DEC0009869MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 27. August 1954 Bekanntgemaobt am 25. Oktober 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12p GRUPPE 7oi INTERNAT. KLASSE C 07(1
C 9869 IVb/12p
Dr. Wilhelm Kunze, Frankfurt/M.-Fechenheim
ist als Erfinder genannt worden
Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt/M.- Fechenheim
Verfahren zur Herstellung von Dihydrazino-amino-pyrimidinen
Es wurde gefunden, daß man in einfacher Weise Dihydrazino-amino-pyrimidine von hohem therapeutischem
Wert erhalten kann, wenn man Mercaptodiamino-pyrimidine der allgemeinen Formel
- N
/1V
/1V
X-C6
Y-Cs
2C-X
NH,
worin ein X eine NH2-Gruppe, das andere X eine
SH-Gruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-
oder Arylgruppe bedeutet, bei erhöhter, jedoch den Siedepunkt der Reaktionsmischung bei Normaldruck
nicht übersteigender Temperatur mit Hydrazin umsetzt. . . . . ■ . :
Der Ersatz von Amino- oder alkylierten Mercaptogruppen im Pyrimidinkern durch Hydrazinreste ist
an sich bekannt. So wird im Beispiel ι der deutschen Patentschrift 673 588 erwähnt, daß man durch
Umsetzung von 2, 4, 6-Triaminopyrimidin mit Hydrazin bei höherer Temperatur das 2,4,6-Trihydrazinopyrimidin
erhalten kann.
Demgegenüber war es überraschend und nicht vorauszusehen, daß es möglich ist, ausgehend von
609 6S9/463
C 9869 IVb/12p
Mercapto-diamino-pyrimidinen bei Einhaltung der erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen zu Dihydrazino-amino-pyrimidinen
zu gelangen, während, wie Vergleichsversuche ergaben, das 2,4,6-Triaminopyrimidin
unter den gleichen Bedingungen nicht in Reaktion tritt.
Das erfindungsgemäße Verfahren war auch nicht daraus herzuleiten, daß es bekannt ist (s. Chemical
Abstracts, Bd. 47 [1953], S. 11 185ε, und Bd. 46 [1952],
S. 7567 c), in aminpgruppenfreien Alkylmercaptopyrimidinverbindungen
durch Behandlung dieser Verbindungen mit Hydrazin die Alkylmercaptogruppe gegen die Hydrazingruppe auszutauschen.
Schließlich sind in der USA.-Patentschrift 2 435 203 zwar eine große Anzahl von Hydrazinopyrimidinen,
unter anderem auch Dihydrazino-amino-pyrimidine, als Ausgangsverbindüngen für Acylierungsprödukte
aufgezählt; es fehlt jedoch jeglicher Hinweis darauf, wie die genannten Stoffe hergestellt werden können.
Angaben hierüber finden sich auch an keiner anderen Stelle der chemischen Literatur.
Die nach dem Verfahren der Erfindung nunmehr leicht zugänglichen Dihydrazino-amino-pyrimidine
sind in Wasser unlösliche Verbindungen von großer Beständigkeit. Dagegen sind die Lösungen der Salze
' unbeständig, da sie unter Stickstoffentwicklung eine Hydrazingruppe abspalten. Die Verbindungen besitzen
eine beachtliche und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung und weisen in dieser Beziehung erhebliche
Vorteile gegenüber konstitutionsähnlichen bekannten Substanzen auf, wie die nachfolgend aufgeführten Vergleichsversuche
zeigen.
Zum Nachweis der Fortschrittlichkeit wurde das erfindungsgemäß zugängliche 2, 6-Dihydrazino-4-amino-pyrimidin
(andere Bezeichnung 2, 4-Dihydrazino-6-amino-pyrimidin) mit dem aus der Literatur
bekannten 2, 4-Dihydrazino-6-methyl-pyrimidin (Chemical Abstracts, Bd. 44 [1950], S. 3905c) in bezug auf
blutdrucksenkende Wirkung vergleichend geprüft.
Bei intraduodenaler Verabfolgung der genannten Präparate an mit 5-sek.-butyl-5-(2'-bromallyl)-barbitursaurem
Natrium narkotisierten Katzen wurden folgende Resultate erhalten: Eine Dosis von 32 mg/kg
des 2, 4-Dihydrazino-6-methyl-pyrimidins ergab nach 20 Minuten Einwirkungszeit eine Blutdrucksenkung
von 11°/0. Bei höheren Dosen kam es zu Erbrechen und
arythmischen Pulsen.
Demgegenüber wurde mit dem erfindungsgemäß hergestellten 2, 6-Dihydrazino-4-amino-pyrimidin bereits
mit einer Dosis von nur 3 mg/kg eine Senkung von 29 %, mit 7 mg/kg eine solche von 55 °/0 und mit
15 mg/kg eine solche von 63 °/0 nach jeweils 20 Minuten
Einwirkungszeit erzielt.
Die erfindungsgemäß erhaltene Substanz besitzt den weiteren Vorzug einer sehr geringen Toxizität, da
bei ihr die Dosis tolerata höher als 4: g/kg hegt..'.Sie
unterscheidet sich damit vorteilhaft von dem im Handel befindlichen, unter den blutdrucksenkenden Mitteln
als Stand der Heilkunde geltenden 1, 4-Dihydrazinophthalazin mit einer Dosis tolerata von nur
0,24 g/kg (Mäusetest). ■■-■
50 Teile 2-MercaptO-4, 6-diaminö-pyrimidin werden in 150 Teile 8o°/0iges Hydrazinriydrat eingetragen und
die Mischung unter Rühren auf 110° erhitzt. Bei dieser
Temperatur findet eine Abspaltung von Schwefelwasserstoff und Ammoniak statt. Nach etwa 3 Stunden
ist die Reaktion beendet. Nach dem Erkalten saugt man das Reaktionsprodukt'ab und behandelt es zur
Entfernung von Ausgangsmaterial oder alkalilöslichen Verunreinigungen mit" i°/oiger Natronlauge. Das
danach mit Wasser gewaschene Produkt wird bei 25 ° im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Dihydrazinverbindung
ist das 2, ö-Dihydrazino^-amino-pyrimi1
din; der Zersetzungspunkt der Verbindung ist 243°.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Dihydrazinoamino-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man Mercapto-diamino-pyrimidine der allgemeinen FormelN
ΊX-C6Y-Cs2C-XNH2worin ein X eine NH2-Gruppe, das andere X eine S Η-Gruppe und Y ein Wasser stoff atom, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, bei erhöhter, jedoch den Siedepunkt der Reaktionsmischung unter Normaldruck nicht übersteigender Temperatur mit Hydrazin umsetzt.In Betracht gezogene Druckschriften:Deutsche Patentschrift Nr, 673 588;Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Bd. 73 [1953]; S. 159 bis 163, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 47 [1953], S. 11 185e;Chemicke Listy, Bd. 45 [1951], S. 407 bis 409, referiert in ChemicalAbstracts, Bd. 46 [1952], S.7567c; USA.-Patentschrift Nr. 2 435 203.609 659/463 10.56
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