DE948159C - Process for the production of bimolecular carnitine chloride - Google Patents
Process for the production of bimolecular carnitine chlorideInfo
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Description
Verfahren zur. Herstellung von bimolekularem Carnitinchlorid Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beständigen Derivates des Carnitins (fl-Oxyy-buttersäurebetain), welches geeignet ist, Carnitin in gewissen Anwendungen zu ersetzen.Procedure for. Preparation of Bimolecular Carnitine Chloride The Invention relates to a process for the production of a permanent derivative of carnitine (fl-oxy-butyric acid betaine), which is suitable for carnitine in certain applications to replace.
Da durch kürzlich durchgeführte experimentelle Arbeiten die biologische Wirksamkeit des Carnitins, das im tierischen oder menschlichen Organismus vorkommt, entdeckt und genau bestimmt worden ist, besitzen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, die auf andere Weise erfolgen als durch Behandlung von Fleischsaft, Magermilch oder einer der sonstigen natürlichen CarnitinqueRen, ein bedeutendes wirtschaftliches Interesse.Since recently carried out experimental work the biological Effectiveness of carnitine, which occurs in the animal or human organism, have been discovered and precisely determined possess methods of making them Connection made by any means other than treating meat juice, Skimmed milk or one of the other natural carnitine queues, an important one economic interest.
Bisher konnten größere Mengen reinen, kristallisierten Carnitins in einfacher Weise weder aus natürlichen Quellen noch durch Synthese gewonnen werden. Das einzige bis heute bekannte Isolierungsverfahren besteht im Ausfällen des Chloroaurates, Reineckesalzes oder Quecksilberkomplex'es aus Muskelextraktfraktionen, Liebigextrakt, Magermilch oder sonstigen natürlichen Vorkommen. Das auf diese Weise oder durch Synthese hergestellte Carnitinchlorid besitzt jedoch den großen Nachteil, sich beim Aufbewahren spontan in y-Crotonbetain umzuwandeln, was die Gewinnung größerer Mengen reinen und kristallinen Materials behindert und es außerdem unmöglich macht, das Carnitin längere Zeit aufzubewahren.So far, larger amounts of pure, crystallized carnitine could be found in simply cannot be obtained from natural sources or by synthesis. The only isolation process known to date consists in the precipitation of the chloroaurate, Pure corner salt or mercury complex from muscle extract fractions, Liebige extract, Skimmed milk or other natural occurrences. That way or through Synthesized Carnitine Chloride possesses however the big one Disadvantage of spontaneously converting into γ-croton betaine when stored, which is the production Larger amounts of pure and crystalline material hindered and also impossible makes to store the carnitine for a long time.
Camitin erhält man synthetisch durch Hydrolyse des Chlormethylates des y-Dünethylanüno-ß-oxybuttersäurenitrils unter gewöhnlichem Druck. Da die auf diese Weise erhaltene salzsaure Lösung des Betains sich beim Entwässern leicht in y-Crotonbetain umwandelt, muß man daraus das Camitin in Form von komplexen Salzen, z. B. als Chloroaurat, Chloroplatinat oder Reineckesalz, fällen, woraus es dann isoliert wird.Camitin is obtained synthetically by hydrolysis of the chloromethylate of γ-Dünethylanüno-ß-oxybutyric acid nitrile under ordinary pressure. Since the on Hydrochloric acid solution of betaine obtained in this way easily settles in during dehydration converts y-croton betaine, one has to convert it to camitine in the form of complex salts, z. B. as chloroaurate, chloroplatinate or Reineckesalz, precipitate what it then is isolated.
Die Kosten eines solchen Verfahrens zeigen, welchen Vorteil die unmittelbare Gewinnung des Camitins in beständiger Form mit sich bringen würde. Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von Carnitin in einer Form, welche die erwähnten Nachteile nicht- zeigt. Sie beruht auf der Tatsache, daß unter gewissen Arbeitsbedingungen ein kristallisiertes und beständiges Carnitinderivat gewonnen werden kann, welches in dieser Form die gleichen biologischen Eigenschaften und Reaktionen wie das natürliche Carnitin aufweist und dieses infolgedessen in seinen Anwendungen völlig ersetzen kann.The cost of such a procedure shows what the immediate benefit is Gaining the camitin in constant form would bring with it. The present The invention now relates to the production of carnitine in a form which those mentioned Disadvantages not-shows. It is based on the fact that under certain working conditions a crystallized and stable carnitine derivative can be obtained which in this form the same biological properties and reactions as the natural one Has carnitine and consequently completely replace it in its applications can.
Dieses Derivat, das der Einfachheit halber im folgenden als »Bimolekulares Carnitinchlorid.« bezeichnet wird, ist das Chlormethylat des y-Dünethylaminoß-oxybuttersäureesters des Chlonnethylates der y-Dimethylaniino-ß-oxybuttersäure und entspricht folgender Formel: Zur Herstellung des bimolekularen Carnitinchlorides wird das in konzentrierter Salzsäure gelöste Chlormethylat des y-Dimethylarnino-fl-oxybuttersäurenitrüs unter Druck einige Stunden auf ioo bis 140' erhitzt.This derivative, which for the sake of simplicity is referred to as "bimolecular carnitine chloride." To produce the bimolecular carnitine chloride, the chloromethylate of γ-dimethylamino-fl-oxybutyric acid nitrus dissolved in concentrated hydrochloric acid is heated under pressure to 100 to 140 ° for a few hours.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel erläutert. Beispiel In einem Autoklav einer Kapazität von ioo 1 werden 15 kg des Chlormethylates des V-Dimethylaminoß-oxybuttersäureiütrils in 25 1 konzentrierter Salzsäure gelöst, 6 Stunden auf ioo bis iio', dann 3 Stunden auf i2o bis 130' erhitzt, anschließend wird abgekühlt und das entstandene, in konzentrierter Salzsäure unlösliche Ammoniumchlorid abgesaugt.The method according to the invention is illustrated by the following example. EXAMPLE In an autoclave of a capacity of ioo 1 to 15 kg of the Chlormethylates of the V-Dimethylaminoß-oxybuttersäureiütrils in 25 1 of concentrated hydrochloric acid solved ', then for 3 hours at i2o and 130' heated for 6 hours at ioo to iio, then is cooled and the resulting ammonium chloride, which is insoluble in concentrated hydrochloric acid, is filtered off with suction.
Durch Erwärmen unter Vakuumkonzentriert man die salzsaure Lösung bis zur beginnenden Kristallisation und hält, um das Produkt so vollständig wie möglich zu trocknen, während einiger Stunden unter Vakuum warm. Die rückständige Kristallmasse wird sodann mit einer Mischung aus 401 Aceton und 41 Methanol verrieben und abgesaugt.The hydrochloric acid solution is concentrated by heating under vacuum to the beginning of crystallization and keeps to the product as completely as possible to dry, warm for a few hours under vacuum. The residual crystal mass is then triturated with a mixture of 40 liters of acetone and 41 liters of methanol and filtered off with suction.
Auf diese Weise erhält man eine erste Fraktion von 5 kg bimolekularem Carnitinchlorid. Man dampft dann die Aceton-Methanol-Lösung unter Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit 5 1 konzentrierter Salzsäure auf, fügt dieser Lösung ioo g Tierkohle zu, konzentriert unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation, nimmt erneut mit 3 1 Wasser auf, trennt von der Tierkohle ab und konzentriert nochmals unter Vakuum. Anschließend nimmt man mit 3 1 konzentrierter Salzsäure auf, dampft unter V#--kuum bis zur beginnenden Kristallisation ein, hält einige Stunden unter Vakuum, vermischt die zurückbleibende Kristallmasse mit einer Mischung aus 2o 1 Aceton und 2 1 Methanol und saugt .ab. Auf diese Weise gewinnt man eine zweite Fraktion von 5 kg bimolekularem Carnitinchlorid, also ingesamt 10 kg. In this way a first fraction of 5 kg of bimolecular carnitine chloride is obtained. The acetone-methanol solution is then evaporated under vacuum, the residue is taken up in 5 l of concentrated hydrochloric acid, 100 g of animal charcoal is added to this solution, concentrated under vacuum until crystallization begins, taken up again with 3 l of water, separated from the Animal charcoal and concentrated again under vacuum. Then it is taken up with 3 liters of concentrated hydrochloric acid, evaporated under vacuum until crystallization begins, kept under vacuum for a few hours, the remaining crystal mass is mixed with a mixture of 2o 1 acetone and 2 1 methanol and sucks off. In this way, a second fraction of 5 kg of bimolecular carnitine chloride is obtained, for a total of 10 kg.
Die Durchführung der einzelnen Stufen der Trennung beruht auf folgenden Erwägungen: a) Das bimolekulare Carnitinchlorid kristallisiert am besten erst nach völligem Trocknen des Mediums, in dem es gelöst war. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit, das vorhandene Wasser unter Vakuum vollständig zu entfernen.The implementation of the individual stages of the separation is based on the following Considerations: a) The bimolecular carnitine chloride crystallizes best only afterwards complete drying of the medium in which it was dissolved. This results in the need to completely remove the water present under vacuum.
b) Das beste Lösungsmittelgernisch zur Durchführung dieser Kristallisation ist ein Gemisch zweier hydrophiler Lösungsmittel, von denen das eine das bimolekulare Canütinchlorid löst, z. B. Methanol oder seine unmittelbaren Homologen, und das andere, z, B. Aceton, das. bimolekulare Carnitinchlorid nicht löst und die Rolle eines Fällungsmittels spielt. b) The best solvent mixture to carry out this crystallization is a mixture of two hydrophilic solvents, one of which dissolves the bimolecular Canutinchlorid, z. B. methanol or its immediate homologues, and the other, for example acetone, which does not dissolve bimolecular carnitine chloride and plays the role of a precipitant.
Demzufolge müssen das eigentliche Lösungsmittel wie auch das Fällungsrrüttel hydrophil sein, um die vorhandenen Spuren von Wasser vom hydrophilen, gefällten, bimolekularen Car.nitinchlorid zurückzuhalten.As a result, the actual solvent as well as the precipitation vibration must be carried out be hydrophilic in order to remove the existing traces of water from the hydrophilic, precipitated, to retain bimolecular carnitine chloride.
c) Sämtliche Verfahrensstufen müssen in einer völlig wasserfreien Apparatur vorgenommen werden.c) All process steps must be completely anhydrous Apparatus are made.
Das Ausfällen und die Kristallisationsvorgänge sind also für die Herstellung mindestens ebenso wichtig wie die Reaktionsbedingungen selbst.The precipitation and the crystallization processes are therefore for the production at least as important as the reaction conditions themselves.
Das wenig hygroskopische Produkt, dessen Elementaranalyse der obenerwähnten Formel entspricht, kann im Trockenschrank bei 7o' getrocknet werden.The less hygroscopic product, the elemental analysis of which is the same as that mentioned above Formula, can be dried in the drying cabinet at 7o '.
Es ist ein elfenbeinweißes, etwas hygroskopisches Pulver, dessen Schmelzpunkt (bei dieser Temperatur getaucht) zwischen 198 und 2oo' liegt. Die im Molekül vorhandene freie Carboxylgruppe ist daran erkenntlich, daß die Verbindung andere, relativ starke, organische Säuren, wie z. B. die Benzoesäure, aus ihren Salzen verdrängt. Bei der biologischen Untersuchung verhält sich das Produkt genau so wie das natürliche Carnitin, gegenüber welchem es aber den Vorteil hat, sich nicht von selbst in y-Crotonbetain umzuwandeln. Diese Beständigkeit stellt jedoch nicht den einzigen Vorteil des bimolekularen Carnitinchlorids dar, denn im Gegensatz zum monomolekularen Carnitin, dessen Carboxylgruppe durch eine quatemäre Ammoniumgruppe blockiert ist, besitzt das bimolekulare Carnitinchlorid noch eine freie Carboxylgruppe. Diese Tatsache ist von praktischer Bedeutung, da sie durch Kombination des bimolekularen Camitinchlorids mit anderen biologisch aktiven und dieses chemisch ergänzenden Verbindungen die Herstellung von verschiedenen Salzen und Estern des Carnitins ermöglicht.It is an ivory-white, somewhat hygroscopic powder, its melting point (immersed at this temperature) is between 198 and 2oo '. The one present in the molecule free carboxyl group can be recognized by the fact that the compound has other, relatively strong, organic acids such as B. benzoic acid, displaced from its salts. In the biological examination, the product behaves exactly like natural carnitine, opposite to but which it has the advantage of not converting itself into y-croton betaine. However, this resistance is not the only advantage of the bimolecular carnitine chloride because in contrast to the monomolecular carnitine, its carboxyl group through a quaternary ammonium group is blocked, the bimolecular carnitine chloride possesses another free carboxyl group. This fact is of practical importance there by combining the bimolecular camitin chloride with other biologically active ones and these chemically complementary compounds produce various salts and esters of carnitine.
Das Ausgangsmaterial der verfahrensgemäßen Synthese des Carnitinchlorids wird durch Umsetzung von y-Chlor-ß-oxybuttersäurenitril mit Trimethylamin gewonnen.The starting material for the synthesis of carnitine chloride according to the process is obtained by reacting γ-chloro-ß-oxybutyric acid nitrile with trimethylamine.
Das bimolekulare Carnitinchlorid besitzt folgende pharmakologische Eigenschaften: i. Vitamin-Eigenschaften (Wachstumsfaktor): Beschleunigung des Vernarbens von Wunden und Verbrennungen; Wirkung gegen Ernährungs- und Wachstumsstörungen bei Säuglingen und Kleinkindern; Wirkung gegen Untergewicht und zurückgebliebenes Wachstum von Kindern (gegebenenfalls zusammen mit Vitamin D) und zahlreiche weitere Wirkungen, wie sie Vitaminen im allgemeinen zugeschrieben werden.The bimolecular carnitine chloride has the following pharmacological properties Features: i. Vitamin properties (growth factor): Accelerated scarring from wounds and burns; Effect against nutritional and growth disorders Infants and young children; Effect against underweight and stunted growth of children (possibly together with vitamin D) and numerous other effects, as they are generally attributed to vitamins.
2. Hormonale Eigenschaften durch Anregung der die Verdauung bewirkenden Drüsen durch Anregung des parasympathischen Systems. Das bimolekulare Carnitinchlorid besitzt eine deutlich anregende Wirkung auf die Speichel-, Magen- und Darmdrüsen und die externe Sekretion des Pankreas. Außerdem besitzt es eine starke diuretische und eine mittelstarke choleretische Wirkung. Wenn es auch nicht die für diese Einzelfälle ganz spezifisch wirkenden bekannten Verbindungen wird verdrängen können, so besitzt es doch den großen Vorteil, daß nicht, wie bei diesen spezifischen Mitteln, *nur einzelne Drüsen, sondern der gesamte zur Verdauung gehörende Drüsenapparat angeregt wird. Die Apphkation des bimolekularen Carnitinchlorids bewirkt daher über die Wirkungen auf die speziell erkrankte Stelle hinaus noch durch andere spezifische Mittel nicht erzielbare Wirkungen bei folgenden Fällen: Belebung des Appetits bei Appetitlosigkeit; Unterernährung; Dyspepsie; Insuffizienz der Drüsen des Verdauungstraktes.2. Hormonal properties by stimulating digestion Glands by stimulating the parasympathetic system. The bimolecular carnitine chloride has a clearly stimulating effect on the salivary, gastric and intestinal glands and the external secretion of the pancreas. It also possesses a strong diuretic and a moderate choleretic effect. Even if it's not for these individual cases very specific acting known compounds will be able to displace so possesses it has the great advantage that, as with these specific remedies, * only individual glands, but the entire glandular apparatus belonging to the digestive system is stimulated will. The apphkation of the bimolecular carnitine chloride therefore causes over the effects on the specifically diseased area, nor by other specific means achievable effects in the following cases: stimulation of the appetite with loss of appetite; Malnutrition; Dyspepsia; Insufficiency of the digestive tract glands.
3. »Pankreatische« Eigenschaften. Die Anwesenheit von Carnitin (3,6 0/,) im Pankreasextrakt läßt vermuten, daß diese Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Verbindungen, eine günstige Wirkung auf die Behandlung der Arteriosklerose und Diabetes ausübt. 3. "Pancreatic" properties. The presence of carnitine (3.6%) in the pancreatic extract suggests that this compound, possibly together with other active compounds, has a beneficial effect on the treatment of arteriosclerosis and diabetes.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE948159X | 1953-05-08 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES39058A Expired DE948159C (en) | 1953-05-08 | 1954-05-08 | Process for the production of bimolecular carnitine chloride |
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Country | Link |
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DE (1) | DE948159C (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3522534A1 (en) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A., Rom/Roma | ESTERS OF ACETYLCARNITINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
-
1954
- 1954-05-08 DE DES39058A patent/DE948159C/en not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3522534A1 (en) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A., Rom/Roma | ESTERS OF ACETYLCARNITINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
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