HU184985B - Process for producing 4-amino-chloroquinolines - Google Patents

Process for producing 4-amino-chloroquinolines Download PDF

Info

Publication number
HU184985B
HU184985B HU82121A HU12182A HU184985B HU 184985 B HU184985 B HU 184985B HU 82121 A HU82121 A HU 82121A HU 12182 A HU12182 A HU 12182A HU 184985 B HU184985 B HU 184985B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
mmol
quinolinone
tetrahydro
diethylamino
Prior art date
Application number
HU82121A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Baudouin
Daniel Michelet
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU184985B publication Critical patent/HU184985B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű
4-amino-klórkinolinok előállítására II általános képletű klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonból. Az I általános képletben R, hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent és R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituált, például 4-dietilamino-l-metil-butilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több karboxivagy hidroxilcsoporttal szubsztituált.
Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében a klóratom 7-helyzetű, Rj hidrogénatomot és R2
4-dietilamino-l-metil-butilcsoportot vagy 3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-fenilcsoportot jelent, jelentős antimaláriás tulajdonságokkal rendelkező vegyületek, és klórkin, illetve amódiakin nemzetközi néven ismertek; az az I általános képletű vegyület, amelynek képletében a klóratom 7-helyzetű, R, hidrogénatomot és R2 2-karboxi-fenilcsoportot jelent, közbülső vegyület az N-(7-klór-4-kinolin)-antranilsav-dihidroxipropilészter előállításához, amely nemzetközi szabad néven glafenin néven ismert, hatásos fájdalomcsillapító és gyulladást csökkentő.
Ismeretes, hogy a 2 653 940 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a klórkint 4-dietilamino-l-metil-butilaminnak 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonnal való kondenzációjával állítják elő előnyösen levegő vagy nitrobenzol oxidálószer jelenlétében vagy palládiumszén dehidrogénező katalizátor jelenlétében.
A kondenzáció közben, amely Schiff-bázis közbülső termék keletkezése közben játszódik le, az aromatizálást dehalogénezés kíséri. Ezzel a módszerrel a klórkin és 4-(4-dietiI-amino- l-metil-butilamino)-kinolin elegye képződik.
Azt találtuk — és ez találmányunk tárgya —, hogy az I általános képletű vegyület jó kitermeléssel és gyakorlatilag dehalogénezett terméktől mentesen előállítható, ha egy III általános képletű amint — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű — a II általános képletű klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonnal kondenzálunk, amit aromatizálás is kísér, ruténiumot hordozón tartalmazó katalizátor jelenlétében előnyösen oxigén kizárásával.
A reakciót aktívszénen vagy alumíniumoxidon ruténiumot tartalmazó katalizátor alkalmazásával hajtjuk végre a III általános képletű amin feleslegében — amely oldószerként is szolgálhat — 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten.
Szerves oldószerben is dolgozhatunk, például klórbenzolban vagy anizolban, és egyik vagy másik reagenst feleslegben alkalmazhatjuk az oldószer forráspontján vagy magasabb hőmérsékleten nyomás alatt és adott esetben a reakció folyamán képződő víz azeotrop desztillációval való eltávolítása közben.
A katalizátor előnyösen körülbelül 5 s% fémet tartalmaz és olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a fém a 0,01—0,0001 g.atomnyi mennyiségű legyen a reagens 1 móljára vonatkoztatva, azaz 1 mól II általános képletű 4-kinolinonra vagy 1 mól III általános képletű aminra számítva aszerint, hogy a II általános képletű kinolinont vagy a III általános képletű amint használjuk feleslegben.
Előnyös lehet halogenidionok, különösen jodidionok jelenlétében dolgozni.
Általában a III általános képletű amint valamilyen sója alakjában alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással a kapott I általános képletű vegyület csak elhanyagolható mennyiségű dehalogénezett terméket tartalmaz.
A dehalogénezett termék aránya az átalakult II általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva általában kevesebb, mint 8%, és a felhasznált III általános képletű amin minőségétől függően ez az arány 1% alatt is lehet.
Az I általános képletű terméket a reakcióelegytől ismert módon választhatjuk el és ismert módon tisztíthatjuk, például kristályosítással vagy kromatografálással.
A kiindulási anyagként használt II általános képletű klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont előnyösen 3-klóranilin-propionsavnak hidrogénfluorid és bórtrifluorid elegyével való ciklizálásával állíthatjuk elő.
A 3-klóraniIin-propionsavat klóranilin feleslegének akrilsawal való reagáltatásával kaphatjuk. A reakciót vízben 70-től 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1—4 óra.
A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk.
1. példa
Mágneses keverővei, desztillációs oszloppal és kondenzátorral felszerelt 50 ml-es lombikba a következő anyagokat töltjük:
katalizátor: 48 s% aktívszénen lévő ruténium és 52 s% víz (a száraz katalizátor ruténium-tartalma: 5 s%) 97,3 mg,
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,549 g, l-dietilamino-4-amino-pentán 3,2655 g, l-dietilamino-4-amino-pentán-dijódhidrát 47,2 mg, anizol 25 ml.
A kondenzátor kivezetését gazométerhez kapcsoljuk, hogy a reakció folyamán képződő gáz térfogatát mérhessük. A reakcióelegyet 16 perc alatt visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy hőmérséklete a művelet teljes időtartama alatt állandóan 157 °C. A képződő gőz a kolonna tetején kondenzál és a heterogén desztillátumot dekantáijuk; az oldószert folyamatosan viszszakeringetjük.
Öt órás forralás után a képződött gáz mennyisége 435 ml.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és a szerves fázist n vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, hogy a só formájában lévő aminokat eltávolitsuk.
A kapott szerves fázist gázfázisú kromatografálással elemezzük. Az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük. A következő eredményeket kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon: 7,037 mmol, amely a kiindulási anyagként használt 25,063 mmolra vonatkoztatva 71,9%-os átalakulási aránynak felel meg;
l-dietilamino-4-amino-pentán: 1,518 mmol, amely a kiindulási 19,882+0,114=19,996 mmol-ra vonatkoztatva 92,4% átalakulási aránynak felel meg;
klórkin: 17,81 mmol, amely 99%-os kitermelést jelent 3
-2184985 az átalakult 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kiúoIinonra és 96,3%-os kitermelést jelent az átalakult l-dietilamino-4-amino-pentánra;
4-(4-dietilamino-l-metil-butilamino)-kinolin: 0,08 mmol, amely 0,45%-os kitermelésnek felel meg az átalakult 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva.
A kiindulási 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon a következő módon állítható elő :
Korrózióálló acélreaktorban 5 °C-ra lehűtött 50 g folyékony hidrogénfluoridhoz 10 g 3-(m-klóranilin)-propionsavat (94,5 %-os) adunk. Az oldatot bórtrifluorid gázzal telítjük. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy a reaktor tartalmát 20°-on tartjuk, majd 1 óra hosszat 12 bar nyomáson bórtrifluorid gázzal telítjük. Ezután a reaktort lezárjuk, és 20 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük.
A nyomás először 20 bárrá növekszik, majd fokozatosan csökkenve 16 bar körül állandósul. Ezután a reaktort 10 °C-ra lehűtjük, majd kinyitva a bórtrifluoridot hagyjuk kifújni. A vöröses színű folyékony terméket jég és víz keverékébe öntjük. Három ízben 100 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves réteget több ízben 100 ml vízzel mossuk, amíg a pH-értéke
3-4 lesz, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés és 1,33 kPa-on szárazra való bepárlás után 9 g kristályos 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amelynek gázfázisú kromatografálással meghatározott anyagtartalma 94,5%.
Az átalakulás mértéke 100%-os és a 3-(m-klóranilin)-propionsavra vonatkoztatott kitermelés 99%.
Gázfázisú kromatografálással végzett vizsgálat alapján az 5-klór-izomer-tartalom 0,7% körüli.
A kiindulási anyagként használt 3-(m-klóranilin)-propionsavat a következő módon állíthatjuk elő.
510,3 g m-klóranilinhoz 150 ml vízben argonatmoszféra alatt és 80 °C-on keverve 10 perc alatt hozzáadjuk 72,05 g akrilsav 100 ml vízzel készült oldatát. A két fázisú reakcióelegyet 3 óra hosszat 80 °C-on keverjük, majd 20 °C-ra lehűtjük. Dekantálás után a vizes fázist — felső réteg — kiöntjük. A szerves fázishoz keverés közben 20 ’C-on hozzáadunk 423 ml 2,6 n vizes nátrium-karbonát oldatot. Dekantálás után a 303 g m-klóranilint tartalmazó szerves fázist elválasztjuk. A 850 ml-nyi vizes fázist 6 ízben 450 ml éterrel extraháljuk.
A vizes fázist, amelyből az étert 2,7 kPa nyomáson való bepárlással eltávolítottuk, 105 g 50 s%-os kénsavval megsavanyítjuk. A végső pH-érték 3,5 (izoelektromos pont). Az elegy hőmérséklete 22 °C-ról 33 ’C-ra emelkedik, majd 40 °C-ra melegítjük. Dekantálás után elválasztunk egy alsó szerves fázist (208,8 g), amely vízzel telített dermedt 3-(m-klóranilin)-propionsavbóI áll (8,6% víz) és egy felső vizes fázist (601 g, amely 2,28 g m-klóranilin-propionsavat és 156 g nátriumszulfátot tartalmaz.
A szerves fázist 1 óra hosszat 80 ’C-on és 2,7 kPa nyomáson melegítjük. 195,4 g terméket kapunk, amely 94% 3-(m-klóranilin)-propionsavat és 2,3% vizet tartalmaz.
A kiindulási anyagként használt l-dietilamino-4-amino-pentánt, amely 95% feletti tisztaságú, 5-dietilamino-2-pentanonnak ammóniával és hidrogénnel való reagáltatásával kapott reakciótermék 4 kPa nyomáson végzett desztillálásávaí kapjuk. Az 5-dietilamino-2-pentanont l-dietiIamino-2-klór-etán és nátrium-etil-acetilacetát reakciójával állítható elő.
2. példa
Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de a következő összetételű előredukált katalizátort használjuk:
s%-os, aktívszénen lévő ruténiumból 43%-nak megfelelő száraz katalizátor és 57% víz: 98,9 mg, ami 0,021 mg-atomnak felel meg ruténiumra vonatkoztatva.
Ezt a katalizátort 100 ’C-ra melegítjük, majd egy óra alatt hidrogénáramban tartjuk. Lehűtése után a lombikba a következő anyagokat töltjük:
7-kIór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,5617 g (25,133 mmol), l-dietilamino-4-amino-pentán (készül az 1. példa szerint) 3,307 g (20,135 mmol), l-dietilamino-4-amino-pentán-dijódhidrát 48,7 mg (0,117 mmol), anizol 25 ml.
Az 1. példában leírt módon járunk el. Ötórás visszafolyatás közben való forralás után a képződött gáz mennyisége 447 ml.
A katalizátor kiszűrése és a szerves fázisnak normál nátrium-karbonát oldattal való mosása után gázfázisú kromatografálással a következő adatokat kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon: 6,875 mmol, ami 72,6% átalakulási aránynak felel meg;
l-dietilamino-4-amino-pentán: 1,769 mmol, ami 91,3% átalakulási aránynak felel meg;
klórkin: 17,904 mmol, ami 98,05% kitermelésnek felel meg a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva és 96,86% kitermelésnek felel meg az átalakult l-dietilamino-4-amino-pentánra vonatkoztatva;
4-(4-dietilamino-l -metil-buti,amino)-kinolin: 0,08 mól, ami 0,43% kitermelésnek felel meg az átalakult 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva. Az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük.
3. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
katalizátor (aktívszénen lévő 5 s% ruténium; 50% víz és 50% száraz katalizátor) 154,6 mg (0,0382 ingatom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 961,5 mg (5,297 mmol), l-dietilamino-4-amino-pentán (készül az 1. példában leírt módon) 642,2 mg (3,910 mmol), l-dietilamino-4-amino-pentán-diklórhidrát 51,7 mg (0,224 mmol), klórbenzol 12 ml.
A reakcióelegyet 4,5 óra hosszat 136 ’C-on visszafolyatás közben forraljuk.
A reakcióelegy hőmérséklete 136 ’C. A katalizátort kiszűrjük és a szerves fázist nátriumkarbonát-oldattal mossuk az 1. példában leírt módon. Gázfázisú kromatografálással a következő elemzési adatokat kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon: 1,216 mmol, ami 77%-os átalakulási aránynak felel meg;
-3184985 l-dietiIamino-4-amino-pentán: 0,115 mmol, ami 97,2%-os átalakulási aránynak felel meg;
klórkin: 3,665 mmol, ami az átalakult 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva 90%-os kitermelésnek, az átalakult l-dietil-amino-4-amino-pentánra vonatkoztatva' 91,2%-os kitermelésnek felel meg;
4-(4-dietil-amino-l-metil-butil-amino)-kinolin: a becsült kitermelés 3,5% a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva. Az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük.
4. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő' kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
katalizátor (aktívszénen lévő 5 s% ruténium; 50% viz és 50% száraz katalizátor 757,8 mg (0,187 mg-atom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,8199 g (26,556 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán (készül az 1. példában leírt módon) 3,2465 g (19,767 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán-diklórhidrát 259,1 mg (1,121 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán-dijódhidrát 41 mg (0,099 mmol), klór-benzol 25 ml.
A reakcióelegyet 4 óra 50 percig visszafolyatás közben forraljuk, a képződött gáz mennyisége 470 ml.
Kromatográfiás elemzéssel a következő adatokat kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon: 6,418 mmol, ami 75,8%-os átalakulási aránynak felel meg;
l-dietil-amino-4-amino-pentán: 1,391 mmol, ami 93,4%-os átalakulási aránynak felel meg;
klórkin: 19,116 mmol, ami az átalakult 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva 94,9%-os kitermelésnek, az átalakult l-dietil-amino-4-amino-pentánra vonatkoztatva 97,5%-os kitermelésnek felel·meg;
4-(4-dietil-amino-l-metil-butil-amino)-kinolin: a becsült kitermelés 1% az átalakult 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva. Az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük.
5. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
katalizátor: az aktivszénen lévő ruténium 2,15 s% ruténium-fémet tartalmaz 98,5 mg (0,021 mg-atom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 3,6007 g (19,84 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán (készül az 1. példában leirt módon) 96,2%-os 4,118 g (25,03 mmol), l-dietil-amino-4-metil-pentán-dijódhidrát 28,2 mg (0,064 mmol), anizol 15 ml.
Az 1. példában leírt módon dolgozunk. 5,5 órás visszafolyatás közben való forralás után a reakcióelegyet lehűtjük. A katalizátort kiszűrjük. A szerves fázist n vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist gázfázisú kromatografálással elemezve a következő adatokat kapjuk: (az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük):
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 1,95 mmol (90,2%-os átalakulási aránynak felel meg), l-dietil-amino-4-amino-pentán 5,437 mmol (78,33%-os átalakulási aránynak felel meg), klórkin 17,827 mmol (az átalakult 7-klór-4-kinolinonrá vonatkoztatva 99,6%-os, az átalakult l-dietil-amino-4-amino-pentánra vonatkoztatva 90,7%-os kitermelésnek felel meg),
4-(4-dietil-amino-l-metil-butil-amino)-kinolin 0,064 mmol (az átalakult 7-klór-4-kinolinonra vonatkoztatva 0,36%-os kitermelésnek felel meg).
6. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
katalizátor: 5 s% ruténium alumíniumoxidon 42,9 mg (0,021 mg-atom);
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,533 g (24,975 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán, 96,2%-os 3,471 g (21,133 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán-dijódhidrát 25,9 mg (0,059 mmol), anizol 25 ml.
Az 1. példában leírt módon dolgozunk. Hétórás viszszafolyatás közben való forralás után a reakcióelegyet lehűtjük. A katalizátor kiszűrése után a szerves fázist n vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. Gázfázisú kromatografálással a következő elemzési adatokat kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 6,301 mmol (74,8%-os átalakulási aránynak felel meg), l-dietil-amino-4-amino-pentán 1,551 mmol (92,7%-os átalakulási aránynak felel meg), klórkin 18,057 mmol (az átalakult 7-klór-4-kinolinonra vonatkoztatva 96,7%-os, az átalakult 1-dietil-amino-4-amino-pentánra vonatkoztatva 91,9%-os kitermelésnek felel meg),
4(4-dietiI-amino-l-metiI-butil-amino)-kinolin 0,257 mmol (az átalakult 7-klór-4-kinolinonra vonatkoztatva 1.37%-os kitermelésnek felel meg).
Az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük.
7. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
katalizátor: aktívszén hordozón 2,15 s% ruténiumfémet tartalmaz 98,7 mg (0,021 mg-atom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,5734 g (25,197 mmol), l-dietil-amino-4-amino-pentán 3,4651 g (21,097 mmol), l-dietil-amino-4-arnino-pentán-dijódhidrát 26,1 mg (0,057 mmol), anizol 21 ml.
Az 1. példában leírt módon dolgozunk. Nyolcórás visszafolyatás közben való forralás után a képződött
-4184985 gáz mennyisége 487 ml, 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcíóelegy lehűtése után a katalizátort kiszűrjük. A szerves fázist vizes n nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd gázfázisú kromatografálással a következő elemzési adatokat kapjuk (az azonosítást autentikus mintával való összehasonlítással végeztük):
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,047 mmol (83,9%-os átalakulási aránynak felel meg), l-dietil-amino-4-amino-pentán 0,484 mmol (97,7%os átalakulási aránynak felel meg), klórkin 20,439 mmol (az átalakult 7-klór-4-kinolinonfa vonatkoztatva 96,6%-os kitermelésnek, az átalakult l-dietil-amino-4-amino-pentánra vonatkoztatva 98,9%-os kitermelésnek felel meg),
4-(4-dietil-amino-l-metil-butil-amino)-kinolin 0,06 mmol (az átalakult 7-klór-4-kinolinonra vonatkoztatva 0,28%-os kitermelésnek felel meg).
8. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
katalizátor: 5 s% ruténium aktivszénen 46,7 mg (0,023 mg-atom),
7-kIór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,4864 g (24,718 mmol) anilin 1,9155 g (20,597 mmol), anilin-klórhidrát 29,9 mg (0,23 mmol), anizol 25 ml.
Az 1. példában leírt módon dolgozunk. Ötórás viszszafolyatás közben való forralás után 30 perc alatt 15 ml desztillátumot gyűjtünk, majd további 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció 2. szakasza alatt a reakcíóelegy 170 °C-os. A képződött gáz menny;sége 455 ml, 20 °C körül mérve. Lehűlés közben csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, majd meleg etanolban felvesszük. A katalizátort kiszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk. 3,55 g A jelű szilárd anyagot kapunk.
A szerves fázist n vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd n sósavval mossuk. Az igy mosott szerves fázis gázfázisú kromatografálásával a következő elemzési adatot kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,374 mmol (az átalakulási arány 82,3%-os).
A vizes sósavas oldatot n vizes nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázisban gázfázisú kromatografálással meghatározva az anilin 0,604 mmol (az átalakulási arány 97,1%).
Az éteres fázist szárazra bepároljuk. A kapott maradékot és az A jelű szilárd anyagot egyesítjük és melegítés közben etanolban feloldjuk. Lehűlés közben kristályos csapadékot kapunk, ezt szűréssel elválasztjuk. 2,475 g 4-anilin-7-klór-kinolint kapunk; olvadáspontja 209 °C.
A szüredék bepárlása után 2. frakcióként 1,325 4-anilin-7-klór-kinolint kapunk, amely 207 °C-on olvad.
Vékonyréteg-kromatografálás és gázfázisú kromatografálás alapján a kapott termék gyakorlatilag tiszta.
Az elkülönített 4-anilin-7-klór-kinolin kitermelése 73,4% az átalakult 4-kinolinonra vonatkoztatva és 73,8% az átalakult anilinre vonatkoztatva.
9. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, de a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk;
katalizátor: 5 s% ruténium aktívszénen 45,3 mg (0,022 mg-atom),
7-kIór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,5212 g (24,91 mmol), antranilsav 2,9668 g (21,655 mmol), anizol 15 ml.
A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forraljuk. A reakció folyamán a reakcióelegyben csapadék jelenik meg. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, majd meleg ecetsavban felvesszük. A katalizátort kiszűrjük. Lehűlés után világossárga kristályos csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. Metanolból átkristályosítva 3,829 g 95,03%os 4-[(2-karboxi-fenil)-amino]-7-klór-kinolint kapunk. Metilészterének olvadáspontja 167 °C.
A kapott szüredéket az első szűrés után gázfázisú kromatografálással elemezve a következő adatot kapjuk :
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 3,406 mmol (az átalakulási arány 86,3%-os).
A 4-[(2-karboxi-fenil)-amino]-7-klór-kinolin kitermelése 56,7% az átalakult 4-kinolinonra vonatkoztatva.
10. példa
Az 1. példában leírt készülékbe a következő kiindulási anyagokat töltjük;
katalizátor: 5 s% ruténium aktívszénen 49,3 mg (0,024 mg-atom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,5398 g (25,012 mmol),
N-metil-anilin 2,3176 g (21,694 mmol),
N-metil-anilin-klórhidrát 28,8 mg (0,2 mmol), anizol 15 ml.
A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 5 ml desztillátumot veszünk. A visszafolyatás közben való forralást még 2,5 óra hosszat folytatjuk. A képződött gáz mennyisége 477 ml.
Lehűlés után csapadék képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk és n vizes nátrium-karbonát-oldatban felveszünk. A katalizátort kiszűrjük. Az első szűrés szerves szüredéket a csapadék felvételére szolgált n vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisnak 6 pH-értékre való savanyítása és butanollal való extrahálás után 1,43 g 7-klór-4-hidroxi-kinoIint kapunk.
A szerves fázist végül n sósavval mossuk. A szerves fázisban gázfázisú kromatografálással a következő alkotórészt találjuk :
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolindn 5,175 mmol (79,3%-os átalakulási aránynak felel meg).
A savas, vizes oldatot n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonat gázfázisú kromatografálásával a következő adatot kapjuk:
N-metil-anilin 9,013 mmol (58,8%-os átalakulási aránynak felel meg).
Az éter elpárologtatása után a kapott maradékot hexánból átkristályosítjuk. 2,117 g 4-(N-metil-N-fenil-amino)-7-klór-kinolint kapunk. Olvadáspontja 58 °C.
-5184985
A kitermelés 40%-os az átalakult 4-kinolinonra vonatkoztatva és 61 %-os az átalakult N-metil-anilinra vonatkoztatva.
11. példa
Az 1. példában leírt készülékbe a következő kiindulási anyagokat helyezzük:
katalizátor: 5 s% ruténium aktívszénen 48,9 mg (0,024 mg-atom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,572 g (25,19 mmol), di(n-butil)-amin 17 ml.
di(n-butil)-amin-klör-hidrát 344,4 mg (2,08 mmol), klórbenzol 2 ml.
A reakcióelegyet 11 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlése után a katalizátort kiszűrjük. A szüredéket, amelyhez klórbenzolt adtunk, n vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist n sósavval mossuk. A szerves fázis gázfázisú kromatografálásával a következő eredményt kapjuk:
7-kiór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 3,17 mmol (87,4%-os átalakulási aránynak felel meg).
A sósavas oldatot n vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgositjuk, majd éterrel extraháljuk. Az.éteres fázisnak csökkentett nyomáson való bepárlása után 4,73 g olajat kapunk, amely lényegében 4-(N,N-dibutil-amino)-7-klór-kinolinból áll.
12. példa
Az 1. példában leírt készülékbe a következő kiindulási anyagokat töltjük:
katalizátor: 5 s% ruténium aktívszénen 47,7 mg (0,023 mg-atom),
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 4,454 g (24,54 mmol), p-amino-fenol 2,2247 g (20,41 mmol), p-amino-fenol-jódhidrát 51,5 mg (0,022 mmol), anizol 25 ml.
A reakcióelegyet 17 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után csapadék képződik, amelyet kiszűrünk, majd meleg etanolban feloldunk. Ezután a katalizátort is kiszűrjük. A metanolos szüredékhez meleg víz hozzáadására halványsárga csapadék képződik, ezt kiszűrjük. 3,006 g 4-(4-hidroxi-fenil)-amino-7-klór-kinolint kapunk; olvadáspontja 257 °C.
A szüredék részleges bepárlásával 0,605 g 4-(4-hidroxi-fenil)-amino-7-klór-kinolint kapunk, amely 255 “’Con olvad.
Az első szűrés után kapott, anizolt tartalmazó oldatot 2 n vizes kénsavval mossuk. A szerves fázist gázfázisú kromatografálással elemezve a következő adatot kapjuk:
7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon 5,043 mmol (79,45%-os átalakulási aránynak felel meg).
A vizes fázist 8 pH-értékre állítjuk. Bepárlás és extrahálás után 3,685 mmol p-amino-fenolt (ami 81,9%os átalakulási aránynak felel meg) azonosítunk, és vizes alkoholos oldatból való kristályosítás után 0,310 g 4-(4-hidroxi-fenil)-amino-7-klór-kinolint különítünk el, amely 255 °C-on olvad.
A 4-(4-hidroxi-fenil)-amino-7-klór-kinolin kitermelése 74,35% a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva és 86,6% az átalakult p-amino-fenolra vonatkoztatva.
A 4-(4-hidroxi-fenil)-amino-7-klór-kinolint amodiakinné alakíthatjuk J. H. Burckhacter és munkatársai módszere szerint [J. Amer. Chem. Soc., 72, 1024 (1950)].
Az összes példában a gázfázisú kromatografálást
2 m hosszú, 3 mm átmérőjű üvegkolonnán „Chromosorb Whp”-n 10% OV, fázissal, hélium hajtógázzal 40 ml/perc betáplálás mellett végeztük. Az injektorok és a detektorok hőmérséklete 250 °C, a hevítő 250 °C (izoterm).

Claims (6)

1. Eljárás az I általános képletű 4-amino-klór25 kinolinok előállítására — ebben a képletben R, hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent és R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben mindegyik alkilrészben 1—4 szénatomos diáikil-amino-csoporttal szubsztituált, vagy fenilcso30 port, amely adott esetben karboxi- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű amint — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű — egy II általános képletű klór-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonnal aromatizálás közben kon35 denzálunk ruténium-tartalmú hordozós katalizátor jelenlétében és előnyösen oxigén kizárásával.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kondenzációt és az aramat izálást aktívszénen vagy alumínium-oxidon lévő ru40 ténium jelenlétében adott esetben szerves oldószerben, előnyösen klórbenzolban vagy anizolban 100 és 200 °C között végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy nyomás alatt dolgozunk.
45
4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakció folyamán képződött vizet azeotrop desztillációval távolítjuk el.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy halogenidionok je50 lenlétében dolgozunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a III általános képletű amin halogénsójának — ebben a képletben R, és R2 az 1. igénypontban megadott —jelenlétében dolgozunk.
55 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja klórkin előállítására azzal jellemezve, hogy 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont 4-dietil-amino-l-medl-butil-aminnal reagáltatunk, majd a kapott terméket elkülönítjük.
1 lap képletekkel
Á kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
87.2042.66-4 Alföldi Nyomda» Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
HU82121A 1981-01-16 1982-01-15 Process for producing 4-amino-chloroquinolines HU184985B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8100765A FR2498187A1 (fr) 1981-01-16 1981-01-16 Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184985B true HU184985B (en) 1984-11-28

Family

ID=9254223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82121A HU184985B (en) 1981-01-16 1982-01-15 Process for producing 4-amino-chloroquinolines

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4421920A (hu)
EP (1) EP0056766B1 (hu)
JP (1) JPS57171973A (hu)
KR (1) KR870001921B1 (hu)
AT (1) ATE7492T1 (hu)
CA (1) CA1171861A (hu)
DE (1) DE3260150D1 (hu)
DK (1) DK148805C (hu)
FR (1) FR2498187A1 (hu)
HU (1) HU184985B (hu)
IE (1) IE51957B1 (hu)
IN (1) IN158327B (hu)
ZA (1) ZA82277B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2892298A (en) * 1957-08-05 1959-06-30 Earl J Chaney Pickup device
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
EP0222839A4 (en) * 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
CA2133620A1 (en) * 1993-10-28 1995-04-29 Werner Hofheinz Aminoquinoline derivatives
AU6168296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 The Administrators Of The Tulane Eductional Fund Chloroquine analogs and methods of preventing and treating p lasmodial disease
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2004500331A (ja) 1999-07-13 2004-01-08 アルファ　リサーチ　グループ，　エルエルシー パーキンソン病の処置のための組成物および方法
US20040229908A1 (en) * 1999-07-13 2004-11-18 Jodi Nelson Compositions and methods for the treatment of Parkinson's disease and tardive dyskinesias
DE60121931T2 (de) * 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
JP2004517059A (ja) * 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
EP1337524A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
US7084157B2 (en) * 2002-05-17 2006-08-01 Rajeev Raut Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation
US20040002451A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
GB0215823D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6916627B2 (en) * 2002-11-27 2005-07-12 St. Jude Children's Research Hospital ATM kinase compositions and methods
US7108992B2 (en) * 2002-11-27 2006-09-19 St. Jude Children's Research Hospital ATM kinase compositions and methods
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GEP20084572B (en) * 2003-12-23 2008-12-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
ES2237332B1 (es) * 2004-01-14 2006-11-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Derivados de piridinio y quinolinio.
US8586613B2 (en) 2004-01-14 2013-11-19 Universidad De Granada Pyridinium and quinolinium derivatives
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2007059372A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-24 St. Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
CN105693606B (zh) * 2016-03-09 2017-12-05 西安科技大学 一种光学纯(r)/(s)‑羟氯喹的不对称合成方法
CN105693605B (zh) * 2016-03-09 2017-12-22 西安科技大学 一种光学纯(r)/(s)‑氯喹的不对称合成方法
EP4251746A1 (en) 2020-11-30 2023-10-04 Cellectis SA Use of aminoquinoline compounds for higher gene integration

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653940A (en) * 1951-01-27 1953-09-29 William S Johnson Process for preparing 4-quinolyl secondary amines

Also Published As

Publication number Publication date
IE51957B1 (en) 1987-04-29
DE3260150D1 (en) 1984-06-20
DK16582A (da) 1982-07-17
FR2498187A1 (fr) 1982-07-23
KR870001921B1 (ko) 1987-10-22
CA1171861A (fr) 1984-07-31
IN158327B (hu) 1986-10-18
EP0056766B1 (fr) 1984-05-16
ZA82277B (en) 1982-11-24
JPS57171973A (en) 1982-10-22
DK148805B (da) 1985-10-07
KR830009038A (ko) 1983-12-17
IE820075L (en) 1982-07-16
FR2498187B1 (hu) 1983-09-30
DK148805C (da) 1986-04-01
US4421920A (en) 1983-12-20
ATE7492T1 (de) 1984-06-15
EP0056766A1 (fr) 1982-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184985B (en) Process for producing 4-amino-chloroquinolines
EP0274379B1 (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
US7361756B2 (en) Method of making 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
DeGRAW et al. Potential Anticancer Agents. 1 XLII. Tetrahydroquinazoline Analogs of Tetrahydrofolic Acid. III. An Improved Synthesis of 5, 8-Dideaza-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolic Acid
SU578884A3 (ru) Способ получени производных триазолоизоиндола
US4560692A (en) 4-Piperidino-2-phenylquinolines
Chupp et al. Heterocycles from substituted amides. VI. A new carbostyril synthesis from alpha‐substituted acetamides and the vilsmeier reagent
Cheng et al. Synthetic approaches to 2‐substituted 1‐oxo‐and 3‐oxotetrahydroisoquinolines
CN113336703B (zh) 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
US4412076A (en) Preparation of 4-hydroxyquinolines
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
JPS6368568A (ja) ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
CN113501758A (zh) 一种联苯化合物的制备方法
Scartoni et al. 2‐Phenylphthalimidine derivatives. A probable formation mechanism of adducts from 3‐benzylidenephthalide and aniline
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
Mccord et al. A comparative study of the rearrangement of some 6‐and 7‐halo‐substituted 3‐amino‐3, 4‐dihydro‐l‐hydroxycarbostyrils in concentrated hydrohalic acids
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0199485B1 (en) Intermediates and process
US5270469A (en) Process of preparing 3-phenyl-quinoline-5-carboxylic acid
DK141626B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af quinazoliner.
Yamamoto et al. Reaction of carbodiimide with aldehyde
Tetere et al. Synthesis and X‐ray analysis of 7‐bromoarbidol, an impurity standard of arbidol
JP2561500B2 (ja) ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法
WO2007072476A2 (en) Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of aripiprazole

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee