DES0039058MA - - Google Patents
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Description
Tag der Anmeldung: 7. Mai 1954 Bekanntgemacht am 8. März 1956
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beständigen Derivates des Carnitins (/?-Oxyy-buttersäurebetain),
welches geeignet ist, Carnitin in gewissen Anwendungen zu ersetzen.
Da durch kürzlich durchgeführte experimentelle Arbeiten die biologische Wirksamkeit des Carnitins,
das im tierischen oder menschlichen Organismus vorkommt, entdeckt und genau bestimmt worden ist,
besitzen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, die auf andere Weise erfolgen als durch Behandlung
von Fleischsaft, Magermilch oder einer der sonstigen natürlichen Carnitinquellen, ein bedeutendes wirtschaftliches
Interesse.
Bisher konnten größere Mengen reinen, kristallisierten Carnitins in einfacher Weise weder aus natürliehen
Quellen noch durch Synthese gewonnen werden. Das einzige bis heute bekannte Isolierungsverfahren
besteht im Ausfällen des Chloroaurates, Reineckesalzes oder Quecksilberkomplexes aus Muskelextraktfraktionen,
Liebigextrakt, Magermilch oder sonstigen natürlichen Vorkommen. Das auf diese Weise oder
durch Synthese hergestellte Carnitinchlorid besitzt
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jedoch den großen Nachteil, sich beim Aufbewahren spontan in y-Crotonbetain umzuwandeln, was die
Gewinnung größerer Mengen reinen und kristallinen Materials behindert und es außerdem unmöglich
macht, das Carnitin längere Zeit aufzubewahren.
Carnitin erhält man synthetisch durch Hydrolyse des Chlormethylates des y-Dimethylamino-ß-oxybuttersäurenitrils
unter gewöhnlichem Druck. Da die auf diese Weise erhaltene salzsaure Lösung des Betains
ίο sich beim Entwässern leicht in y-Crotonbetain umwandelt,
muß man daraus das Carnitin in Form von komplexen Salzen, z.B. als Chloroaurat, Chloroplatinat
oder Reineckesalz, fällen, woraus es dann isoliert wird. Die Kosten eines solchen Verfahrens zeigen, welchen
Vorteil die unmittelbare Gewinnung des Carnitins in beständiger Form mit sich bringen würde.'. . .
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von Carnitin in einer Form, welche die erwähnten 65'
Nachteile nicht zeigt. Sie beruht auf der Tatsache, daß unter gewissen Arbeitsbedingungen ein kristallisiertes und beständiges Carnitinderivat gewonnen
werden kann, welches in dieser Form die gleichen biologischen Eigenschaften und Reaktionen wie das
natürliche Carnitin aufweist und. dieses infolgedessen in seinen Anwendungen völlig ersetzen kann.
Dieses Derivat, das der Einfachheit, halber im folgenden
als »Bimolekulares Carnitinchlorid« bezeichnet wird, ist das Chlormethylat des y-Dimethylamino-/3-oxybuttersäureesters
des Chlormethylates der y-Dimethylamino-jS-oxybuttersäure
und entspricht folgender Formel: ■
(CHg)3N-CH2-CHOH-CH2-CO
Cl 0
(CHg)3N-CH2-CH-CH2-COOH
Cl
Zur Herstellung des bimolekularen Carnitinchlorides wird das in konzentrierter Salzsäure gelöste Chlormethylat
des y-Dimethylamino-ß-oxybuttersäurenitrils
unter Druck einige Stunden auf 100 bis 140° erhitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel erläutert.
In einem Autoklav einer Kapazität von 100 1 werden 15 kg des . Chlormethylates des y-Dimethylaminö-/S-oxybuttersäurenitrils
in 25 1 konzentrierter Salzsäure gelöst, 6 Stunden auf 100 bis iio°, dann 3 Stunden auf
120 bis 1300 erhitzt, anschließend wird abgekühlt und
das entstandene, in konzentrierter Salzsäure unlösliche Ammoniumchlorid abgesaugt.
Durch Erwärmen unter Vakuum konzentriert man die salzsaure Lösung bis zur beginnenden Kristallisation
und hält, um das Produkt so vollständig wie möglich zu trocknen, während einiger Stunden unter
Vakuum warm: Die rückständige Kristallmasse wird sodann mit einer Mischung aus 40 1 Aceton und 4 1
Methanol verrieben und abgesaugt.
Auf diese Weise erhält man eine erste Fraktion von 5 kg bimolekularem Carnitinchlorid. Man dampft
dann die Aceton-Methanol-Lösung unter Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit 5 1 konzentrierter Salzsäure
auf, fügt dieser Lösung 100 g Tierkohle zu, konzentriert unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation,
nimmt erneut mit 3 1 Wasser auf, trennt von der Tierkohle ab und konzentriert nochmals unter Vakuum.
Anschließend nimmt man mit 3 1 konzentrierter Salzsäure auf, dampft unter Vakuum bis zur beginnenden
Kristallisation ein, hält einige Stunden unter Vakuum, vermischt die zurückbleibende Kristallmasse mit einer
Mischung aus 20 1 Aceton und 2 1 Methanol und saugt ab. Auf diese Weise gewinnt man eine zweite Fraktion
von 5 kg bimolekularem Carnitinchlorid, also ingesamt 10 kg.
Die Durchführung der einzelnen Stufen der Trennung beruht auf folgenden Erwägungen:
a) Das bimolekulare Carnitinchlorid kristallisiert am besten erst nach völligem Trocknen des Mediums,
in dem es gelöst war. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit, das vorhandene Wasser unter Vakuum
vollständig zu entfernen.
b) Das beste Lösungsmittelgemisch zur Durchführung dieser Kristallisation ist ein Gemisch zweier
hydrophiler Lösungsmittel, von denen das eine das bimolekulare Carnitinchlorid löst, z. B. Methanol oder
seine unmittelbaren Homologen, und das andere, z. B. Aceton, das bimolekulare Carnitinchlorid nicht löst
und die Rolle eines Fällungsmittels spielt.
Demzufolge müssen das eigentliche Lösungsmittel wie auch das Fällungsmittel hydrophil sein, um die
vorhandenen ■ Spuren von Wasser vom hydrophilen, gefällten, bimolekularen Carnitinchlorid zurückzuhalten.
c) Sämtliche Verfahrensstufen müssen in einer völlig wasserfreien Apparatur vorgenommen werden.
Das Ausfällen und die Kristallisationsvorgänge sind also für die Herstellung mindestens ebenso wichtig wie
die Reaktionsbedingungen selbst.
Das wenig hygroskopische Produkt, dessen Elementaranalyse der obenerwähnten Formel entspricht,
kann im Trockenschrank bei 700 getrocknet werden.
Es ist ein elfenbeinweißes, etwas hygroskopisches Pulver,
dessen Schmelzpunkt (bei dieser Temperatur getaucht) zwischen 198 und 2000 liegt. Die im Molekül
vorhandene freie Carboxylgruppe ist daran erkenntlich, daß die Verbindung andere, relativ starke, organische
Säuren, wie z. B. die Benzoesäure, aus ihren Salzen verdrängt. Bei der biologischen Untersuchung verhält
sich das Produkt genau so wie das natürliche Carnitin,
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gegenüber welchem es aber den Vorteil hat, sich nicht von selbst in y-Crotonbetain umzuwandeln. Diese
Beständigkeit stellt jedoch nicht den einzigen Vorteil des bimolekularen Carnitinchlorids dar, denn im
Gegensatz zum monomolekularen Carnitin, dessen Carboxylgruppe durch eine quaternäre Ammoniumgruppe
blockiert ist, besitzt das bimolekulare Carnitinchlorid noch eine freie Carboxylgruppe. Diese Tatsache
ist von praktischer Bedeutung, da sie durch
ίο Kombination des bimolekularen Carnitinchlorids mit
anderen biologisch aktiven und dieses chemisch ergänzenden Verbindungen die Herstellung von verschiedenen
Salzen und Estern des Carnitins ermöglicht.
Das Ausgangsmaterial der verfahrensgemäßen Synthese des Carnitinchlorids wird durch Umsetzung von y-Chlor-ß-oxybuttersäurenitril mit Trimethylamin gewonnen.
Das Ausgangsmaterial der verfahrensgemäßen Synthese des Carnitinchlorids wird durch Umsetzung von y-Chlor-ß-oxybuttersäurenitril mit Trimethylamin gewonnen.
Das bimolekulare Carnitinchlorid besitzt folgende pharmakologische Eigenschaften:
ao i. Vitamin-Eigenschaften (Wachstumsfaktor): Beschleunigung
des Vernarbens von Wunden und Verbrennungen ; Wirkung gegen Ernährungs- und Wachstumsstörungen
bei Säuglingen und Kleinkindern; Wirkung gegen Untergewicht und zurückgebliebenes
Wachstum von Kindern (gegebenenfalls zusammen mit Vitamin D) und zahlreiche weitere Wirkungen,
wie sie Vitaminen im allgemeinen zugeschrieben •werden.
2. Hormonale Eigenschaften durch Anregung der die Verdauung bewirkenden Drüsen durch Anregung des
parasympathischen Systems. Das bimolekulare Carnitinchlorid besitzt eine deutlich anregende Wirkung
auf die Speichel-, Magen- und Darmdrüsen und die externe Sekretion des Pankreas. Außerdem besitzt es
eine starke diuretische und eine mittelstarke choleretische Wirkung. Wenn es auch nicht die für diese
Einzelfälle ganz spezifisch wirkenden bekannten Verbindungen wird verdrängen können, so besitzt es doch
den großen Vorteil, daß nicht, wie bei diesen spezifischen Mitteln, nur einzelne Drüsen, sondern der gesamte
zur Verdauung gehörende Drüsenapparat angeregt wird. Die Applikation des bimolekularen
Carnitinchlorids bewirkt daher über die Wirkungen auf die speziell erkrankte Stelle hinaus noch durch
andere spezifische Mittel nicht erzielbare Wirkungen bei folgenden Fällen: Belebung des Appetits bei
Appetitlosigkeit; Unterernährung; Dyspepsie; Insuffizienz der Drüsen des Verdauungstraktes.
3. »Pankreatische« Eigenschaften. Die Anwesenheit
von Carnitin (3,6 °/0) im Pankreasextrakt läßt vermuten,
daß diese Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Verbindungen, eine
günstige Wirkung auf die Behandlung der Arteriosklerose und Diabetes ausübt.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von bimolekularem Carnitinchlorid der Formel(CHg)3N-CH2-CHOH-CH2-CO Cl O(CHg)3N-CH2-CH-CH2-COOHdadurch gekennzeichnet, daß man das Chlormethylat des y-Dimethylamino-^S-oxybuttersäurenitrils mit konzentrierter Salzsäure auf 100 bis 1400 unter Druck erhitzt, nach dem Abkühlen das unlösliche Ammoniumchlorid abtrennt, unter Vakuum eindampft, die entstandene Kristallmasse mit einem wasserentziehenden Lösungsmittelgemisch, von dem eine Komponente ein Lösungsmittel, die andere ein Fällungsmittel für das bimolekulare Carnitinchlorid ist, dispergiert, das Lösungsmittelgemisch von der ungelöst bleibenden ersten Fraktion des bimolekularen Carnitinchlorids abtrennt und gegebenenfalls aus dem Lösungsmittelgemisch noch eine zweite Fraktion des bimolekularen Carnitinchlorids isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isolierung der zweiten Fraktion des bimolekularen Carnitinchlorids so durchführt, daß man das nach der Abtrennung der erstenFraktion verbleibende Lösüngsmittelgemisch unter Vakuum eindampft, den verbleibenden Rückstand mit konzentrierter Salzsäure aufnimmt, anschließend mit einem Adsorbens in wäßrigem Medium reinigt, erneut unter Vakuum eindampft, nochmals mit konzentrierter Salzsäure aufnimmt, teilweise unter Vakuum einengt und mit einem Lösungsmittelgemisch gemäß Anspruch 1 zur Kristallisation bringt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Chlormethylates des y-Dimethylamino-/3-oxybuttersäurenitrils mit etwa der doppelten Gewichtsmenge konzentrierter Salzsäure durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes Lösungsmittelgemisch ein Gemisch aus wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Aceton, zweckmäßig in Mengenverhältnissen unter 1:5, vorzugsweise etwa ι: 10, verwendet.© 509 696/479 2. 56
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