DEC0009869MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 27. August 1954 Bekanntgemaobt am 25. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12p GRUPPE 7oi INTERNAT. KLASSE C 07(1

C 9869 IVb/12p

Dr. Wilhelm Kunze, Frankfurt/M.-Fechenheim

ist als Erfinder genannt worden

Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt/M.- Fechenheim

Verfahren zur Herstellung von Dihydrazino-amino-pyrimidinen

Es wurde gefunden, daß man in einfacher Weise Dihydrazino-amino-pyrimidine von hohem therapeutischem Wert erhalten kann, wenn man Mercaptodiamino-pyrimidine der allgemeinen Formel

- N
/¹V

X-C⁶

Y-Cs

²C-X

NH,

worin ein X eine NH₂-Gruppe, das andere X eine SH-Gruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, bei erhöhter, jedoch den Siedepunkt der Reaktionsmischung bei Normaldruck nicht übersteigender Temperatur mit Hydrazin umsetzt. . . . . ■ . :

Der Ersatz von Amino- oder alkylierten Mercaptogruppen im Pyrimidinkern durch Hydrazinreste ist an sich bekannt. So wird im Beispiel ι der deutschen Patentschrift 673 588 erwähnt, daß man durch Umsetzung von 2, 4, 6-Triaminopyrimidin mit Hydrazin bei höherer Temperatur das 2,4,6-Trihydrazinopyrimidin erhalten kann.

Demgegenüber war es überraschend und nicht vorauszusehen, daß es möglich ist, ausgehend von

609 6S9/463

C 9869 IVb/12p

Mercapto-diamino-pyrimidinen bei Einhaltung der erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen zu Dihydrazino-amino-pyrimidinen zu gelangen, während, wie Vergleichsversuche ergaben, das 2,4,6-Triaminopyrimidin unter den gleichen Bedingungen nicht in Reaktion tritt.

Das erfindungsgemäße Verfahren war auch nicht daraus herzuleiten, daß es bekannt ist (s. Chemical Abstracts, Bd. 47 [1953], S. 11 185ε, und Bd. 46 [1952],

S. 7567 c), in aminpgruppenfreien Alkylmercaptopyrimidinverbindungen durch Behandlung dieser Verbindungen mit Hydrazin die Alkylmercaptogruppe gegen die Hydrazingruppe auszutauschen.

Schließlich sind in der USA.-Patentschrift 2 435 203 zwar eine große Anzahl von Hydrazinopyrimidinen, unter anderem auch Dihydrazino-amino-pyrimidine, als Ausgangsverbindüngen für Acylierungsprödukte aufgezählt; es fehlt jedoch jeglicher Hinweis darauf, wie die genannten Stoffe hergestellt werden können.

Angaben hierüber finden sich auch an keiner anderen Stelle der chemischen Literatur.

Die nach dem Verfahren der Erfindung nunmehr leicht zugänglichen Dihydrazino-amino-pyrimidine sind in Wasser unlösliche Verbindungen von großer Beständigkeit. Dagegen sind die Lösungen der Salze ' unbeständig, da sie unter Stickstoffentwicklung eine Hydrazingruppe abspalten. Die Verbindungen besitzen eine beachtliche und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung und weisen in dieser Beziehung erhebliche Vorteile gegenüber konstitutionsähnlichen bekannten Substanzen auf, wie die nachfolgend aufgeführten Vergleichsversuche zeigen.

Zum Nachweis der Fortschrittlichkeit wurde das erfindungsgemäß zugängliche 2, 6-Dihydrazino-4-amino-pyrimidin (andere Bezeichnung 2, 4-Dihydrazino-6-amino-pyrimidin) mit dem aus der Literatur bekannten 2, 4-Dihydrazino-6-methyl-pyrimidin (Chemical Abstracts, Bd. 44 [1950], S. 3905c) in bezug auf blutdrucksenkende Wirkung vergleichend geprüft.

Bei intraduodenaler Verabfolgung der genannten Präparate an mit 5-sek.-butyl-5-(2'-bromallyl)-barbitursaurem Natrium narkotisierten Katzen wurden folgende Resultate erhalten: Eine Dosis von 32 mg/kg des 2, 4-Dihydrazino-6-methyl-pyrimidins ergab nach 20 Minuten Einwirkungszeit eine Blutdrucksenkung von 11°/₀. Bei höheren Dosen kam es zu Erbrechen und arythmischen Pulsen.

Demgegenüber wurde mit dem erfindungsgemäß hergestellten 2, 6-Dihydrazino-4-amino-pyrimidin bereits mit einer Dosis von nur 3 mg/kg eine Senkung von 29 %, mit 7 mg/kg eine solche von 55 °/₀ und mit 15 mg/kg eine solche von 63 °/₀ nach jeweils 20 Minuten Einwirkungszeit erzielt.

Die erfindungsgemäß erhaltene Substanz besitzt den weiteren Vorzug einer sehr geringen Toxizität, da bei ihr die Dosis tolerata höher als 4: g/kg hegt..'.Sie unterscheidet sich damit vorteilhaft von dem im Handel befindlichen, unter den blutdrucksenkenden Mitteln als Stand der Heilkunde geltenden 1, 4-Dihydrazinophthalazin mit einer Dosis tolerata von nur 0,24 g/kg (Mäusetest). ■■-■

Beispiel

50 Teile 2-MercaptO-4, 6-diaminö-pyrimidin werden in 150 Teile 8o°/₀iges Hydrazinriydrat eingetragen und die Mischung unter Rühren auf 110° erhitzt. Bei dieser Temperatur findet eine Abspaltung von Schwefelwasserstoff und Ammoniak statt. Nach etwa 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach dem Erkalten saugt man das Reaktionsprodukt'ab und behandelt es zur Entfernung von Ausgangsmaterial oder alkalilöslichen Verunreinigungen mit" i°/_oiger Natronlauge. Das danach mit Wasser gewaschene Produkt wird bei 25 ° im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Dihydrazinverbindung ist das 2, ö-Dihydrazino^-amino-pyrimi¹ din; der Zersetzungspunkt der Verbindung ist 243°.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Dihydrazinoamino-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man Mercapto-diamino-pyrimidine der allgemeinen Formel

   N
   Ί

   X-C⁶

   Y-Cs

   ²C-X

   NH₂

   worin ein X eine NH₂-Gruppe, das andere X eine S Η-Gruppe und Y ein Wasser stoff atom, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, bei erhöhter, jedoch den Siedepunkt der Reaktionsmischung unter Normaldruck nicht übersteigender Temperatur mit Hydrazin umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschrift Nr, 673 588;

   Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Bd. 73 [1953]; S. 159 bis 163, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 47 [1953], S. 11 185e;

   Chemicke Listy, Bd. 45 [1951], S. 407 bis 409, referiert in ChemicalAbstracts, Bd. 46 [1952], S.7567c; USA.-Patentschrift Nr. 2 435 203.

   609 659/463 10.56