DE3129637C2 - - Google Patents
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Description
Prostaglandin F₂α (nachfolgend PGF₂α genannt) ist als ein Naturstoff bekannt, der in der Funktion des lebenden Organismus eine bedeutende Rolle spielt und ein wichtiger Arzneimittelgrundstoff ist. Die Totalsynthese des Stoffes ist seit langem bekannt (J. Am. Chem. Soc. 93, 7319 (1971)). Bei der ersten Synthese wurde das PGF₂α in Form eines farblosen Öls erhalten. Seitdem sind weitere Verfahren zur Herstellung von PGF₂α ausgearbeitet worden.Prostaglandin F₂ α (hereinafter referred to as PGF₂ α ) is known as a natural product that plays an important role in the function of the living organism and is an important pharmaceutical raw material. The total synthesis of the substance has long been known (J. Am. Chem. Soc. 93, 7319 (1971)). In the first synthesis, the PGF₂ α was obtained in the form of a colorless oil. Since then, other processes for the production of PGF₂ α have been developed.
Das nach den verschiedenen Verfahren hergestellt PGF₂α ist ein farbloses Öl, eine wachsartige Masse, die aus Äther schwer zu kristallisieren ist. Das so erhaltene kristalline PGF₂α schmilzt bei 30 bis 35°C (J. Org. Chem. 34, 3552 (1969)), ist stark hygroskopisch und geht bei Raumtemperatur in einem offenen Gefäß leicht in eine Schmelze über.The PGF₂ α produced by the various processes is a colorless oil, a waxy mass that is difficult to crystallize from ether. The resulting crystalline PGF₂ α melts at 30 to 35 ° C (J. Org. Chem. 34, 3552 (1969)), is highly hygroscopic and easily passes into a melt at room temperature in an open vessel.
PGF₂α wird in der Therapie weltweit als Injektionslösung verwendet, zur breiten therapeutischen Anwendung ist aber die Injektionsform nicht ausreichend. Es wurde notwendig, auch andere feste Arzneimittelpräparat- Formen herzustellen. Diese Arbeit wurde jedoch dadurch stark behindert, daß PGF₂α ein bei der Arzneimittelformulierung schwer zu behandelndes Öl bzw. ein wachsartiger Stoff ist, dessen biologische Aktivität schon bei Raumtemperatur schnell absinkt, der also instabil ist.PGF₂ α is used in therapy worldwide as a solution for injection, but the form of injection is not sufficient for broad therapeutic use. It became necessary to produce other solid forms of pharmaceutical preparations. However, this work was severely hampered by the fact that PGF₂ α is an oil or a waxy substance which is difficult to treat in the pharmaceutical formulation, and whose biological activity drops rapidly at room temperature, which is therefore unstable.
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines Verfahrens, durch welches aus einem 50 bis 98% Prostaglandin F₂α enthaltenden, unreinen PGF₂α ein in stabiler Form vorliegendes PGF₂α hergestellt werden kann, das sich in der pharmazeutischen Industrie ohne Schwierigkeiten zu festen Arzneimittelpräparaten verarbeiten läßt.The aim of the invention was to develop a method by which containing a 50 to 98% prostaglandin F₂ α, impure PGF₂ α a present in a stable form PGF₂ can be prepared α, which can be processed into solid pharmaceutical preparations in the pharmaceutical industry without difficulty.
Es wurde überraschenderweise gefunden,
daß sich bei dem Verfahren der Erfindung nicht nur die in dem Ausgangs-
PGF₂α enthaltenen Verunreinigungen in sehr einfacher Weise entfernen
lassen, sondern daß sich auch eine neue Kristallmodifikation des PGF₂α
bildet, die durch den Einbau von Äthanolmolekülen entsteht, die einen
Schmelzpunkt oberhalb von 35°C bei 50 bis 51°C aufweist und die viel
stabiler ist, als die bisher bekannte, bei 30°C schmelzende
Kristallmodifikation des PGF₂α, und
daß sich die neue Kristallmodifikation des PGF₂α zu stabilen, festen
oder flüssigen Arzneimittelformen durch in der Arzneimittelherstellung
üblichen Methoden verarbeiten läßt.It has surprisingly been found that not only can be in the process of the invention in the starting PGF₂ α contained impurities in a very simple way to remove, but also that a new crystal modification of PGF₂ to α forms, caused by the installation of Äthanolmolekülen, which has a melting point above 35 ° C at 50 to 51 ° C and which is much more stable than the previously known, at 30 ° C melting crystal modification of PGF₂ α , and
that the new crystal modification of PGF₂ α can be processed into stable, solid or liquid pharmaceutical forms by methods customary in pharmaceutical production.
Die Erfindung betrifft ein PGF₂α/Äthanol-Produkt mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 51°C, das durch folgende Verfahrensstufen erhältlich ist:The invention relates to a PGF₂ α / ethanol product with a melting point of 50 to 51 ° C, which is obtainable by the following process steps:
- a) Lösen des unreinen, 50 bis 98%igen PGF₂α in der - auf das Gewicht des unreinen PGF₂α bezogen - 3- bis 7fachen Gewichtsmenge Wasser, das 1 bis 1,5 Äquivalente Alkalihydroxid, -carbonat oder -bicarbonat enthält,a) dissolving the impure, 50 to 98% PGF₂ α in - based on the weight of the impure PGF₂ α - 3 to 7 times the amount by weight of water which contains 1 to 1.5 equivalents of alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate,
- b) Extraktion der in Stufe a) erhaltenen wäßrigen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat oder Diäthyläther,b) extraction of the aqueous solution obtained in step a) with a Water-immiscible organic solvents, preferably Ethyl acetate or diethyl ether,
- c) Verdünnen der in Stufe b) erhaltenen wäßrigen Lösung mit Wasser auf eine Konzentration von 1,25 bis 30 g, vorzugsweise 5 g PGF₂α/Liter, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, oder einem sauren Salz einer mehrbasischen Säure, vorzugsweise Natriumhydrogensulfat, auf 4 bis 6, vorzugsweise 5,1 und Abtrennen der ausgefallenen Verunreinigungen,c) Diluting the aqueous solution obtained in step b) with water to a concentration of 1.25 to 30 g, preferably 5 g PGF₂ α / liter, adjusting the pH of the solution with an acid, preferably hydrochloric acid, or an acidic salt a polybasic acid, preferably sodium hydrogen sulfate, to 4 to 6, preferably 5.1 and separating off the precipitated impurities,
-
d) Lösen von Natriumchlorid in der in Stufe c) erhaltenen reinen wäßrigen
PGF₂α-Lösung in einer Menge von 0,05 bis 0,2 kg Natriumchlorid/Liter
Lösung,
Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, oder einem sauren Salz einer mehrbasischen Säure, vorzugsweise Natriumhydrogensulfat, auf 2 bis 4, vorzugsweise 3, und Extraktion der erhaltenen heterogenen Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat oder Diäthyläther,d) dissolving sodium chloride in the in step c) is obtained pure aqueous PGF₂ α solution in an amount of 0.05 to 0.2 kg of sodium chloride / liter of solution,
Adjust the pH of the solution with an acid, preferably hydrochloric acid, or an acid salt of a polybasic acid, preferably sodium hydrogen sulfate, to 2 to 4, preferably 3, and extract the heterogeneous mixture obtained with a water-immiscible organic solvent, preferably ethyl acetate or diethyl ether, - e) Einengen des in Stufe d) erhaltenen PGF₂α-Extraktes nach Befreiung von Wasser,e) concentrating the in step d) obtained PGF₂ α -Extraktes for liberation of water,
-
f) Lösen des in Stufe e) erhaltenen Rückstandes in wasserfreiem Äthanol,
Einengen der erhaltenen Lösung auf einen Äthanolgehalt von 5 bis 20%
und
Kristallisation des so erhaltenen PGF₂α/Äthanol-Produktes - gewünschtenfalls nach einem Zusatz von einem niederen Äther, Ester, aliphatischen aromatischen Kohlenwasserstoff oder deren halogenierten Derivaten - in einer Menge von höchstens 50% des PGF₂α-Gehaltes der Lösung im Temperaturbereich von -15 bis +30°C.f) dissolving the residue obtained in step e) in anhydrous ethanol, concentrating the solution obtained to an ethanol content of 5 to 20% and
Crystallization of the PGF₂ α / ethanol product thus obtained - if desired after the addition of a lower ether, ester, aliphatic aromatic hydrocarbon or their halogenated derivatives - in an amount of at most 50% of the PGF₂ α content of the solution in the temperature range from -15 to + 30 ° C.
Gemäß Stufe a) verwendet man zum Lösen des unreinen PGF₂α 1 bis 1,5 Äquivalente Alkalihydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise die entsprechenden Natriumderivate, oder andere Alkaliverbindungen, wie z. B. Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat.According to stage a) is used to dissolve the impure PGF₂ α 1 to 1.5 equivalents of alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, preferably the corresponding sodium derivatives, or other alkali metal compounds, such as. As potassium hydroxide, potassium carbonate or potassium bicarbonate.
Gemäß Stufe b) werden aus der erhaltenen wäßrigen Lösung die nicht sauren Verunreinigungen durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel entfernt. Einige Beispiele hierfür sind: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Pentan, Hexan, Heptan und/oder Octan, Petroläther, Benzin, Benzol oder deren halogenierte Derivate, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Ester, z. B. Äthylacetat, wobei Äthylacetat und Diäthyläther bevorzugt werden. Jedes organische Lösungsmittel ist geeignet, das mit Wasser nicht unbegrenzt mischbar ist, und das unter den Bedingungen der Extraktion - also unter milden basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser - stabil ist und mit dem PGF₂α nicht reagiert.In step b), the non-acidic impurities are removed from the aqueous solution obtained by extraction with a water-immiscible organic solvent. Some examples are: aliphatic and aromatic hydrocarbons, e.g. B. pentane, hexane, heptane and / or octane, petroleum ether, gasoline, benzene or their halogenated derivatives, for. B. dichloromethane, chloroform or chlorobenzene, ether such as diethyl ether, ester, z. B. ethyl acetate, with ethyl acetate and diethyl ether being preferred. Any organic solvent is suitable which is not infinitely miscible with water and which is stable under the conditions of extraction - that is, under mild basic conditions in the presence of water - and does not react with the PGF₂ α .
Die in Stufe b) erhaltene wäßrige Lösung wird in Stufe c) mit Wasser auf eine Konzentration von 1,25 bis 30 g PGF₂α/Liter verdünnt und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer Säure oder eines sauren Salzes einer mehrbasischen Säure auf 4 bis 6 eingestellt.The b in level) aqueous solution obtained is c) α in step with water to a concentration of 1.25 to 30 g PGF₂ / liter diluted and the pH value of the solution by adding an acid or an acidic salt of a polybasic acid 4 set to 6.
Obwohl die Untersuchungen ergeben haben, daß der gesamte oben angegebene Konzentrations- und pH-Bereich zur Durchführung des Verfahrens gemäß Erfindung geeignet ist, ist es vorteilhaft, bei einer Konzentration von etwa 5 g PGF₂α/Liter und einem pH-Wert von 5 bis 5,3, vorzugsweise 5,1, zu arbeiten.Although the investigations have shown that all of the above mentioned concentration and pH range according to the invention is suitable for performing the method, it is advantageous at a concentration of about 5 g PGF₂ α / liter and a pH value of 5 to 5 , 3, preferably 5.1, to work.
Zur Einstellung des pH-Wertes, d. h. zum Ansäuern des Reaktionsgemisches können Säuren oder saure Salze von mehrbasischen Säuren eingesetzt werden, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, bzw. saure Salze der Schwefelsäure und der Phosphorsäure, wie Natrium- und Kalium-hydrogensulfat und Kalium-di-hydrogen-phosphat. Man kann alle die sauren Reagenzien verwenden, die stark sauer und in Wasser gut löslich sind und mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln aus wäßriger Lösung nicht extrahierbar sind. Die sauren Reagenzien, die zwar den obigen Kriterien entsprechen, aber das PGF₂α angreifen und z. B. die Doppelbindung oder die Hydroxigruppen oxidieren, können in dem Verfahren gemäß Erfindung nicht verwendet werden.To adjust the pH, ie to acidify the reaction mixture, acids or acidic salts of polybasic acids can be used, e.g. B. sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid, or acidic salts of sulfuric acid and phosphoric acid, such as sodium and potassium hydrogen sulfate and potassium dihydrogen phosphate. All the acidic reagents can be used which are highly acidic and readily soluble in water and which are immiscible with water-immiscible organic solvents from aqueous solution. The acidic reagents, which meet the above criteria, but attack the PGF₂ α and z. B. oxidize the double bond or the hydroxyl groups can not be used in the process according to the invention.
Wird die Stufe b) erhaltene wäßrige Lösung auf weniger als 5 g PGF₂α/Liter verdünnt, erhält man zwar ein reines Produkt, aber das Verfahren ist mit großem Materialverlust verbunden. Bei einer Konzentration von mehr als 5 g PGF₂α/Liter sind zwar die Verluste geringer, aber die Reinheit des Produkts ist schlechter.If step b) aqueous solution to less than 5 g PGF₂ α / liter diluted, to obtain a pure product, but the process is connected with a large loss of material. With a concentration of more than 5 g PGF₂ α / liter the losses are lower, but the purity of the product is worse.
Beim Ansäuern fallen aus der zuvor homogenen Lösung die sauren Verunreinigungen in fester Form aus, die von der wäßrigen Phase zweckmäßig durch Sedimentierung, Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Vorteilhaft trennt man die Phasen durch Filtration, die mittels eines Vakuumfiltrierapparates oder mittels Preßfilter unter Anwendung von Überdruck durchgeführt werden kann.When acidifying, the acidic solution falls from the previously homogeneous solution Impurities in solid form from the aqueous phase expediently by sedimentation, filtration or centrifugation be separated. The phases are advantageously separated by filtration, which by means of a vacuum filter apparatus or by means of a press filter Application of positive pressure can be carried out.
Gemäß Stufe d) wird in der von den ausgefallenen Verunreinigungen befreiten wäßrigen Lösungen Natriumchlorid gelöst und der pH-Wert - wie oben angegeben - mit sauren Reagenzien auf 2 bis 4, vorzugsweise 3, eingestellt. Beim Ansäuern fällt aus der Lösung reines PGF₂a aus, das zweckmäßig in der Weise isoliert wird, daß man das heterogene Reaktionsgemisch mit einem der oben angegebenen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.According to stage d), sodium chloride is dissolved in the aqueous solutions freed from the precipitated impurities and, as stated above, the pH is adjusted to 2 to 4, preferably 3, using acidic reagents. During acidification, pure PGF₂ a precipitates from the solution, which is expediently isolated in such a way that the heterogeneous reaction mixture is extracted with one of the above-mentioned water-immiscible organic solvents.
Der in Stufe d) erhaltene Extrakt wird in Stufe e) vom Wasser befreit und das Lösungsmittel, vorzugsweise im Vakuum, entfernt.The extract obtained in stage d) is freed of water in stage e) and the solvent is removed, preferably in vacuo.
In Stufe f) wird der in Stufe e) erhaltene Rückstand zur Herstellung von kristallinem PGF₂α mit hohem Schmelzpunkt in wasserfreiem Äthanol gelöst, die so erhaltene Lösung bis zu einem Äthanolgehalt von 5 bis 20% eingeengt und gegebenenfalls nach Zugabe von einem niederen Äther, Ester, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder halogenierten Derivaten derselben in einer Menge von höchstens 50% des PGF₂α-Gehalts der Lösung, zur Kristallisation gebracht.In step) f the residue obtained in step e) for the preparation of crystalline PGF₂ is α high melting point in anhydrous ethanol, the solution thus obtained to an ethanol content of 5 concentrated to 20% and optionally after addition of a lower ethers, esters , Aliphatic or aromatic hydrocarbon or halogenated derivatives thereof in an amount of at most 50% of the PGF₂ α content of the solution, brought to crystallization.
Als niedere Äther, Ester, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe und deren halogenierte Derivate verwendet man bevorzugt Verbindungen mit Äthylgruppen bzw. mit dem Benzolring, z. B. Diäthyläther, Äthylacetat, Petrolähter, Benzol, Toluol, Dichloräthan, Chloroform, Chlorbenzol usw.As lower ethers, esters, aliphatic or aromatic hydrocarbons and their halogenated derivatives are preferably used with compounds Ethyl groups or with the benzene ring, for. B. diethyl ether, ethyl acetate, Petroleum ether, benzene, toluene, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene, etc.
Die eingedampfte Äthanollösung kann im Temperaturbereich von -15°C bis +30°C zur Kristallisation gebracht werden. Die Kristallisation kann initiiert werden, um die Kristallbildung bei niedriger Temperatur zu erreichen. Um die Kristallisation zu beschleunigen, wird die eingeengte äthanolische Lösung zweckmäßig auf eine höhere Temperatur erhitzt und die Kristallisation so beendet.The evaporated ethanol solution can be in the temperature range from -15 ° C to + 30 ° C to be crystallized. The crystallization can be initiated to cause crystal formation at low temperature to reach. In order to accelerate the crystallization, the narrowed ethanol solution expediently heated to a higher temperature and the crystallization ended in this way.
Die Kristallbildung kann durch mechanisches Schütteln, Rühren und/oder Einführung von Kristallkeimen gefördert werden. Die ausgefallenen kristallinen PGF₂α/Äthanol-Produkte mit hohem Schmelzpunkt können durch an sich bekannte Methoden, wie Filtration oder Zentrifugieren, abgetrennt werden.The crystal formation can be promoted by mechanical shaking, stirring and / or introducing crystal nuclei. The precipitated crystalline PGF₂ α / ethanol products with a high melting point can be separated by methods known per se, such as filtration or centrifugation.
In dem Verfahren gemäß der Erfindung werden außer dem Endprodukt PGF₂α- enthaltenden Mutterlaugen, abfiltrierte feste Verunreinigungen und wäßrige Lösungen erhalten. Ein Vorteil des Verfahrens der Erfindung besteht in der Möglichkeit der Rückgewinnung von wertvollem PGF₂α aus den obigen Nebenprodukten und der Herstellung von PGF₂α/Äthanol-Produkt gleicher Qualität mit hohem Schmelzpunkt durch Isolierung des PGF₂α in Form von unreinem PGF₂α und durch Wiederholung des Verfahrens gemäß Erfindung mit diesem unreinen Produkt. In dieser Weise kann praktisch der gesamte PGF₂α-Gehalt der Ausgangsverbindung in das gewünschte Endprodukt übergeführt werden.In the process according to the invention, mother liquors, filtered solid impurities and aqueous solutions are obtained in addition to the end product PGF₂ α . An advantage of the method of the invention is the possibility of recovering valuable PGF₂ α from the above by-products and the production of PGF₂ α / ethanol product of the same quality with a high melting point by isolating the PGF₂ α in the form of impure PGF₂ α and by repeating the Method according to the invention with this impure product. In this way, practically the entire PGF₂ α content of the starting compound can be converted into the desired end product.
Bei dem gemäß Erfindung erhaltenen kristallinen PGF₂α handelt es sich, wie gefunden wurde, um eine neue und stabile Kristallmodifikation, die durch Einbau von Alkoholmolekülen erhalten wird. The crystalline PGF₂ α obtained according to the invention is, as has been found, a new and stable crystal modification which is obtained by incorporating alcohol molecules.
Die gemäß Erfindung erhaltene PGF₂α/Äthanol-Kristallmodifikation mit hohem Schmelzpunkt von 50 bis 51°C und die bekannte PGF₂α- Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 35°C wurden einer Röntgendiffraktions-Untersuchung unterworfen. Die Untersuchung wurde mittels der Debye-Scherrer Methode, CuKα-Bestrahlung (λ: 2154,18 ppm), 30 kV und 20 mA Erregung durchgeführt. Aufnahmezeit : 3 bis 24 Stunden. Die Daten der erhaltenen Pulverdiagramme sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:The PGF₂ α / ethanol crystal modification obtained according to the invention with a high melting point of 50 to 51 ° C and the known PGF₂ α - crystal modification with a melting point of 30 to 35 ° C were subjected to an X-ray diffraction test. The investigation was carried out using the Debye-Scherrer method, CuK α radiation (λ: 2154.18 ppm), 30 kV and 20 mA excitation. Recording time: 3 to 24 hours. The data of the powder diagrams obtained are contained in the table below:
Die bei der Untersuchung erhaltenen Daten zeigen, daß die kristallographischen Daten des PGF2 α/Äthanol-Produktes von den Daten des bekannten PGF2 α mit dem Schmelzpunkt von 30 bis 35°C verschieden sind. Es kann also festgestellt werden, daß bei dem Verfahren der Erfindung eine neue Kristallmodifikation gebildet wird.The data obtained in the investigation show that the crystallographic data of the PGF 2 α / ethanol product are different from the data of the known PGF 2 α with a melting point of 30 to 35 ° C. It can thus be seen that a new crystal modification is formed in the process of the invention.
Auch die Schmelzwärme des neuen PGF2 α/Äthanol-Produktes mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 35°C ist verschieden von der des bekannten PGF2 α mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 35°C. Die Schmelzwärme des gemäß Erfindung hergestellten PGF2 α/Äthanol-Produktes beträgt 79 bis 88 mJ/mg und die des bekannten PGF2 α 10 bis 50 mJ/mg. The heat of fusion of the new PGF 2 α / ethanol product with a melting point above 35 ° C is also different from that of the known PGF 2 α with a melting point of 30 to 35 ° C. The heat of fusion of the PGF 2 α / ethanol product produced according to the invention is 79 to 88 mJ / mg and that of the known PGF 2 α 10 to 50 mJ / mg.
Ein günstiger Unterschied ist in der Hygroskopizität der beiden Kristallmodifikationen festzustellen. Die bekannte Kristallmodifikation wird bei Raumtemperatur bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% innerhalb von 60 Sekunden flüssig, während das gemäß Erfindung erhaltene PGF₂α/Äthanol-Produkt unter gleichen Bedingungen innerhalb von etwa 900 Sekunden flüssig wird. Dadurch wird es möglich, aus der neuen Modifikation mit den konventionellen Formulierungsmethoden pharmazeutische Präparate herzustellen. Auch in der Stabilität übertrifft das PGF₂α/Äthanol-Produkt der Erfindung das vorbekannte PGF₂α. Die bekannte Modifikation weist in einem hermetisch geschlossenen Gefäß in 6 bis 8 Monaten eine Verminderung des Wirkstoffgehalts von etwa 10% auf. Das PGF₂α/Äthanol-Produkt der Erfindung zeigt dagegen unter gleichen Umständen keine Verminderung des Wirkstoffgehalts. Obwohl die beiden Kristallmodifikationen so unterschiedliche physikalische und Stabilitäts-Eigenschaften zeigen, konnte kein Unterschied in der biologischen Wirksamkeit beobachtet werden. Die Kristallmodifikation der Erfindung kann daher ebenso gut zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, wie die bekannte Modifikation, ohne die nachteiligen Eigenschaften der letzteren zu zeigen.A favorable difference can be found in the hygroscopicity of the two crystal modifications. The known crystal modification is liquid at room temperature at a relative humidity of 75% within 60 seconds, while the invention obtained according to PGF₂ α / ethanol product is liquid under the same conditions within about 900 seconds. This makes it possible to manufacture pharmaceutical preparations from the new modification using conventional formulation methods. In terms of stability, the PGF₂ α / ethanol product of the invention exceeds the previously known PGF₂ α . The known modification shows a reduction in the active substance content of about 10% in a hermetically sealed vessel in 6 to 8 months. The PGF₂ α / ethanol product of the invention, however, shows no reduction in the active ingredient content under the same circumstances. Although the two crystal modifications show such different physical and stability properties, no difference in biological effectiveness could be observed. The crystal modification of the invention can therefore be used just as well for the production of pharmaceutical preparations as the known modification, without showing the disadvantageous properties of the latter.
Die Erfindung betrifft auch pharmzeutische Präparate, die als Wirkstoff ein PGF₂α/Äthanol-Produkt mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 51°C enthalten.The invention also relates pharmzeutische preparations containing as active ingredient a PGF₂ α / ethanol product having a melting point of 50 to 51 ° C.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen. Eine Beschränkung ist hieraus nicht abzuleiten.Further details of the invention are the examples below refer to. No limitation can be derived from this.
330 g öliges, etwa 90% PGF₂α enthaltendes, unreines PGF₂α löst man in 1,65 Liter 0,8 molarer Natriumbicarbonatlösung, extrahiert die erhaltene Lösung zweimal mit 1,65 Liter Äthylacetat, verdünnt die extrahierte wäßrige Lösung mit Wasser auf 66 Liter und stellt den pH-Wert mit 0,45 Liter 2 n Natriumhydrogensulfatlösung auf 5,17 ein. Die erhaltene stark opake Lösung wird nach 4 Stunden Stehen durch ein Preßfilter durch zwei Schichten Seitz-Filter filtriert. 330 g of oily, about 90% PGF₂ α containing, impure PGF₂ α is dissolved in 1.65 liters of 0.8 molar sodium bicarbonate solution, the solution obtained is extracted twice with 1.65 liters of ethyl acetate, the extracted aqueous solution is diluted with water to 66 liters and adjusts the pH to 5.17 with 0.45 liters of 2N sodium hydrogen sulfate solution. The highly opaque solution obtained is filtered after standing for 4 hours through a press filter through two layers of Seitz filters.
Man erhält ein reines Filtrat. In dem Filtrat löst man 7 kg Natriumchlorid und säuert die Lösung mit 0,38 l 2 n Natriumbisulfatlösung auf pH 3 an, wobei sich als ölige Phase das reine PGF₂α abscheidet. Das zweiphasige System wird zweimal mit 7 Liter Äthylacetat extrahiert, das Wasser entfernt und das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 260 g Rückstand.A pure filtrate is obtained. 7 kg of sodium chloride are dissolved in the filtrate and the solution is acidified to pH 3 with 0.38 l of 2N sodium bisulfate solution, the pure PGF₂ α separating out as the oily phase. The two-phase system is extracted twice with 7 liters of ethyl acetate, the water is removed and the mixture is concentrated under reduced pressure. 260 g of residue are obtained.
100 g des Rückstandes löst man in 100 ml wasserfreiem Äthanol, läßt die Lösung 1 Stunde stehen und destilliert im Vakuum so viel Äthanol ab, daß man einen Rückstand von 115 g erhält. Der Rückstand wird mit PGF₂α/ Äthanol-Kristallen mit hohem Schmelzpunkt eingeimpft und die Lösung bei +10°C 24 Stunden zur Kristallisation stehen gelassen. Gewöhnlich geht die Hälfte der Lösung in eine Kristallmasse über. Falls noch wenige Kristalle im System vorhanden sind, kann man bei +10°C weiter kristallisieren lassen. Nach Kristallisation von etwa der Hälfte der Lösung führt man die Kristallisation bei 25°C bis zur vollkommenen Aufscheidung der Kristalle weiter. Die erhaltene Kristallmasse wird in 300 ml wasserfreiem Diisopropyläther suspendiert, die Suspension bei 0°C einen Tag stehen gelassen, unter wasserfreien Bedingunen filtriert und getrocknet. Man erhält 85 g weißes, kristallines PGF₂a/Äthanol-Produkt. Schmp.: 50°C. Die Mutterlauge und die Diisopropyläther-Lösungen enthalten weitere Mengen an PGF₂α/Äthanol-Produkt. Nach Einengen im Vakuum erhält man eine weitere Menge von unreinem PGF₂α in öliger Form, das - wie oben beschrieben - zur Herstellung von kristallinem PGF₂α/Äthanol-Produkt verwendet werden kann.100 g of the residue are dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol, the solution is left to stand for 1 hour and enough ethanol is distilled off in vacuo to give a residue of 115 g. The residue is inoculated with PGF₂ α / ethanol crystals with a high melting point and the solution is left to crystallize at + 10 ° C for 24 hours. Usually half of the solution turns into a crystal mass. If there are still a few crystals in the system, you can let them crystallize further at + 10 ° C. After crystallization of about half of the solution, the crystallization is continued at 25 ° C. until the crystals are completely separated. The crystal mass obtained is suspended in 300 ml of anhydrous diisopropyl ether, the suspension is left to stand at 0 ° C. for one day, filtered under anhydrous conditions and dried. 85 g of white, crystalline PGF₂ a / ethanol product are obtained. Mp: 50 ° C. The mother liquor and the diisopropyl ether solutions contain further amounts of PGF₂ α / ethanol product. After concentration in vacuo, a further amount of impure PGF₂ α is obtained in an oily form, which - as described above - can be used to produce crystalline PGF₂ α / ethanol product.
60 g öliges, etwa 50% PGF₂α enthaltendes, unreines PGF₂α löst man in 0,3 Liter 0,8 molarer Kaliumhydroxidlösung, extrahiert die erhaltene Lösung zweimal mit 0,3 Liter Äthylacetat, verdünnt die wäßrige Phase mit Wasser auf 11 Liter und stellt den pH-Wert mit 2 n Salzsäure auf 5,1 ein. Die erhaltene stark opake Lösung wird filtriert und das Filtrat mit weiterer Salzsäure auf pH 5,1 angesäuert und wieder filtriert. In dem erhaltenen reinen Filtrat löst man 1,2 kg Natriumchlorid und stellt den pH-Wert der Lösung mit Salzsäure auf 3 ein. PGF₂α scheidet sich als ölige Phase aus der Lösung aus. Diese ölige Phase wird durch zweimalige Extraktion mit 1,2 Liter Äthylacetat entfernt, die Extrakte werden vereinigt. Zunächst wird das Wasser entfernt und dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 25,6 g PGF₂α als Rückstand.60 g of oily, about 50% PGF₂ α containing, impure PGF₂ α is dissolved in 0.3 liters of 0.8 molar potassium hydroxide solution, the solution obtained is extracted twice with 0.3 liters of ethyl acetate, the aqueous phase is diluted with water to 11 liters and provides adjust the pH to 5.1 with 2N hydrochloric acid. The strongly opaque solution obtained is filtered and the filtrate acidified to pH 5.1 with further hydrochloric acid and filtered again. 1.2 kg of sodium chloride are dissolved in the pure filtrate obtained and the pH of the solution is adjusted to 3 using hydrochloric acid. PGF₂ α separates from the solution as an oily phase. This oily phase is removed by extraction twice with 1.2 liters of ethyl acetate, and the extracts are combined. First the water is removed and then the solvent in vacuo. 25.6 g of PGF₂ α are obtained as a residue.
Aus dem Rückstand erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode 21,3 g PGF₂α/Äthanol-Produkt mit einem Schmelzpunkt von 51°C.Is obtained from the residue by the method described in Example 1 21.3 g PGF₂ α / ethanol product having a melting point of 51 ° C.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch mit dem Unterschied, daß die eingeengte äthanolische Lösung bei 0°C zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 87 g PGF₂α/Äthanol-Produkt. Schmp.: 50,5°C.The procedure is as in Example 1, but with the difference that the concentrated ethanolic solution is crystallized at 0 ° C. 87 g of PGF₂ α / ethanol product are obtained. Mp: 50.5 ° C.
Claims (2)
- a) Lösen des unreinen, 50 bis 98%igen PGF₂α in der - auf das Gewicht des unreinen PGF₂α bezogen - 3- bis 7fachen Gewichtsmenge Wasser, das 1 bis 1,5 Äquivalente Alkalihydroxid, -carbonat oder -bicarbonat enthält,
- b) Extraktion der in Stufe a) erhaltenen wäßrigen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
- c) Verdünnen der in Stufe b) erhaltenen wäßrigen Lösung mit Wasser auf eine Konzentration von 1,25 bis 30 g, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit einer Säure oder einem sauren Salz einer mehrbasischen Säure auf 4 bis 6, und Abtrennen der ausgefallenen Verunreinigungen,
- d) Lösen von Natriumchlorid in der in Stufe c) erhaltenen reinen wäßrigen PGF₂α-Lösung in einer Menge von 0,05 bis 0,2 kg Natriumchlorid/Liter-Lösung, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit einer Säure oder einem sauren Salz einer mehrbasischen Säure auf 2 bis 4 und Extraktion der erhaltenen heterogenen Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
- e) Einengen des in Stufe d) erhaltenen PGF₂α-Extraktes nach Befreiung von Wasser,
- f) Lösen des in Stufe e) erhaltenen Rückstandes in wasserfreiem Äthanol, Einengen der erhaltenen Lösung auf einen Äthanolgehalt von 5 bis 20% und Kristallisation des so erhaltenen PGF₂α/Äthanol-Produktes - gewünschtenfalls nach Zusatz von einem niederen Äther, Ester, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder deren halogenierten Derivaten in einer Menge von höchstens 50% des PGF₂α-Gehalts der Lösung - im Temperaturbereich von -15 bis +30°C.
- a) dissolving the impure, 50 to 98% PGF₂ α in - based on the weight of the impure PGF₂ α - 3 to 7 times the amount by weight of water which contains 1 to 1.5 equivalents of alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate,
- b) extraction of the aqueous solution obtained in step a) with a water-immiscible organic solvent,
- c) Dilute the aqueous solution obtained in step b) with water to a concentration of 1.25 to 30 g, adjust the pH of the solution to 4 to 6 with an acid or an acidic salt of a polybasic acid, and separate out the precipitated Impurities,
- d) dissolving sodium chloride in the pure aqueous PGF₂ α solution obtained in step c) in an amount of 0.05 to 0.2 kg of sodium chloride / liter solution, adjusting the pH of the solution with an acid or an acidic salt a polybasic acid to 2 to 4 and extraction of the heterogeneous mixture obtained with a water-immiscible organic solvent,
- e) concentrating the in step d) obtained PGF₂ α -Extraktes for liberation of water,
- f) Dissolving the residue obtained in stage e) in anhydrous ethanol, concentrating the solution obtained to an ethanol content of 5 to 20% and crystallizing the PGF₂ α / ethanol product thus obtained - if desired after adding a lower ether, ester, aliphatic or aromatic hydrocarbon or its halogenated derivatives in an amount of at most 50% of the PGF₂ α content of the solution - in the temperature range from -15 to + 30 ° C.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: LOTTERHOS, H., DIPL.-ING. DR.-ING. BARTSCH, E., DI |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8381 | Inventor (new situation) |
Free format text: SZABO, TIBOR DALMADI, GYULA INSTITORIS, LASZLO, DR. UDVARDI, AGNES, DIPL.-ING. CHEM. SIMON, KALMAN,DIPL.-CHEM. DR., BUDAPEST, HU |
|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |