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Publication number: DES0039058MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 7. Mai 1954 Bekanntgemacht am 8. März 1956Registration date: May 7, 1954. Advertised on March 8, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beständigen Derivates des Carnitins (/?-Oxyy-buttersäurebetain), welches geeignet ist, Carnitin in gewissen Anwendungen zu ersetzen.The invention relates to a process for the production of a stable derivative of carnitine (/? - Oxyy-butyric acid betaine), which is suitable to replace carnitine in certain applications.

Da durch kürzlich durchgeführte experimentelle Arbeiten die biologische Wirksamkeit des Carnitins, das im tierischen oder menschlichen Organismus vorkommt, entdeckt und genau bestimmt worden ist, besitzen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, die auf andere Weise erfolgen als durch Behandlung von Fleischsaft, Magermilch oder einer der sonstigen natürlichen Carnitinquellen, ein bedeutendes wirtschaftliches Interesse.Since recently carried out experimental work has shown the biological effectiveness of carnitine, that occurs in the animal or human organism, has been discovered and precisely determined, have processes for the preparation of this compound which are accomplished by means other than treatment of meat juice, skimmed milk or one of the other natural sources of carnitine, an important economic one Interest.

Bisher konnten größere Mengen reinen, kristallisierten Carnitins in einfacher Weise weder aus natürliehen Quellen noch durch Synthese gewonnen werden. Das einzige bis heute bekannte Isolierungsverfahren besteht im Ausfällen des Chloroaurates, Reineckesalzes oder Quecksilberkomplexes aus Muskelextraktfraktionen, Liebigextrakt, Magermilch oder sonstigen natürlichen Vorkommen. Das auf diese Weise oder durch Synthese hergestellte Carnitinchlorid besitztSo far, larger amounts of pure, crystallized carnitine could not be borrowed from natural sources in a simple manner Sources can still be obtained by synthesis. The only isolation method known to date consists in the precipitation of chloroaurate, pure corner salt or mercury complex from muscle extract fractions, Liebige extract, skimmed milk or other natural occurrences. That way or Carnitine chloride produced by synthesis possesses

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jedoch den großen Nachteil, sich beim Aufbewahren spontan in y-Crotonbetain umzuwandeln, was die Gewinnung größerer Mengen reinen und kristallinen Materials behindert und es außerdem unmöglich macht, das Carnitin längere Zeit aufzubewahren.however, the major disadvantage of spontaneously converting into γ-croton betaine when stored, which the Obtaining large quantities of pure and crystalline material is a hindrance and it is also impossible makes to store the carnitine for a long time.

Carnitin erhält man synthetisch durch Hydrolyse des Chlormethylates des y-Dimethylamino-ß-oxybuttersäurenitrils unter gewöhnlichem Druck. Da die auf diese Weise erhaltene salzsaure Lösung des BetainsCarnitine is obtained synthetically by hydrolysis of the chloromethylate of γ-dimethylamino-ß-oxybutyric acid nitrile under ordinary pressure. As the hydrochloric acid solution of betaine obtained in this way

ίο sich beim Entwässern leicht in y-Crotonbetain umwandelt, muß man daraus das Carnitin in Form von komplexen Salzen, z.B. als Chloroaurat, Chloroplatinat oder Reineckesalz, fällen, woraus es dann isoliert wird. Die Kosten eines solchen Verfahrens zeigen, welchen Vorteil die unmittelbare Gewinnung des Carnitins in beständiger Form mit sich bringen würde.'. . .ίο easily converts to y-croton betaine during dehydration, you have to get the carnitine from it in the form of complex salts, e.g. as chloroaurate, chloroplatinate or Reineckesalz, from which it is then isolated. The cost of such a procedure shows which Advantage would bring the immediate production of carnitine in constant form. '. . .

Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von Carnitin in einer Form, welche die erwähnten 65' Nachteile nicht zeigt. Sie beruht auf der Tatsache, daß unter gewissen Arbeitsbedingungen ein kristallisiertes und beständiges Carnitinderivat gewonnen werden kann, welches in dieser Form die gleichen biologischen Eigenschaften und Reaktionen wie das natürliche Carnitin aufweist und. dieses infolgedessen in seinen Anwendungen völlig ersetzen kann.The present invention now relates to the production of carnitine in a form which has the aforementioned 65 ' Disadvantages does not show. It is based on the fact that under certain working conditions a crystallized and stable carnitine derivative is obtained which in this form has the same biological properties and reactions as that has natural carnitine and. as a result, it can completely replace it in its applications.

Dieses Derivat, das der Einfachheit, halber im folgenden als »Bimolekulares Carnitinchlorid« bezeichnet wird, ist das Chlormethylat des y-Dimethylamino-/3-oxybuttersäureesters des Chlormethylates der y-Dimethylamino-jS-oxybuttersäure und entspricht folgender Formel: ■This derivative, for the sake of simplicity, is given below is referred to as "bimolecular carnitine chloride" is the chloromethylate of the y-dimethylamino / 3-oxybutyric acid ester of the chloromethylate of γ-dimethylamino-jS-oxybutyric acid and corresponds to the following formula: ■

(CHg)₃N-CH₂-CHOH-CH₂-CO Cl 0(CHg) ₃ N-CH ₂ -CHOH-CH ₂ -CO Cl 0

(CHg)₃N-CH₂-CH-CH₂-COOH Cl(CHg) ₃ N-CH ₂ -CH-CH ₂ -COOH Cl

Zur Herstellung des bimolekularen Carnitinchlorides wird das in konzentrierter Salzsäure gelöste Chlormethylat des y-Dimethylamino-ß-oxybuttersäurenitrils unter Druck einige Stunden auf 100 bis 140° erhitzt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel erläutert.The chloromethylate dissolved in concentrated hydrochloric acid is used to produce the bimolecular carnitine chloride of γ-dimethylamino-ß-oxybutyric acid nitrile heated under pressure to 100 to 140 ° for a few hours. The method according to the invention is illustrated by the following example.

example

In einem Autoklav einer Kapazität von 100 1 werden 15 kg des . Chlormethylates des y-Dimethylaminö-/S-oxybuttersäurenitrils in 25 1 konzentrierter Salzsäure gelöst, 6 Stunden auf 100 bis iio°, dann 3 Stunden auf 120 bis 130⁰ erhitzt, anschließend wird abgekühlt und das entstandene, in konzentrierter Salzsäure unlösliche Ammoniumchlorid abgesaugt.In an autoclave with a capacity of 100 liters, 15 kg of des. Chlormethylates dissolved the y-Dimethylaminö- / S-oxybuttersäurenitrils in 25 1 of concentrated hydrochloric acid for 6 hours at 100 to iio °, then heated for 3 hours at 120 to 130 ^0, then is cooled and filtered off with suction, the resulting insoluble in concentrated hydrochloric acid, ammonium chloride.

Durch Erwärmen unter Vakuum konzentriert man die salzsaure Lösung bis zur beginnenden Kristallisation und hält, um das Produkt so vollständig wie möglich zu trocknen, während einiger Stunden unter Vakuum warm: Die rückständige Kristallmasse wird sodann mit einer Mischung aus 40 1 Aceton und 4 1 Methanol verrieben und abgesaugt.The hydrochloric acid solution is concentrated by heating under vacuum until crystallization begins and hold for a few hours in order to dry the product as completely as possible Vacuum warm: The remaining crystal mass is then treated with a mixture of 40 1 acetone and 4 1 Triturated methanol and sucked off.

Auf diese Weise erhält man eine erste Fraktion von 5 kg bimolekularem Carnitinchlorid. Man dampft dann die Aceton-Methanol-Lösung unter Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit 5 1 konzentrierter Salzsäure auf, fügt dieser Lösung 100 g Tierkohle zu, konzentriert unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation, nimmt erneut mit 3 1 Wasser auf, trennt von der Tierkohle ab und konzentriert nochmals unter Vakuum. Anschließend nimmt man mit 3 1 konzentrierter Salzsäure auf, dampft unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein, hält einige Stunden unter Vakuum, vermischt die zurückbleibende Kristallmasse mit einer Mischung aus 20 1 Aceton und 2 1 Methanol und saugt ab. Auf diese Weise gewinnt man eine zweite Fraktion von 5 kg bimolekularem Carnitinchlorid, also ingesamt 10 kg.In this way a first fraction of 5 kg of bimolecular carnitine chloride is obtained. One steams then the acetone-methanol solution under vacuum, the residue is taken up with 5 l of concentrated hydrochloric acid add 100 g of animal charcoal to this solution, concentrated under vacuum until crystallization begins, takes up again with 3 l of water, separates from the animal charcoal and concentrates again under vacuum. Then it is taken up with 3 l of concentrated hydrochloric acid and evaporated in vacuo until it begins Crystallization, held for a few hours under vacuum, the remaining crystal mass mixed with one Mixture of 20 1 acetone and 2 1 methanol and sucks off. This is how you win a second faction of 5 kg of bimolecular carnitine chloride, for a total of 10 kg.

Die Durchführung der einzelnen Stufen der Trennung beruht auf folgenden Erwägungen:The implementation of the individual stages of separation is based on the following considerations:

a) Das bimolekulare Carnitinchlorid kristallisiert am besten erst nach völligem Trocknen des Mediums, in dem es gelöst war. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit, das vorhandene Wasser unter Vakuum vollständig zu entfernen.a) The bimolecular carnitine chloride crystallizes best only after the medium has dried completely, in which it was resolved. This results in the need to keep the existing water under vacuum remove completely.

b) Das beste Lösungsmittelgemisch zur Durchführung dieser Kristallisation ist ein Gemisch zweier hydrophiler Lösungsmittel, von denen das eine das bimolekulare Carnitinchlorid löst, z. B. Methanol oder seine unmittelbaren Homologen, und das andere, z. B. Aceton, das bimolekulare Carnitinchlorid nicht löst und die Rolle eines Fällungsmittels spielt.b) The best mixture of solvents to carry out this crystallization is a mixture of two hydrophilic solvents, one of which dissolves the bimolecular carnitine chloride, e.g. B. methanol or its immediate homologues, and the other, e.g. B. acetone, which does not dissolve bimolecular carnitine chloride and plays the role of a precipitant.

Demzufolge müssen das eigentliche Lösungsmittel wie auch das Fällungsmittel hydrophil sein, um die vorhandenen ■ Spuren von Wasser vom hydrophilen, gefällten, bimolekularen Carnitinchlorid zurückzuhalten. As a result, the actual solvent as well as the precipitating agent must be hydrophilic in order to achieve the Retain existing traces of water from the hydrophilic, precipitated, bimolecular carnitine chloride.

c) Sämtliche Verfahrensstufen müssen in einer völlig wasserfreien Apparatur vorgenommen werden.c) All process steps must be carried out in a completely anhydrous apparatus.

Das Ausfällen und die Kristallisationsvorgänge sind also für die Herstellung mindestens ebenso wichtig wie die Reaktionsbedingungen selbst.The precipitation and the crystallization processes are therefore at least as important for the production as the reaction conditions themselves.

Das wenig hygroskopische Produkt, dessen Elementaranalyse der obenerwähnten Formel entspricht, kann im Trockenschrank bei 70⁰ getrocknet werden.The slightly hygroscopic product, whose elemental analysis corresponds to the above formula, in a drying oven at 70 ⁰ may be dried.

Es ist ein elfenbeinweißes, etwas hygroskopisches Pulver, dessen Schmelzpunkt (bei dieser Temperatur getaucht) zwischen 198 und 200⁰ liegt. Die im Molekül vorhandene freie Carboxylgruppe ist daran erkenntlich, daß die Verbindung andere, relativ starke, organische Säuren, wie z. B. die Benzoesäure, aus ihren Salzen verdrängt. Bei der biologischen Untersuchung verhält sich das Produkt genau so wie das natürliche Carnitin,It is an ivory-white, somewhat hygroscopic powder with a melting point (immersed at this temperature) between 198 and 200 ⁰ . The free carboxyl group present in the molecule can be recognized by the fact that the compound contains other, relatively strong, organic acids, such as. B. benzoic acid, displaced from its salts. During the biological examination, the product behaves exactly like natural carnitine,

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gegenüber welchem es aber den Vorteil hat, sich nicht von selbst in y-Crotonbetain umzuwandeln. Diese Beständigkeit stellt jedoch nicht den einzigen Vorteil des bimolekularen Carnitinchlorids dar, denn im Gegensatz zum monomolekularen Carnitin, dessen Carboxylgruppe durch eine quaternäre Ammoniumgruppe blockiert ist, besitzt das bimolekulare Carnitinchlorid noch eine freie Carboxylgruppe. Diese Tatsache ist von praktischer Bedeutung, da sie durchbut compared to which it has the advantage of not converting itself into y-croton betaine. This However, persistence is not the only advantage of the bimolecular carnitine chloride, because im In contrast to the monomolecular carnitine, whose carboxyl group is replaced by a quaternary ammonium group blocked, the bimolecular carnitine chloride still has a free carboxyl group. this fact is of practical importance as it goes through

ίο Kombination des bimolekularen Carnitinchlorids mit anderen biologisch aktiven und dieses chemisch ergänzenden Verbindungen die Herstellung von verschiedenen Salzen und Estern des Carnitins ermöglicht.
Das Ausgangsmaterial der verfahrensgemäßen Synthese des Carnitinchlorids wird durch Umsetzung von y-Chlor-ß-oxybuttersäurenitril mit Trimethylamin gewonnen. ίο Combination of the bimolecular carnitine chloride with other biologically active and chemically complementary compounds enables the production of various salts and esters of carnitine.
The starting material for the synthesis of carnitine chloride according to the method is obtained by reacting γ-chloro-ß-oxybutyronitrile with trimethylamine.

Das bimolekulare Carnitinchlorid besitzt folgende pharmakologische Eigenschaften:The bimolecular carnitine chloride has the following pharmacological properties:

ao i. Vitamin-Eigenschaften (Wachstumsfaktor): Beschleunigung des Vernarbens von Wunden und Verbrennungen ; Wirkung gegen Ernährungs- und Wachstumsstörungen bei Säuglingen und Kleinkindern; Wirkung gegen Untergewicht und zurückgebliebenes Wachstum von Kindern (gegebenenfalls zusammen mit Vitamin D) und zahlreiche weitere Wirkungen, wie sie Vitaminen im allgemeinen zugeschrieben •werden.ao i. Vitamin properties (growth factor): Acceleration of scarring wounds and burns; Effect against nutritional and growth disorders in infants and young children; Effect against being underweight and retarded Growth of children (possibly together with vitamin D) and numerous other effects, as they are generally attributed to vitamins.

2. Hormonale Eigenschaften durch Anregung der die Verdauung bewirkenden Drüsen durch Anregung des2. Hormonal properties by stimulating the digestive glands by stimulating the

parasympathischen Systems. Das bimolekulare Carnitinchlorid besitzt eine deutlich anregende Wirkung auf die Speichel-, Magen- und Darmdrüsen und die externe Sekretion des Pankreas. Außerdem besitzt es eine starke diuretische und eine mittelstarke choleretische Wirkung. Wenn es auch nicht die für diese Einzelfälle ganz spezifisch wirkenden bekannten Verbindungen wird verdrängen können, so besitzt es doch den großen Vorteil, daß nicht, wie bei diesen spezifischen Mitteln, nur einzelne Drüsen, sondern der gesamte zur Verdauung gehörende Drüsenapparat angeregt wird. Die Applikation des bimolekularen Carnitinchlorids bewirkt daher über die Wirkungen auf die speziell erkrankte Stelle hinaus noch durch andere spezifische Mittel nicht erzielbare Wirkungen bei folgenden Fällen: Belebung des Appetits bei Appetitlosigkeit; Unterernährung; Dyspepsie; Insuffizienz der Drüsen des Verdauungstraktes.parasympathetic system. The bimolecular carnitine chloride has a clearly stimulating effect on the salivary, gastric and intestinal glands and the external secretion of the pancreas. Besides, it owns a strong diuretic and a moderate choleretic effect. Even if it's not the one for this one Individual cases of very specific known compounds will be able to displace, as it still possesses the great advantage that not only individual glands, as with these specific remedies, but the entire gland The glandular apparatus belonging to the digestive system is stimulated. The application of the bimolecular Carnitine chloride therefore works beyond the effects on the specifically diseased area other specific means not achievable effects in the following cases: appetite stimulation Loss of appetite; Malnutrition; Dyspepsia; Insufficiency of the digestive tract glands.

3. »Pankreatische« Eigenschaften. Die Anwesenheit von Carnitin (3,6 °/₀) im Pankreasextrakt läßt vermuten, daß diese Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Verbindungen, eine günstige Wirkung auf die Behandlung der Arteriosklerose und Diabetes ausübt.3. "Pancreatic" properties. The presence of carnitine (3.6 ° / ₀₎ suggests in pancreatic extract that this compound, optionally together with other active compounds exerts a beneficial effect on the treatment of arteriosclerosis and diabetes.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the preparation of bimolecular carnitine chloride of the formula

(CHg) ₃ N-CH ₂ -CHOH-CH ₂ -CO Cl O

(CHg) ₃ N-CH ₂ -CH-CH ₂ -COOH

characterized in that the chloromethylate of y-dimethylamino ^ S-oxybutyric acid nitrile is heated with concentrated hydrochloric acid to 100 to 140 ⁰ under pressure, after cooling, the insoluble ammonium chloride is separated off, evaporated in vacuo, the resulting crystal mass with a dehydrating solvent mixture from the one component is a solvent, the other is a precipitant for the bimolecular carnitine chloride, the solvent mixture is separated from the undissolved first fraction of the bimolecular carnitine chloride and, if necessary, a second fraction of the bimolecular carnitine chloride is isolated from the solvent mixture.

2. The method according to claim 1, characterized in that that one carries out the isolation of the second fraction of the bimolecular carnitine chloride, that after the separation of the first

Fraction remaining solvent mixture evaporated in vacuo, the remaining residue absorbs with concentrated hydrochloric acid, then cleans with an adsorbent in an aqueous medium, again evaporated under vacuum, again taken up with concentrated hydrochloric acid, partly under Vacuum constricts and brings about crystallization with a solvent mixture according to claim 1.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized characterized in that the hydrolysis of the chloromethylate of γ-dimethylamino / 3-oxybutyric acid nitrile carried out with about twice the amount by weight of concentrated hydrochloric acid.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that one is used as the dehydrating Solvent mixture a mixture of anhydrous methanol and anhydrous acetone, expedient used in proportions below 1: 5, preferably about ι: 10.