DE2702462A1 - Neue substituierte indole, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue substituierte indole, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
PA Dr. Zumstein et al, Brauhausetraße 4, BOOO München 2
8 MÜNCHEN 2,
TELEFON: SAMMELNR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
Cas 1719 D
12/Pi
12/Pi
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung
und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue substituierte Indole der Formel I
(D
worin R in der 2, 3 oder 4-Stellung ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest,
einen Trifluormethoxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen bedeutet,
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sowie deren Additionssalze mit Säuren.
Falls R ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom.
Falle R eine Alkylrest darstellt, so ist dieser vorzugsweise
ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest.
Handelt es sich bei R um einen Alkoxyrest, so stellt dieser
vorzugsweise einen Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder n-Butoxyrest dar.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man Verbindungen nennen, worin R einenTrifluormethylrest, ein Chloratom oder
ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
Unter diesen Verbindungen kann man insbesondere nennen:
das 2- £4-[(3-TrifluormethyI)-phenyl]-1-piperazinylj -äthy1-3-(4-methoxyphenylcarbony1)-6-methoxy-2-methy1-1-[1H]-indolacetat
und
das 2-[4-Phenyl-1-piperazinyl]-äthyl-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-6-methoxy-2-methyl-1-[iH]-indolacetat
sowie deren Säureadditionssalze und insbesondere die Hydrochloride.
Unter den Säureadditionssalzen kann man solche nennen, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
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OCH.
(H)
worin X einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
r\
HO-(CH9J0-N N
\ /
(in)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,unter Bildung
einer Verbindung der Formel I umsetzt, die man gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure zur Bildung des Salzes unterzieht.
In der Formel II stellt X vorzugsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest dar.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens führt man die Umesterungsreaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III in Anwesenheit eines alkalischen
Mittels, wie eines Alkalihydrids, Alkaliamids oder Alkalialkoholats
durch.
Vorzugsweise führt man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur von 50 bis 2000C durch.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II sind bekannt; sie können beispielsweise nach dem in der
französischen Patentschrift 1 584 808 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt; sie können nach dem in der französischen
Patentschrift 2 H1 526 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I weisen interessante pharmakologische
Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte anaiget ische Wirkung auf, die sie zur therapeutischen Anwendung
geeignet macht.
So können die Verbindungen der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Säuren
als Arzneimittel Verwendung finden.
Diese Arzneimittel können zur Behandlung von Schmerzen bzw. Algien von Muskeln, Gelenken oder Nerven sowie von Zahnschmerzen
und Migränen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als wirksamen Bestandteil mindestens eine der Verbindungen der Formel I oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem bzw. oralem, rectalem, parenteralem oder lokalem Wege durch
topische Verabreichung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig
sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie häufig in der Humanmedizin verwendet werden, beispielsweise als einfache
oder dragierte Tabletten, Gelkügelchen, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate,' Salben, Cremen, Gele und
Aerosolpräparate; sie werden auf übliche Weise hergestellt. Der wirksame Bestandteil kann in üblicherweise in pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendete Excipienten, wie Talkum, Gummiärabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter,
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wäßrige oder nicht wäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene
Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konserviermittel eingearbeitet werden.
Die Dosierung variiert je nach dem Verabreichungswege, der behandelten Erkrankung und dem jeweiligen Patienten.
Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen von 20 mg bis 2 g des aktiven Wirkstoffs pro Tag auf oralem Wege variieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
2-£4-[(3-Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl3 -äthyl-6-methoxy-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-1-[iH]-indolacetat-Hydrochlorid
Man bringt unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom 7,3 g
Methyl-6-methoxy-3-(4--methoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-1-[iH]-indolacetat,
6,13 g (3-Trifluormethylphenyl)-piperazinyläthanol
in 50 ecm wasserfreies Toluol ein, fügt 150 mg einer öligen
Suspension von 50 $> Natriumhydrid zu und erwärmt die Reaktionsmischung während 21 Stunden unter Rückfluß, wobei man das
gebildete Methanol entfernt. Man verdampft das lösungsmittel unter verringertem Druck und erhält 13,35 g eines Produkts,
das man in 100 ecm Methylenchlorid löst. Man fügt Triäthylamin
zu, um das Milieu alkalisch zu machen. Man chromatographiert
das erhaltene Produkt an Siliciumdioxidgel (Eluiermittel Methylenchlorid mit 5 i>
Triäthylamin). Man löst den eluierten Rückstand in 25 ecm Aceton in der Wärme, kühlt ab, entfernt
den unlöslichen Anteil, bringt das Filtrat zur Trockne und löst den Rückstand in 100 ecm Methylenchlorid auf. Man wäscht mit
Wasser bis zur Neutralität, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man löst den Rückstand in 25 ecm Äthanol in der Wärme
709830/ 1032
fügt 4,7 ecm einer äthanolischen Lösung von 5,17 n-Chlorwasserstoffsäure
zu.
Man kühlt ab und erhält eine Ausfällung, die man aus Äthanol kristallisiert. Man erhält so 7,45 g des Hydrochloride von
2- £4-[ (3-Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyi) -äthyl-6-methoxy-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-1-[iH]-indolacetat,
das bei 173 bis 1750C schmilzt.
2-[4-Pheny1-1-piperazinyl]-äthy1-3-(4-methoxypheny!carbonyl)-6-methoxy-2-methyl-1-[iH]-indolacetat--Hydrochlorid
Man geht vor wie in Beispiel 1, geht jedoch aus von 7,35 g Methy1-6-methoxy-3-(4-methoxyphenylcarbony1)-2-methy1-1-[1H]-indolacetat
und 4,64 g Phenylpiperazinyläthanol in 50 ml wasserfreiem Toluol und erhält 4,5 g des Hydrochlorids von 2-[4-Phenyl-1-piperazinyl]-äthyl-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-6-methoxy-2-methyl-1-[iH]-indolacetat,
das bei 1320C schmilzt.
Analyse: C52H55N5O5, HCl = 578,11
berechnet: C 66,48, H 6,27, N 7,26, Cl 6,13 $
gefunden: C 66,3, H 6,1, N 7,1, Cl 5,9 #
Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen.
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
Verbindung von Beispiel 1 50 mg;
Excipient q. s. für eine Tablette von 350 mg.
(Angabe über den Excipienten: Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat.)
709830/ 1032
/0
Pharmakologische Untersuchung der Verbindungen der Beispiele 1 (Produkt A) und 2 (Produkt B)
Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit:
Man bedient sich einer Untersuchung auf der Basis der Angaben von R. Koster et Coll., (Fed. Proc., 1959, 1§, 412), wonach die
intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte
Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden andauern können. Analgetica verhindern oder verringern
dieses Syndrom, das daher als Auswirkung eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann.
Man verwendet eine 1-prozentige Essigsäurelösung in Wasser; die das Syndrom auslösende Dosierung liegt unter diesen Bedingungen
bei 0,01 cm5/g, was 100 mg/kg Essigsäure entspricht.
Das zu untersuchende Produkt wird auf buccalem bzw. oralem Wege eine halbe Stunde vor der Essigsäureinjektion verabreicht;
die Maus wird seit dem Vorabend der Untersuchung nüchtern gehalten.
Man beobachtet und zählt die Streckbewegungen jeder Maus während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten, die mit der Essigsäureinjektion
beginnen.
Das Ergebnis, ausgedrückt als ED™, d.h. die Dosis, die eine
50-prozentige Verringerung der Anzahl der Streckbewegungen, be zogen auf die Kontrolltiere bewirkt, ist im folgenden aufgeführt:
Produkt A 2 mg/kg
Produkt B 20 mg/kg
709830/1032
Claims (8)
- Patentanspr ü-e-ir eR sich in der ?, 3 oder 4-S.tellung befinden kann und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen TrifluormethylLhiorest, einen Trifluormethoxyre3t, einen Alkylrest mit 1 bi.s ü Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlensioffatomen bedeutet,sowie deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R den Trifluormethylrest, ein Chloratom, ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
- 3. 2-£4-[(3-Trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinyl}-äthy1-6-methoxy-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-1-[iH]-indolacetat sowie seine Säureadditionssalze.
- 4. 2-[4-(3-Trifluormethyl)-phenyl]-1-piparazinyläthyl-6-methoxy-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-2-methyl-1-[iH]-indolacetat-Hydrochlorid.709830/1032ORIGINAL INSPECTED
- 5. 2-[4-Phenyl-1-piperazinyl]-äthyl-3-(4-methoxyphenylcarbonyl)-6-methoxy-2-methyl-1-[iIl]-indolacetat, sowie seine Säureadditionssalze .
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IICH2CO2XOCH.(H)worin X einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IIIHO-(III)worin R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, die man gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure zur Bildung des Salzes unterzieht.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eines der substituierten Indole der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen bzw. brauchbaren Säuren, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.70 9 030/10 3 2- VSr-
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Prinzip aus der Verbindung gemäß Anspruch 4 besteht.9· Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Prinzip aus der Verbindung gemäß Anspruch 5 oder mindestens einem ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen bzw. brauchbaren
Säuren besteht.■ ?
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