DEP0038783DA - Verfahren zur Herstellung von insektenabhaltenden Chlorbenzoesäureamiden - Google Patents

Description

J₉R. GEIGY A.-G.
Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von insektenabhaltenden Qhlorb.enzoesäureamlaen^wedr-^ie" daraus;-hergestellt en. MIttel,

In der Bekämpfung der Insektenplage werden meist Mittel angewendet, welche die Insekten vergiften und damit abtöten. Vielfach werden aber auch Mittel angewendet, welche die Insekten, namentlich die oft Krankheitskeime übertragenden Fliegen und Mückenarten, vertreiben, sodass es gar nicht zur Belästigung durch die Insekten und zum Kontakt mit den Krankheitskeimen kommen kann« So wurden beispielsweise Dialkylphthalate als insektenabhaltende Mittel vorgeschlagen, welche aber nur eine kurz dauernde Wirkung besitzen.

Es wurde nun gefunden, dass Chlorbenzoesäureamide der Formel

Cl

- ^co -

worin X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R einen Aethyl- oder Allylrest bedeuten, langdauernde insektenabhaltende Wirkung besitzen und daneben in der Anwendung für die Warmblüter keine schädigende Wirkung 3eigen_e Die Verbindungen obiger Formel sind neu.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun die Herstellung der definierten Ghlorbenzoesäureamide, und—d~le~in&ek-JO "ienabhalt«nden-Mittel~ selbst* welche als wesentlichen aktiven Bgstandteil diese neuen Verbindungen enthaltene

Die definierten Chlorbenzoesäureamide können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, insbesondere indem man eine Chlorbenzoesäure der Formel

Cl

COOH

oder ein Salz oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat

einem_Salz oder/ derselben mit einem Amin der Formel H-N(R)„,/einem reaktions-

2^:

fähigen Derivat desselben nach der G-leichung Cl Cl

umsetzt,

.0 Im einfachsten Fall wird die freie Säure mit dem Amin

erhitzt, wobei sich Wasser abspaltet (Y = OH, Y' = H). Säurehalogenide oder Anhydride können mit dem Amin, gewünschtenfalls in Anwesenheit von säurebindenden Mitteln, wozu auch das Amin selbst benützt werden kann, umgesetzt werden (z.B. Y = Cl,

L5 Y¹ = H oder Y *= O-Acyl, Y' = H). Ferner können Säurehalogenide oder Anhydride auch mit Metallverbindungen der Amine (z.B. Y =r Cl, Y¹ = Na) oder im speziellen Falle Säurehalogenide mit Halogenhydraten der Amine umgesetzt werden (z.B. Y = Cl, Y' = HC1«H, YY' = 2 HCl). Ester reagieren mit den Aminen beim Erhitzen unter Abspaltung von Alkoholen (z.B. Y = OCH-, Y« = H) und schliesslich reagieren bestimmte Amide ebenfalls mit den Aminen bfzw. deren Salzen (z.B. Y = NH₂, Y¹ = H). Eine spezielle Variante, die ebenfalls nach dem obigen Reaktionsschema

verläuft, ist die Umsetzung von Salzen der Säure mit reaktionsfähigen Carbaminsäurederivaten der definierten Amine. Beispielsweise lassen sich Oarbaminsäureohloride, die auch als Ghlorameisensäurederivate der sekundären Amine aufgefasst werden können, mit Alkalisalzen der Säuren durch Erhitzen unter Abspaltung von Kohlendioxyd und Alkalihalogenid zu den gewünschten Amiden umsetzen (z.B. Y = ONa, Y^f = Cl-CO-; YY' = NaCl+COg). In ähnlicher Weise kann man Arylsulfonylderivate des Amins mit Ohlorbenzoesäure oder deren Salzen durch Erhitzen umsetzen (z.B. Y= ONa, Y¹ = SO₂-C₆H₄-CH₃(P), YY' = (P)CH₅-C₆H₄-SO₅Na ).

Das Aufzählen dieser Varianten erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit; andere an sich bekannte Analogieverfahren können ebenfalls benützt werden. Beispielsweise kann man ein Nitrobenzoesäureamid der Formel

NO₂

X ~<Z5^ ^C0 "

welches z.B. aus dem Chlorid der entsprechenden Nitrobenzoesäure und dem Amin H-N(R)_? hergestellt werden kann, zum entsprechenden Aminobenzoesäureamid reduzieren und dieses durch Diazotieren und Umsetzung mit Kupfer(l)-chlorid nach der Sandmeyer'sehen Methode in das Chlorbenzoesäureamid überführen. Weiterhin kann man ein Chlorbenzoesäureamid der Formel

.Cl _/H - CO - N

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Aethyl- oder Allylgruppe bedeutet, am Stickstoff durch Aethyl- oder Allylreste

zweifach substituieren. Die Ausführung solcher Reaktionen ist dem Fachmann geläufig, sodass sich nähere Angaben erübrigen.

Das bevorzugte Verfahren besteht in der Umsetzung des Säurechlorids mit dem Amin nach der Gleichung:

Cl Cl

X -*ζ )>- CO-Cl +H- N(R)₂ » X -^-^-CO-N''R)₂ + HCl

Die beschriebenen Chlorbenzoesäureamide wirken insektenabhaltend. Es wird darunter verstanden, dass sie zur Abhaltung einer grossen Zahl von stechenden, beissenden, blutsaugenden oder Mensch und Tier sonstwie belästigenden, auch eventuell

D krankheitsübertragenden Arthropoden geeignet sind« Beispielsweise sind die definierten Chlorbenzoesäureamide gegen Aedinen, Culiciden, Stechfliegen, Hausfliegen und Bettwanzen wirksam,, In erster Linie ist der Zweck dieser insektenabhaltenden Verbindungen, die Insekten vom Absitzen auf der menschlichen Haut und vom Stechen abzuhalten. Die wichtigste Anwendung ist daher die Applikation auf der menschlichen Haut, Dem gleichen Zweck dient die Applikation auf Wäsche- und Kleidungsstücken oder anderen Gegenständen, welche sich in der Nähe der zu schützenden Person befinden, wie Bettwäsche, Vorhänge und Wände, Selbst-

.3 verständlich ktnn^auch die Haut von Tieren und beliebige Oberflächen, von welchen Insekten fern gehalten werden sollen, mit diesen Verbindungen behandelt werden.

Die eingangs definierten Chlorbenzoesäureamide sind für diesen Zweck insbesondere auch darum gut geeignet, weil sie

nur wenig flüchtig, praktisch färb- und geruchlos sind und beim Auftragen auf die Haut weder Hautreizungen noch Photosensibilisierung verursachen, Sie sind auch mit der Schleimhaut verträglich. Es ist ein weiterer Vorteil dieser Verbindungen, dass Kunstfasergewebe aus Superpolyamiden (Nylon), Zellwolle, Viskose nicht angegriffen werden, sodass auch zarte Gewebe aus diesen Materialien, wie Strümpfe, damit imprägniert werden können. Ferner sind die Verbindungen gegenüber Metallen und anderen Werkstoffen wie Kautschuk, Hartgummi, Vinylchlorid-polymerisaten, Bakelit und andern Kunststoffen praktisch nicht korrodierend. Die Verbindungen lassen sich, insbesondere in verdünnter Form, leicht auf der Haut verteilen, wobei ein gleichmassiger ρ nicht-fettender Film zurückbleibt, der nicht unangenehm empfunden wird, !Dieser Belag verursacht auf der Wäsche oder beim Berühren von Papier keine Flecken.

Die erfindungsgemässen insektenabhaltenden Chlorbenzoesäureamide können in mannigfachen Anwendungsformen benützt werden,, wie nachstehend näher ausgeführt wird. Unter "Wirksubstanz" ist dabei eines der definierten Ohlorbenzoeaäureamide oder ein Gemisch derselben zu verstehen.

Obwohl es möglich ist, die Wirksubstanz unverdünnt zu verwenden, ist es zur Erleichterung der gleichmässigen Verteilung und aus oekonomischen Gründen im allgemeinen zweckmassiger, die Wirksubstanz mit einem festen, flüssigen oder halbfesten (salbenförmigen) Träger, welcher selbst ein Gemisch mehrerer Stoffe sein kann, zu verdünnen. ScOche Träger können

verschiedenster Art sein; sie sollen jedoch unter den Bedingungen der Verwendung, d_ch„ in der verwendeten Menge und Konzentration bei der gewählten Applikationsweise, für Warmblüter und insbesondere für den Menschen unschädlich sein, Man wird dazu also hauptsächlich die in der Kosmetik üblichen Trägerstoffe benützen. "Wenn die Mittel in geschlossenen Räumen verwendet werden, sollen sie auch keine schädlichen oder leicht entzündlichen Dämpfe abgeben.

Als feste Trägerstoffe seien insbesondere pulverförmige organische oder anorganische Stoffe, wie Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Magnesia usta, Kieselgur, Borsäure, Korkmehl, Holzmehl und besonders Talk und Stärkemehl, angeführt» Diese werden mit der Wirksubstanz nach bekannten Methoden imprägniert,. Solche Stäubemittel eignen sich besonders zum Einpudern von Wäsche- und Kleidungsstücken.

Als flüssige Trägerstoffe kommen sowohl organische Lösungsmittel, welche die oben genannten Bedingungen erfüllen, als auch wässrige Medien in Betracht» Organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Ester, Aether und Ketone, z.B. Aqthanol, Propanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propanon-2_? Butanon-2, Cyclohexanol und andere hydrierte Phenole, Aethylacetat, G-lykolmonoäthyläther, Cyclohexanon, usw,, eignen sich als Träger sowohl zur Anwendung auf der Haut als auch zur Imprägnierung von Wäsche und dergleichen. Die bevorzugte Anwendungsform zur \3 Insektenabhaltung vom menschlichen Körper ist eine Lösung der erfindungsgemässen Verbindungen in niedrig siedenden Lösungsmitteln wie z,B, Isopropanol,

Lösungen in Oe^len pflanzlichen, animalischen, mineralischen und synthetischen Ursprungs, wie z.B. in Olivenöl,

Arachidöl, Ricinusöl und Paraffinöl, kommen ebenfalls in Bess
tracht; derartige OeIe eignen sich auch als Zusatz zu Lösungen

in niedrig siedenden Lösungsmitteln,

Für die Verwendung als 'S-fixa^ können besonders die bekannten £>p-a?ay-Iiösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Erdöldestillate vom Typus des Kerosens, hydrierte Naphthaline und alkylierte Naphthaline.

Emulsionen und Dispersionen in wässrigem Medium

f■ ·' /

eignen sich sowohl für «äja^yzwecke, zum Imprägnieren von Textilien als auch zum Auftragen auf die Haut, Die Wirksubstanz wird zu diesem Zweck, eventuell unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln, mit kapillaraktiven Mitteln (Netzmitteln, Emulgatoren) _f welche dem anionaktiven, dem kationaktiven oder dem nicht-ionogenen Typ angehören können, vermischt und, entweder schon bei der Fabrikation oder erst später, z.B, am Ort der Verwendung, mit Wasser zu einer Emulsion verdünnt.

Salbenförmige Präparate eignen sich besonders zur Anwendung auf der menschlichen Haut, Sie können fetthaltig oder fettfrei, mit oder ohne Zumischung von festen Bestandteilen (wie Zinkoxyd oder Titandioxyd) hergestellt sein. Fette und Wachse von weicher, butterähnlicher Konsistenz, wie Walrat, Wollfett, Vaseline, höhere Fettalkohole, nötigenfalls unter Zusatz von flüssigen organischen Verdünnungsmitteln wie Glycerin oder Paraffinöl, ausserdem Emulaionssysteme vom Typus der

Kühlsalben, welche als Emulgatoren höhere aliphatische Alkohole, Lipoide, Sterine, fettsaure Salze, Triäthanolamin, Fettalkoholsulfonate und dergleichen enthalten können, sowie Quellstoffe pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs wie Celluloseäther, Pflanzenschleime, Aluminiumhydroxydgel und Kieselsäuregel j gewünschtenfalls zusammen mit oberflächenaktiven Verbindungen, können als halbfeste Träger verwendet werden.

Weiterhin kann man die Wirksubstanz, besonders zur Vertreibung von Insekten aus geschlossenen Räumen, durch Räuchern oder durch Versprühen nach dem Aerosolverfahren in der Luft verteilen. Beim ersteren Verfahren wird die Aktivsubstanz mit einem brennbaren Stoff, z.B. Holzkohle oder Cellulose, und einem die langsame Verbrennung erleichternden Stoff, wie Kaliumnitrat, kombiniert, beim zweiten Verfahren in einer bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur gasförmigen Flüssigkeit, wie Dichlordifluormethan, nötigenfalls unter Zuhilfenahme zusätzlicher Lösungsmittel, wie Cyclohexanon, gelöst.

Die Konzentration der Wirksubstanz in diesen Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Die günstigste Konzentration hängt von den speziellen Bedingungen, unter denen das Mittel angewendet werden soll, ab, ganz besonders von der Zeit, während welcher das Mittel wirksam bleiben soll. Im allgemeinen sind Konzentrationen von etwa 10 bis 30?° zweckmässig, Mir kürzere Zeit und bei massiger Mückenplage kann man jedoch auch mit niedrigeren Konzentrationen noch genügende Wirkung erzielen,

In Mitteln, welche zur Imprägnierung oder Besprthung von Gegenständen oder als Konzentrate zur spätem Verdünnung hergestellt werden, sind höhere Konzentrationen ebenfalls möglich oder sogar zweckmässiger.

Die beschriebenen Mittel können gewünschtenfalls mit verschiedenen Zusätzen versehen werden, wie z.B. mit weiteren insektenabhaltenden Verbindungen (Phthalsäure-dialkylester, 2~Ae,thyl-hexandiol-l,3, oc ,oC-Dimethyl-oc¹ -carbobutoxy-dihyaropyran, Orotonsäure-N-äthyl-o-toluidid und dgl,), mit Sonnen-Schutzmitteln (z.B. Lenthylsalicylat, Menthylanthranilat _f Phenylsalicylat, Chininsalze, TJmbellif eron und dessen Derivate, Aesculin, Salze der Naphtholsulfonsäuren oder Pigmente wie Titandioxyd), mit wasserlöslichen Calcium-.-, Magnesium- und Strontium-Salzen wie Calciumchlorid, mit Farbstoffen, Parfüms,

I)

Antioxydationsmitteln, Konservierungsmitteln oder Desinfektionsmitteln usw.

Einige Aus füiirungs formen für die erwähnten Herstellungsverfahren und die danach herstellbaren Chlorbenzoesäureamide, sowie solche Verbindungen als aktivenBestandteil enthaltende Mittel seien in den nachstehenden Beispielen ausführ-Hoher beschrieben. Teile sind Gewichtsteile, Grade Celsiusgrade.

Beispiel^ \.

/ή / 17,5 Teile (l/lO Mol) o-Ohlor-benzoylchlorid (hergestellt aus o-Chlor-benzoesäure und Thionylchlorid) werden unter Kühlung langsam zu einer Lösung von 150 Teilen abs. Benzol und 14 Teilen (2/10 Mol) Diethylamin gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird vom ausgeschiedenen Diäthylaminchlorhydrat abgesaugt, mit wenig Benzol nachgewaschen und das Benzol abgedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation ein farbloses, leicht viscoses OeI vom Kp , 125-128 , das bald erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 40-70 ) kann das 2-Chlor-benzoesäure-diäthylamid in farblosen Prismen gewonnen werden, F. 39-40°.

2,:! 17j5 Teile o-Chlor-benzoylchlorid (hergestellt durch Chlorieren von o-Ghlor-benzaldehyd) werden bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 6 Teilen Soda calc. in einer Lösung von 7 Teilen Diäthylamin in 150 Teilen trockenem Benzol getropft. Nach drei Stunden Kochen am Rückfluss wird die benzolisehe Lösung mit verd, Salzsäure und anschliessend mit verd.

Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand nach dem Verdampfen des Benzols im Vakuum destilliert. In guter Ausbeute erhält man 2-Chlor-benzoesäurediäthylamid vom F. 39-40°.

J,-/ 85 Teile o-Chlor-benzoesäure-methylester, 37 Teile Diäthylamin 100$ und 200 Teile trockenes Benzol werden zusammen in einem Stahlautoklaven während 6 Stunden auf 100-110° erhitzt. Das flüssige Reaktionsprodukt wird nacheinander mit 2n SaIzsäure, 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, das Benzol abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Nach dem Abtrennen von wenig unverändertem Ester wird bei Kp₁₂ 164-165 das 2-Chlor-benzoesäure-diäthylamid erhalten. Beispiel·; "4.

"' / In einem 500 cc^ Rundkolben mit Schliffkühler werden 89 Teile (0,5 Mol) 2-ohlor-benzoesaures Natrium mit 73 Teilen (0,5 Mol) Diäthyl-carbaminsäurechlorid vermischt und in einem Oelbad langsam erhitzt. Bei oa-s 150° findet Reaktion statt unter Entweichen von Kohlendioxyd. Nachdem die Temperatur noch weitere 3 Stunden bei 150-160° gehalten wurde, wird die Masse mit Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt durch Ausäthern gewonnen. Nach der üblichen Reinigung der ätherischen Losung mit verd» Salzsäure und verd. Natronlauge wird die ätherische Lösung getrocknet und der Aether abgedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt bei Kp_Q . 125-127° das 2-Chlor-benzoesäure-diäthylamid in 65^ Ausbeute,

St) 16 Teile (l/lO Mol) o-Chlor-benzoesäure werden in einem offenen Kundkolben mit 25 Teilen (l/lO Mol) p-Toluol-N-diäthyl-sulfamid vermischt und auf j3-a, 250° geheizt. Bei einer leicht exothermen Reaktion (Temperatur steigt auf 270°) erfolgt Austausch der Diäthylamidogruppe« Nach dem Erkalten lässt sich die Toluolsulfonsäure mit Wasser ausziehen und aus dem festen Rückstand durch Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther das 2-Chlor-benzoesäure-diäthylamid vom F, 39-40 gewinnen.

Beispiel- 6.

v- ) 2-Mtro-benzoesäure-diäthylamid (hergestellt aus

2-Nitro-benzoylchlorid und Diethylamin), Kp₁₂ 204-205°_? wird nach Bechamp reduziert zum 2-Amino-benzoesäure-diäthylamid, Kp₁₂ 170°, F. 63-65°.
96 Teile (l/2 Mol) 2-Amino-benzoesäure-diäthylamid werden in 150 oc_;. 2n-Salzsäure mit 33^iger Natriumnitrit-

Wv

Losung bei 0-10 diazotiert und sofort zu einer Kupferchloriir-Lösung laufen gelassen. Unter starkem Schäumen erfolgt Ersatz der Diazogruppe durch Chlor. Auf Zusatz von Eis scheidet sich das Reaktionsprodukt in fester Form ab; es wird abfiltriert,, Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther hat das in guter Ausbeute gewonnene 2-Chlor-benzoesäure-diäthylamid einen Schmelzpunkt von 39-40°.

In analoger Weise wie in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschrieben können auch die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt werden.

Formel

PI

OH₉-CH=CH

ei

^C2^H

2^iX5

ζ⁰¹ ,CH₉-CH=CH Cl-^V-CO-N ^ά

^~^ ^CHCHCH

F.

63-64

"Kp.

mm.

0,5

15

0,2

137-158

176-178

133-135

7. Beispiele für aus mehreren Bestandteilen zusammengesetzte

Mittel?

A. Streupudert

30 Teile Wirksubstanz (z.B. o-Chlor-benzoesäure-diäthylamid oder ein anderes der oben beschriebenen Amide) werden mit 70 Teilen Talk bis zur gleichmässigen Verteilung in der Kugelmühle gemahlen,

B_e Lösungs

20 Teile Wirksubstanz und 2 Teile Ricinusöl werden in 78 Teilen Isopropanol gelöst.

C_B Emulsion;

20 Teile Wirksubstanz werden mit 20 Teilen eines Fettsäureester-sulfonats gemischt* Vor der Verwendung giesst man diese Mischung unter Rühren in 60 Teile Wasser, wobei eine milchige Emulsion entsteht.

D. Qrfeme ·.

Eine Stearatcreme, hergestellt aus 8 Teilen Paraffin, 15 Teilen Stearinsäure, 5 Teilen Wollfett, 2 Teilen Wachs, 3 Teilen Glycerin, 1 Teil Triethanolamin, 58,5 Teilen Wasser und 0,5 Teilen/,4©nc. Ammoniak durch Einrühren von Glycerin,

f.

Triäthanolamin, Wasser und Ammoniak in die bei 80 geschmolzenen übrigen Komponenten, wird mit 17 Teilen Wirksubstanz (geschmolzen ader fein gemahlen) verrührt.

Die erfindungsgemässen Chlorbenzoesäureamide wurden in Testversuchen auf ihre «Wirksamkeit zur Abhaltung von Insekten geprüfte Nachfolgend beispielsweise einige Testversuche an Stomoxyss Die zu prüfende Substanz wird in verschiedenen Konzentrationen in Aceton gelöst. Je 0,1 cc^dieser lösung werden auf den Rücken einer weissen Maus, und zwar auf eine Fläche von 5x2 cm, aufgestrichen. Derart behandelte Mäuse werden nach 24, 39 und 48 Stunden $e 10 Minuten lang in einen Kasten verbracht, welcher etwa 50 bis 100 hungrige Stomoxys enthält, und beobachtet» In dieser Weis-e wurde festgestellt, dass eine 5f»ige lösung von o-Chlor-benzoesäure-diäthylamid, o-Chlorbenzoesäure-diallylamid oder 2,4-Dichlor-benzoesäure-diäthylamid b^zw. eine lOfoige Lösung von 2,4-Dichlor-benzoesäurediallylamid die Mäuse mindestens 24 Stunden lang vor den Stichen der Stomoxys schützte

Claims (1)

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   ■fe©deutea^ und dl© so erhalten®» Verbindungen durcö, Behandeln mit ätliylierendea oder allylierendaa Mitteln in die in Anspruch 1 ä@fiai@rt®n IMdprodukte überführt.