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Publication number: DEU0002364MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 24. August 1953 Bekannitgemacht am 18. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12ο GRUPPE 2505 INTERNAT. KLASSE C 07c

U 2364 IVb/12 ο

John Alexander Hogg, Philip Franklin Beal und Frank Harris Lincoln jun., Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M.-Höchst

Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21,21 -dihalogen-21 -acylsteroiden

Die ,Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 30. August 1952 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2O-Keto-2i, 2i-dihalogen-2i-acylsteroiden.

Einige der neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese bekannter Steroide, insbesondere der physiologisch aktiven Rindenhormone uß, 17 a, 21-Trioxy-4~pregnen-3, 20-dion (Kendalls Verbindung F) und 17 a, 2i-Dioxy-4-pregnen-3, 11, 20-trion (Kendalls Verbindung E) und deren Estern brauchbar, die aus diesen über eine Reihe von Reaktionen hergestellt werden können.

.Die neuen 21, 21-Dihalogenverbindungen der Erfindung können durch die folgende Formel wiedergegeben werden: . 15

OXO

I! I Il

St — C — C — C — R X

(I)

in der X Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis

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127, d. h. Chlor, Brom oder Jod bedeutet,. R Wasserstoff oder einen Rest der Formel

_C —Ο —R'

bedeutet, wobei R' ein Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein aliphatischer Rest mit ι bis einschließlich •8 Kohlenstoffatomen ist, und in der St einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, der mit dem Kohlenstoffatom 17 an die vorstehend angegebene Seitenkette gebunden ist.

Die bevorzugten 21, 21-Dihalogenverbindungen der Erfindung, d. h. Steroide, die sich leicht in Kendalls Verbindung E (4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 20-trion) oder Kendalls Verbindung F ^-Pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 20-dion) umwandeln lassen, können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

C-R

(Π)

Ο=¹

in der R und Y die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und in der R₁ eine a- oder /S-ständige Hydroxylgruppe oder ein Ketosauerstoffatom (= O) bedeutet.

Die erfindungsgemäßen 21,21-Dihalogensteroide werden hergestellt, indem man ein Steroid der folgenden Formel:

O H Ο —Μ

St-C-C = C-R (III)

in der M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, bedeutet, R Wasserstoff oder ein Rest der Formel
O

Il

— C —0 —R'

ist, wobei R' einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und in der St einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, der mit dem Kohlenstoffatom 17 an die oben angegebene Seitenkette gebunden ist, mit etwa 2 MoI-äquivalenten eines Halogens mit einem Atomgewicht von 35 bis 127 unter Bildung einer durch die Formel (I) wiedergegebenen Verbindung umsetzt. Wenn M in der Formel (III) Wasserstoff bedeutet, dann stellt die Gruppe

H OH

C = C-

die Enol-Form einer Carbonylgruppe dar. Die bevorzugten 21, 21-Dihalogenverbindungen werden aus Verbindungen hergestellt, die durch die Formel (III) wiedergegeben werden, wobei St einen in ii-Stellung Sauerstoff enthaltenden 4-Androsten-3-on-rest bedeutet, der mit dem Kohlenstoffatom 17 an die vorstehend angegebene Seitenkette gebunden ist.

Die Halogenierung einfacher aliphatischer Carbonylverbindungen ist bekannt. Aus diesen Halogenierungen lassen sich jedoch keine Rückschlüsse auf die Dihalogenierung der wesentlich komplizierter gebauten Ketosteroide ziehen.

Auch aus der ebenfalls bekannten Umsetzung des Kaliumsalzes des 5-Pregnen-3-ol-20-on-2i-oxalsäureäthylesters in das Kaliumsalz der 2i-Jod-5-pregnen-3-ol-2O-on-2i-oxalsäure konnte die erfindungsgemäße Umsetzung nicht abgeleitet werden; denn nach dem bekannten Verfahren handelt es sich um die Monohalogenierung eines in 5-Stellung ungesättigten Steroids, während erfindungsgemäß 2 Halogenatome in ein 21-carbonylsubstituiertes 20-Ketosteroid eingeführt werden. Die selektiv in 21-Stellung erfolgende Dihalogenierung ließ sich aus der bekannten Monohalogenierung nicht voraussagen, insbesondere wenn man berücksichtigt, daß die Ausgangssteroide der Erfindung eine 3ständige Ketogruppe und eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung enthalten können, die durch Halogen angreifbar sind.

Die Ausgangssteroide für die erfindungsgemäße Umsetzung werden hergestellt, indem man das ausgewählte 20-Ketosteroid mit einem Ester der Oxalsäure oder einem Ester der Ameisensäure in Gegenwart einer Alkalimetallbase umsetzt.

Zu den auf diese Weise hergestellten Verbindungen gehören Steroide, bei denen sich in 3- und/oder ii-Stellung eine a- oder ß-ständige Hydroxylgruppe oder eine in eine solche Gruppe hydrolysierbare oder umwandel- -bare Gruppe, d. h. eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe od. dgl., oder Ketosauerstoff, die keine Doppelbindung, eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen im Steroidkern enthalten, und bei denen eine Ketogruppe an das Kohlenstoffatom 20 und eine Alkoxyoxalyl- oder eine Formylgruppe an das Kohlenstoffatom 21 gebunden ist. Wenn eine 21-Alkoxyoxalylverbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, enthält die Alkoxygruppe vorzugsweise 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome, wobei Methoxy- und Äthoxygruppen bevorzugt werden. Besonders brauchbare Ausgangssteroide sind die Natriumenolate von iioE-Oxy- und ii-Keto-21-alkoxyoxalylprogesteronen, bei denen die Alkoxygruppe eine Methoxy- oder Äthoxygruppe. ist, 'und die Natriumenolate von ΐΐα-Oxy- und ii-Keto-21-formylprogesteron. Die 21-Alkoxyoxalylsteroide können nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 683 724 hergestellt werden. In gleicher Weise werden die 21-Formylsteroide erhalten, wenn man an Stelle eines Oxalsäurediesters einen iao Ameisensäureester zur Substitution . der 21-Stellung verwendet.

Die erfindungsgemäße Halogenierung wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist. Es wurde gefunden, daß. Methanol und Ätha-

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nol besonders brauchbare Lösungsmittel sind; sie werden gewöhnlich bevorzugt, obwohl Chloroform oder Methylenchlorid in Anwesenheit von Pyridin, Essigsäure in Anwesenheit von Kaliumacetat und andere Lösungsmittel gleichfalls verwendet werden können. Da die Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalimetallsalzes einer aliphatischen Säure, oder der Kohlensäure, z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat od. dgl., die Ausbeute zu erhöhen scheint, wird

ίο die Halogenierung gewöhnlich in Anwesenheit einer Base, insbesondere von Kalium- oder Natriumacetat, durchgeführt.

Die Halogenierungsmittel sind Halogene mit einem Atomgewicht von 35 bis 127, d. h. Chlor, Brom oder Jod. Wenn Brom als Halogenierungsmittel verwendet wird, wird es gewöhnlich ohne Verdünnungsmittel zugesetzt; man kann es aber auch in Chloroform, Methylenchlorid oder anderen geeigneten organischen Lösungsmitteln gelöst zusetzen. Wird Chlor verwendet, so kann dieses in die Reaktionsmischung eingeleitet oder in einem organischen Lösungsmittel gelöst verwendet werden. Bei Verwendung von Jod als Halogenierungsmittel kann dieses gelöst in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthanol oder in irgendeiner anderen geeigneten Form eingeführt werden.

Bei der Durchführung der Halogenierung werden

etwa 2 Mol Halogen auf 1 Mol des Ausgangssteroids verwendet. Die Verwendung von wesentlich größeren oder kleineren Verhältnissen von Halogen zu Ausgangssteroid ist nicht von Vorteil und wird gewöhnlich vermieden, da hierdurch Ausbeuten erhalten werden, die unter der optimalen Ausbeute liegen. Die Reaktion wird am zweckmäßigsten bei etwa Raumtemperatur, d. h. bei etwa 20 bis 30°, oder darunter durchgeführt.

Das 21, 21-Dihalogensteroidprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem man entweder dieser Mischung, gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur oder darunter, eine große Menge Wasser zusetzt, falls das bei der Reaktion verwendete Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist, worauf das 21, 21-Dihalogensteroid ausfällt, oder aber, indem man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der nach dem Waschen mit Wasser im wesentlichen aus dem angestrebten Produkt besteht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
ii-Keto-21, 2i-dibrom-2i-äthoxyoxalylprogesteron

Einer Lösung von 4,50 g (0,01 Mol) des Natriumenolats von ii-Keto-21-äthoxyoxalylprogesteron und 2 g Kaliumacetat in 70 cm³ Eisessig wurden unter Rühren 3,09 g (1 cm³; 0,0193 Mol) Brom tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung mit einem großen Volumen Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wurde dann von dem ausgefällten viskosen gelben Produkt abdekantiert, das anschließend in Alkohol gelöst und als weißer Feststoff durch tropfenweisen Zusatz von Wasser wieder ausgefällt wurde. Die Ausbeute des auf diese Weise hergestellten ii-Keto-

21, 21 - dibrom - 21 - äthoxyoxalylprogesterons betrug nach dem Filtrieren 4 g (70% der Theorie).

Analyse für C₂₅H₃₀O₆Br₂:

berechnet: Br 28,03

gefunden: Br 27,78

27,62

[α]²! (Aceton) = + 105⁰. Die Infrarotanalyse zeigt die Abwesenheit von enolisch gebundenem Wasserstoff. Die Ferrichloridreaktion ist negativ. Damit ist bewiesen, daß sich die beiden Halogenatome in der 21-Stellung befinden. ·

Beispiel 2 ii-Keto-21, 2i-dichlor-2i-formylprogesteron

Auf die in Beispiel ι beschriebene Weise wird durch Zusammenbringen von ii-Ketor2i-formylprogesteron mit 2 Moläquivalenten Chlor ii-Keto-21, 21-dichlor-21-formylprogesteron hergestellt.

Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 können weitere 21,21-Dihalogensteroide hergestellt werden, z. B. 21, 2i-Dibrom-2i-formylpregnan-3a, i7a-diol-n,2O-dion: Fp. 168 bis 175⁰ (unter Zersetzung); 21, 21-Dibrom - 21 - äthoxyoxalylpregnan - 3a - öl -11, 20 - dion: Fp. 102,5 bis 112,5 (unter Zersetzung);

Analyse für C₂₅H₃₄O₆Br₂: berechnet: C 50,86 H 5,80 Br 27,08 gefunden: C 51,46 H 5,94 Br 27,20

[a]² _D ^J (Aceton) = + 85⁰, (Chloroform) = + 8i°; 21, 2i-Dibrom-2i-formylpregnan-3a-ol-i:i:, 20-dion; 21,2i-Dijod-2i-formylpregnan-3a-ol-i:i:, 20-dion: Fp. 95 bis 105° (unter Zersetzung). Die Halogenierung erfolgte hier in wäßrigem Lösungsmittel; das Jod wurde in wäßriger Kalium] odidlösung zugegeben.

In der vorstehend beschriebenen Weise können auch na- und n/?-0xy-2i, 21-dihalogensteroide hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21, 2i-dihalogen-2i-acylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, deren Enol-Form die folgende allgemeine Formel besitzt:

O H OM

St-C — C = C-R

in der M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, R Wasserstoff oder einen Rest mit der Formel i

— C —OR'

wobei R' ein Kohlenwasserstoffrest ist, und St einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, der mit dem Kohlenstoffatom 17 an die vorstehend angegebene Seitenkette gebunden ist, etwa bei Raumtemperatur oder einer darunterliegenden Temperatur mit etwa 2 Moläquivalenten eines

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Halogens mit einem Atomgewicht von 35 bis 127 in Anwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallenolat von ii-Keto-21-alkoxyoxalylprogesteron, ein Alkalimetallenolat von iia-Oxy-21-alkoxyoxalylprogesteron, ein Alkalimetallenolat von ii-Keto-21-formylprogesteron oder ein Alkalimetallenolat von iia-Oxy-21-formylprogesteron als Ausgangsmaterial verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß · als Halogenierungsmittel Brom verwendet wird.
4. Verfahren zur Herstellung von iia-Oxy-21, 2I-dibrom-2I-formylprogesteron, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriümenolat von 11 a-Oxy-21-formylprogesteron mit etwa 2 Moläquivalenten Brom in einem Alkanol und in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes einer niederen aliphatischen Säure etwa bei Raumtemperatur oder einer darunterliegenden Temperatur umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften
Deutsche Patentschrift Nr. 834 989;
Gattermann, 1952, S. 223.

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