/(s)‑羟氯喹的不对称合成方法
CN105693605B (zh) * 2016-03-09 2017-12-22 西安科技大学 一种光学纯(r)/(s)‑氯喹的不对称合成方法
EP4251746A1 (en) 2020-11-30 2023-10-04 Cellectis SA Use of aminoquinoline compounds for higher gene integration

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653940A (en) * 1951-01-27 1953-09-29 William S Johnson Process for preparing 4-quinolyl secondary amines

Also Published As

Publication number Publication date
IE51957B1 (en) 1987-04-29
DE3260150D1 (en) 1984-06-20
DK16582A (da) 1982-07-17
HU184985B (en) 1984-11-28
FR2498187A1 (fr) 1982-07-23
KR870001921B1 (ko) 1987-10-22
CA1171861A (fr) 1984-07-31
IN158327B (da) 1986-10-18
EP0056766B1 (fr) 1984-05-16
ZA82277B (en) 1982-11-24
JPS57171973A (en) 1982-10-22
KR830009038A (ko) 1983-12-17
IE820075L (en) 1982-07-16
FR2498187B1 (da) 1983-09-30
DK148805C (da) 1986-04-01
US4421920A (en) 1983-12-20
ATE7492T1 (de) 1984-06-15
EP0056766A1 (fr) 1982-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148805B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner
CA2114727C (en) Quinoline derivatives as immunostimulants
CA1216849A (en) Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
JPH0778065B2 (ja) （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
Agui et al. Studies on quinoline derivatives and related compounds. 1. A new synthesis of 1‐alkyl‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids
CA1100959A (en) Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use
SU578884A3 (ru) Способ получени производных триазолоизоиндола
Chupp et al. Heterocycles from substituted amides. VI. A new carbostyril synthesis from alpha‐substituted acetamides and the vilsmeier reagent
EA024202B1 (ru) Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения
Kukolja et al. Studies on· 4-Pyrones and 4-Pyridones. II. The Preparation. and Rearrangement of 3-Allyloxy-4-pyrone
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
US4412075A (en) Process for the preparation of quinolin-4-ones
US4412076A (en) Preparation of 4-hydroxyquinolines
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
Mosher Heterocyclic Basic Compounds. VIII. 8-[3-(3'-Aminopropylamino)-propylamino]-6-methoxyquinoline
US3686180A (en) Substituted 9-lower alkylacridine-4-carboxylic acids
CA1259313A (en) Trans-dl-6-oxo-7-formyldecahydroquinoline compounds
Johnson et al. Syntheses in the quinoline series. II. Some derivatives of 4-methylquinoline and a study of their structures
SU528035A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их солей
Ewins et al. XV.—The synthesis of some new dimethyltetra-hydroquinolines
FRISCH et al. THE SEARCH FOR SUPERIOR ANTIMALARIALS. I. EXPERIMENTS IN THE VERATROLE GROUP1
Nasr et al. Synthesis of pyrimido [5, 4-c] quinolines and related quinolines as potential antimalarials
Miyano et al. Application of 1, 2, 3, 5, 6, 7‐hexahydropyrrolizinium perchlorate in the synthesis of 7a‐substituted hexahydro‐1h‐pyrrolizines
Foster et al. Some γ-Substituted Benzoquinoline Derivatives1
Kaslow et al. Substituted Quinolineacetic Acids1

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed