DK142811B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede indoler eller deres additionssalte med syrer. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede indoler eller deres additionssalte med syrer. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142811B DK142811B DK21077AA DK21077A DK142811B DK 142811 B DK142811 B DK 142811B DK 21077A A DK21077A A DK 21077AA DK 21077 A DK21077 A DK 21077A DK 142811 B DK142811 B DK 142811B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acids
- addition salts
- preparation
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEDMKHDPYBXRLA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C)N1CCNCC1 CEDMKHDPYBXRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQTXGYOQCPMYGO-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)(C)N1CCNCC1 GQTXGYOQCPMYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000132023 Bellis perennis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
(11) FR EU LÆG 6 ELSESSKRIFT 142811 DANMARK (51) ,nt C|3 c 07 D 209/12 §(21) Ansøgning nr. 210/77 (22) Indleveret den 20. jan. 1977 (24) Løbedag 20. jan. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 2. f eb · 1 98l DIREKTORATET FOR . .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <3°> Prioritet bageret fra den
21. jan. 1976, 7601561, FR
(71) ROUSSEL-UCLAF S.A., 55, Boulevard des Invalides, 75007 Paris, FR.
(72) Opfinder: Andre Allais, 1, Allee Eugenie, 93220 - Gagny, FR: Jean
Meier, 26, rue Marguerite, 9^-210 - La Varenne Salnt-Hilaire, FR: Roger "Eeraedt, 25, Allee Jean-Baptiste Clement, 93320 - Pavillons-sous-Bois, FR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede indoler el= ler deres additionssalte med syrer.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede indoler med den i kravets indledning angivne almene formel I eller deres additionssalte med syrer.
Mr R betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om et chlor-, fluor- eller bromatom.
Når R betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en methyl-, ethyl-, n-propyl- eller n-butylgruppe.
Når R betegner en alkoxygruppe, drejer det sig fortrinsvis om en methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- eller n-butoxygruppe.
Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal man især nævne dem, hvor R betegner en trifluor-methylgruppe, et chloratom eller et hydrogenatom, samt deres additionssalte med syrer.
2 142811
Blandt disae forbindelser skal specielt nævnes: - 3-( 4-methoxypheny lcarbonyl) -6-methoxy-2-methyl-l-lH-ind oled d ike -syre-2-(4-( (3-trifluormethyl)-phenyl)-l-pIperazinyl)-ethylester og - 3-( 4-methoxypheny lcarbonyl) -6-methoxy-2-methyl-l-lH-ind oled d ike-syre-2-(4-pheny1-1-piperazinyl)-ethylester samt deres additions-salte med syrer og navnlig deres hydrochlorider.
Blandt additionssaltene med syrer skal man nævne dem, som dannes med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller sulfonsyrer såsom methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
I formel II betegner X fortrinsvis en methyl-, ethyl- eller n-propyl- eller n-butylgruppe.
7ed en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres transesterificeringsreaktionen mellem forbindelserne med formlerne II og III fortrinsvis i nærværelse af et alkalisk middel såsom et alkalimetalhydrid, -amid eller -alkoholat.
Reaktionen foregår fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på 50-200°C.
Forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsprodukter, er kendte og kan f.eks. fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk patentskrift 1.584.808.
Forbindelserne med formlen III, der benyttes som udgangsprodukter, er ligeledes kendte og kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk patentskrift 2.141.526,
Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber og navnlig en bemærkelsesværdig smertestillende virkning, som retfærdiggør deres anvendelse i terapien.
Således kan forbindelserne med formlen I samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer anvendes som medikamenter.
Disse medikamenter kan anvendes ved behandlingen af muskel-, led- eller nervesmerter, tandpine og migræne.
Fra dansk patentskrift nr. 134.935 kendes beslægtede forbindelser, der eksemplificeres ved l-carboxymethyl-2-methyl-3~p--chlorbenzoyl-6-methoxyindol (eksempel 1).
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig fra de kendte forbindelser ? 142811 a) ved deres kemiske struktur, idet de er estere af ·& meget ejendommelig type, og b) ved deres farmakologiske egenskaber, idet de er aktive i specifikke prøver for narkotiske analgetika såsom prøven med varm plade, medens den kendte tekniks forbindelser er inaktive ved disse prøver, jvfr. nedenfor i den eksperimentelle del. Denne aktivitet af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser tillader deres anvendelse til at dulme smerter, som er modtagelige for narkotika, men aom det ikke er muligt at dulme med den kendte tekniks produkter.
De hidtil ukendte indoler med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de omhandlede indoler eller i det mindste et af de omhandlede salte.
Dosen varierer navnlig i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
F.eks. kan den hos voksne variere mellem 20 mg og 2 g aktivt stof pr. dag ad oral vej.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
Hydrochloridet af 6-methoxy-3-(4-metfaoxyphenylcarbonyl)-2-methyl--1-lH-ind oled d ike syre-2-(4-((5-trlfluormethyl)-phenyl)-pioerazinvl)--ethylester.
Man indfører under omrøring og under nitrogenstrøm 7,5 g 6-methoxy-3-(4-rnethoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-l-lH-indoleddikesyre-methylester og 6,15 g (3-trifluormethylphenyl)-piperazinylethanol i 50 ml vandfrit toluen, tilsætter 150 mg 50#*s oliesuspension af natriumhydrid og tilbagesvaler reaktionsblandingen i 21 timer under eliminering af det dannede methanol. Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk og får 13,55 g af et produkt, som man opløser i 100 ml methylenchlorid. Man tilsætter triethylamin til opnåelse af alkalisk milieu. Man chromatograferer det opnåede produkt på silicagel (elueringamiddel: methylenchlorid tilsat 5$ triethylamin). Man opløser den eluerede rest i 25 ml acetone i varmen, isafkøler, eliminerer det uopløselige materiale, inddamper filtratet til tørhed og opløser resten i 100 ml methylenchlorid. Man vasker med vand indtil neutralitet, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Man opløser resten i 25 ml ethanol i varmen og tilsætter 4,7 ml af en 5,17 N ethanolisk saltsyreopløsning.
4 U2811
Man afkøler og får en udfældning, som man omkrystalliserer af ethanol. Der fås således 7,45 g hydrochlorid af 6-methoxy-3-(4--methoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-l-lH-ind oledd ikesyre-2-(4-((3-tri-fluormethyl)-phenyl)-piperazinyl)-ethylester med smp. 173-175°C.
Eksempel 2.
Hydrochlorid et af 3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-6-methoxy-2-methyl--l-lH-ipdoleddikesyre-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethylester.
Idet man arbejder som i. eksempel 1, men ud fra 7,35 g 6-methoxy-3-(4-methoxyphenylearbonyl)-2-methyl-l-lH-indoleddikesyre-methylester og 4,64 g phenylpiperazinylethanol i 50 ml vandfrit toluen, får man 4,5 g hydrochlorid af 3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-6--methoxy-2-me thyl-l-lH-ind oledd ikesyre-2-(4**phenyl-l-piperazinyl)--ethylester med smp. 132°C.
Analyse: ,HC1 = 578,11 beregnet: Cfo 66,48 H# 6,27 7,26 Cl$ 6,13 fundet: 66,3 6,1 7,1 5,9
Farmakologisk undersøgelse af produkterne ifølge eksempel 1 (produkt A) og eksempel 2 (produkt B).
Undersøgelse af smertestillende virkning.
Den benyttede prøve er baseret på den iagttagelse ifølge E. Koster m.fl. (Fed. Proc. 1959, 18, 412), at intraperitoneal indsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagne strække- og vridningsbevægelser, som kan vare ved i mere end 6 timer. De smertestillende stoffer forebygger eller formindsker dette syndrom, som .altså kan betragtes som eksterioriseringen af en diffus abdominal smerte.
Man benytter en l$'s vandig eddikesyreopløsning, og den dosis, som under disse betingelser udløser syndromet, er på 0,01 ml/g eller 100 mg/kg eddikesyre.
Det undersøgte produkt indgives ad oral vej 30 minutter før eddikesyreindsprøjtningen, idet musene er fastende fra dagen før forsøget.
Strække- og vridningsbevægelserne iagttages og tælles for hver mus i en observationsperiode på 15 minutter, som begynder straks efter eddikesyreindsprøjtningen.
Resultaterne, udtrykt ved hjælp af DA^q, dvs. den dosis, som gør det muligt at opnå en reduktion på 50$ i antallet af stræk- c 142811 5 ke- og vridningsbevægelser i forhold til kontroldyrene, er som følger:
Produkt A 2 mgAg
Produkt B 20 mgAg
Prøve med varm plade.
Hunmus på 20-22 g anbringes, én for én, på en kobberplade, som holdes på 56°C. Reaktionen over for smerten manifesterer sig ved, at dyret slikker en pote eller hopper. Tiden for denne reaktion noteres, og man medtager kun de mus, som reagerer på mindre end 10 sekunder.
Musene fordeles i grupper på 10 og behandles oralt, idet en gruppe kun modtager bærestof. Tiden for reaktionen på smerten måles atter 30, 60 og 120 minutter efter behandlingen. Variationerne i reaktionstiden udtrykkes i procent af udgangstiden, idet der tages hensyn til variationerne i kontrolgruppen. Man bestemmer grafisk DA 100, dvs. den dosis, som forøger reaktionstiden med 100% 60 minutter efter behandlingen.
Der fås følgende resultater: DA 100 forbindelse ifølge eksempel 2 50 mgAg forbindelse ifølge eksempel 3 10 mgAg forbindelse ifølge den kendte teknik, eksempel 1 i dansk patentskrift nr. 134.935 inaktiv ved 50 mgAg
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7601561A FR2338704A1 (fr) | 1976-01-21 | 1976-01-21 | Nouveaux indoles substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR7601561 | 1976-01-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK21077A DK21077A (da) | 1977-07-22 |
| DK142811B true DK142811B (da) | 1981-02-02 |
| DK142811C DK142811C (da) | 1981-08-24 |
Family
ID=9168196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK21077AA DK142811B (da) | 1976-01-21 | 1977-01-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede indoler eller deres additionssalte med syrer. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4096260A (da) |
| JP (1) | JPS5291881A (da) |
| AU (1) | AU510515B2 (da) |
| BE (1) | BE850583A (da) |
| CH (1) | CH598212A5 (da) |
| DE (1) | DE2702462A1 (da) |
| DK (1) | DK142811B (da) |
| ES (1) | ES455199A1 (da) |
| FR (1) | FR2338704A1 (da) |
| GB (1) | GB1523702A (da) |
| IE (1) | IE44417B1 (da) |
| IL (1) | IL51216A (da) |
| LU (1) | LU76613A1 (da) |
| NL (1) | NL7700666A (da) |
| SE (1) | SE430417B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7337M (da) * | 1968-01-11 | 1969-10-13 | ||
| IT1043937B (it) * | 1974-08-12 | 1980-02-29 | Rotta Research Lab | Defivati della n benzoil n' n' di ,n, propil, dl, isoglutamina ad attivita antiartrosioa ed antiin fiammatoria |
-
1976
- 1976-01-21 FR FR7601561A patent/FR2338704A1/fr active Granted
- 1976-12-13 SE SE7613992A patent/SE430417B/xx unknown
-
1977
- 1977-01-06 IL IL51216A patent/IL51216A/xx unknown
- 1977-01-17 US US05/760,107 patent/US4096260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-20 ES ES455199A patent/ES455199A1/es not_active Expired
- 1977-01-20 LU LU76613A patent/LU76613A1/xx unknown
- 1977-01-20 GB GB2378/77A patent/GB1523702A/en not_active Expired
- 1977-01-20 IE IE118/77A patent/IE44417B1/en unknown
- 1977-01-20 BE BE174248A patent/BE850583A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 DK DK21077AA patent/DK142811B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 AU AU21490/77A patent/AU510515B2/en not_active Expired
- 1977-01-21 DE DE19772702462 patent/DE2702462A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-21 NL NL7700666A patent/NL7700666A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-21 JP JP504877A patent/JPS5291881A/ja active Pending
- 1977-01-21 CH CH78577A patent/CH598212A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1523702A (en) | 1978-09-06 |
| SE430417B (sv) | 1983-11-14 |
| CH598212A5 (da) | 1978-04-28 |
| DK21077A (da) | 1977-07-22 |
| IE44417L (en) | 1977-07-21 |
| IE44417B1 (en) | 1981-11-18 |
| IL51216A (en) | 1980-09-16 |
| AU2149077A (en) | 1978-07-27 |
| US4096260A (en) | 1978-06-20 |
| AU510515B2 (en) | 1980-07-03 |
| IL51216A0 (en) | 1977-03-31 |
| LU76613A1 (da) | 1977-07-27 |
| ES455199A1 (es) | 1977-12-16 |
| BE850583A (fr) | 1977-07-20 |
| SE7613992L (sv) | 1977-07-22 |
| JPS5291881A (en) | 1977-08-02 |
| FR2338704A1 (fr) | 1977-08-19 |
| NL7700666A (nl) | 1977-07-25 |
| DK142811C (da) | 1981-08-24 |
| DE2702462A1 (de) | 1977-07-28 |
| FR2338704B1 (da) | 1980-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2340066T3 (es) | Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos. | |
| JPS638378A (ja) | ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 | |
| EA006246B1 (ru) | Производные 2h-пиридазин-3-она, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и способ получения активного ингредиента | |
| WO1999020620A1 (en) | Isoquinoline derivative and drug | |
| JP2010528114A (ja) | 脂肪酸アミド加水分解酵素のヘテロアリール置換尿素モジュレータ | |
| RU2689788C2 (ru) | ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
| HK56497A (en) | 1,4-disubstituted piperazines, their process of preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| DK142812B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1-H-indolderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| AU2006301708B2 (en) | Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof | |
| CN102264733A (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| CN107438604B (zh) | 新吡啶化合物 | |
| JP7229482B2 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| BR112020004419A2 (pt) | formas sólidas de 2-(5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-il)-n-benzilacetamida | |
| JP7701738B2 (ja) | 新規３，５－ジアミノ安息香酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤及び炎症性疾患の治療剤 | |
| DK142811B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede indoler eller deres additionssalte med syrer. | |
| AU2017213007B2 (en) | Application of substituted cinnamamide derivatives in preparation of anti-anxiety medications | |
| Sałat et al. | Analgesic activity of 3-mono-substituted derivatives of dihydrofuran-2-one in experimental rodent models of pain | |
| DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
| JPS5888369A (ja) | 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用 | |
| DK156646B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| CN103012314B (zh) | 磺胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |