DE960922C

DE960922C - Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich unvertraeglicher Arzneimittel

Info

Publication number: DE960922C
Application number: DESCH10069A
Authority: DE
Original assignee: WILHELM ALFONS SCHULER DR
Current assignee: WILHELM ALFONS SCHULER DR
Priority date: 1952-07-24
Filing date: 1952-07-24
Publication date: 1957-03-28

Description

Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich unverträglicher Arzneimittel Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich miteinander unverträglicher Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß gewisse Arzneimittel miteinander nicht verträglich sind. So ist es z. B. nicht möglich, haltbare Mischungen von Acetylsalicylsäure undD imethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon herzustellen. Mischt man die beiden Bestandteile in pulverisierter Form, so verflüssigen sie sich allmählich unter Verfärbung zu einer braunen klebrigen Masse. Aus diesem Grunde ist es auch nicht möglich, beispielsweise Tabletten oder andere galenische Zubereitungen aus einem Gemisch von Acetylsalicylsäure und Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon herzustellen. Dasselbe gilt für zahlreiche andere Stoffe, wie z. B. Acetylsalicylsäure und Phenyl-dimethylpyrazolon oder Phenyldimethylpyrazolon und Phenylsalicylat.
Es ist bereits bekannt, Arzneimittel mit feinteiligen Stoffen zu vermischen und gegebenenfalls zu verformen. Das Vermischen erfolgt aus verschiedenen Gründen, wie langsamere Abgabe des wirksamen Stoffes, leichtere Verformung, besseres Vermahlen, leichterer Zerfall der Tabletten, Aufsaugen von Flüssigkeiten usw. Diese bekannten Verfahren haben jedoch bisher nicht zur Herstellung von unbegrenzt haltbaren Mischungen von miteinander unverträglichen Arzneimitteln durch Anwendung solcher feinteiliger Stoffe geführt.
Aber so oft auch schon die genannten Stoffe zusammen mit Arzneimitteln verwendet wurden, ist bisher noch nicht erkannt worden, daß durch ge- eignete Anwendung dieser feinteiligen Stoffe es auch ermöglicht werden kann, miteinander unvertägliche Arzneimittel in unbegrenzt haltbare Mischungen überzuführen.
Nach der Erfindung gelingt es aber, haltbare Mischungen an sich miteinander unverträglicher Arzneimittel herzustellen, wenn man ihnen feinteilig, grenzflächenaktive, feste Stoffe zumischt.
Zweckmäßig werden als Träger Stoffe von hohem Adsorptionsvermögen mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 50 Mikron, vorzugsweise von weniger als I Mikron, und einer äußeren und inneren Oberfläche von wenigstens 20 m2, vorzugsweise von mehr als 50 m2 je Gramm, verwendet.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung setzt man hochdisperse. vorzugsweise auf pyrogenem Wege gewonnene Kieselsäure zu, die eine Teilchengröße von weniger als 100 Millimikron aufweist. Dies kann geschehen, indem die Arzneimittel in einfacher Weise zuerst einzeln mit den feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffen gemischt und dann zu einem einheitlichen Pulver vereinigt werden. Eine noch bessere Ausnutzung der Adsorptionskraft der feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffe erzielt man, wenn die Arzneimittel einzeln in geschmolzenem oder gelöstem Zustand mit den feinteiligen, grenzflächenaktiven festen Stoffen in Berührung gebracht werden.
Beispiel I 500 g Acetylsalicylsäure werden in Pulverform mit 200 g in an sich bekannter Weise auf dem Fällungswege gewonnener hochdisperser Kieselsäure sorgfältig gemischt und 500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon hinzugemischt.
Beispiel 2 500 g Dimethylamino-p.henyl-dimethylpyrazolon werden -in der Wärme in I000 ccm Aceton gelöst und mit 50 g auf pyrogenem Wege gewonnener hochdisperser Kieselsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilLiert, zuletzt unter dem vollen Vakuum einer gut ziehenden Pumpe. Das anfallende Produkt wird mit I00 g derselben hochdispersen Kieselsäure vermischt. Zweckmäßig können diese 100 g Kieselsäure auch zugemischt werden, bevor die letzten Reste des Lösungsmittels entfernt sind.
Tn derselben Weise werden 500 g Acetylsalicylsäure und 150 g der genannten Kieselsäure verarbeitet.
Die beiden so gewonnenen Pulver werden unter Zusatz von 200 g Weizenstärke und I Gewichtsprozent Talkum zu Tabletten von o,6 g gepreßt, die je 0,2 g D imethylaminopbenylLdimethylpyrazolon und Acetylsalicylsäure enthalten.
Beispiel 3 500 g Phenyldimethylpyrazolon werden in der Wärme in Aceton gelöst und mit 50 g hochdispersem Titandioxyd versetzt. Wenn die Hauptmenge des Lösungsmittels durch Abdestillieren bei vermindertem Druck entfernt ist, werden weitere 100 g hochdisperses Titanoxyd zugemischt.
500 g Phenylsalicylat werden geschmolzen und mit 75 g hochdispersem Titandioxyd versetzt. Nach dem Erkalten werden weitere 75 g desselben Titandioxyds eingemischt. Die beiden phenyldimethylpyrazolon- und phenylsalicylathaltigen Pulver werden innig vermengt.
Beispiel 4 500 g D imethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon werden in der Wärme in I000 ccm Aceton gelöst und mit 50 g feinteiligem aktivem Aluminiumoxyd, das beispielsweise durch Glühen von Aluminiumsulfat gewonnen wurde, versetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels werden weitere 100 g aktives Aluminiumoxyd eingemischt.
In gleicher Weise werden soog Acetylsalicylsäure in trockenem Äther gelöst, mit 50 g aktivem Aluminiumoxyd versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und dann weitere 100 g Aluminiumoxyd eingemischt.
Die beiden dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon- bzw. acetylsalicylsäurehaltigen Pulver werden unter Zugabe von 200 g Maisstärke vermischt und nach dem Zusatz von 5 Gewichtsprozent Talkum zu Tabletten von 0,63 g gepreßt.
In allen Fällen werden haltbare Pulvergemische bzw. einwandfreie Tabletten erhalten, die lange Zeit unzersetzt haltbar sind, selbst unter ungünstigen Verhältnissen, z. B. in den Tropen.
Nach der vorliegenden Erfindung ist es erstmalig möglich, beispielsweise die kombinierte therapeutische Wirkung von Acetylsalicylsäure und Dimethylamino -phenyl - dimethylpyrazolon in einem haltbaren Präparat zu erzielen. In ähnlicher Weise lassen sich haltbare Mischungen, Tabletten, Kapseln oder andere Zubereitungen gewinnen, z. B. aus Phenyldimethylpyrazolon und Acetylsalicylsäure, Phenyldimethylpyrazolon und Phenylsalicylat usw.
Das Wesen der vorliegenden Erfindung beruht also darauf, daß man den Pulvern feinteilige, grenzflächenaktive, feste Stoffe zusetzt. Als solche eignen sich fast alle festen Stoffe mit großer Oberfläche, z. B. Oxyde und Silikate von Metallen und Metalloiden, die eine große Oberfläche und ein hohes Adsorptionsvermögen aufweisen. So kann man nach der vorliegenden Erfindung beispielsweise feinteiligen Kohlenstoff, aktives Aluminiumoxyd, andere Metall- oder Metalloidoxyde, wie Titandioxyd, Calciumsilicate und Aluminiumsilicate oder Gemische dieser Stoffe verwenden.
Auch Bleicherden, wie Bentonit, Floridaerde, Montmorillonit, sind geeignet.
Als besonders geeignet hat sich als Träger auf pyrogenem Wege, d. h. durch Verbrennen von Si Cl4-Dampf in einer Flamme aus Wasserstoff und Luft, gewonnene hochdisperse, pulverförmige Kieselsäure erwiesen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich unverträglicher Arznei- mittel, dadurch gekennzeichnet, daß entweder diese Stoffe einzeln nacheinander mit dem gleichen feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoff vermischt oder jeder der miteinander unverträglichen Stoffe für sich mit einem feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoff vermischt und dann die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Füll- oder Hilfsstoffe miteinander vermischt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Stoffe von hohem Adsorptionsvermögen mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 50 Mikron, vorzugsweise von weniger als 1 Mikron, und einer äußeren und inneren Oberfläche von wenigstens 20 m2, vorzugsweise von mehr als 50 m2 je Gramm, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man hochdisperse, vorzugsweise auf pyrogenem Wege gewonnene Kieselsäure, die eine Teilchengröße von weniger als roo Millimikron aufweist, zusetzt.
4. Verfahren nach Anspruch I, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die miteinander unverträglichen Stoffe in geschmolzenem Zustand oder in Form einer Lösung den feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffen zusetzt, wobei die verwendeten Lösungsmittel auf den feinteiligen Stoffen verbleiben bzw. ganz oder teilweise wieder entfernt werden.
5. Verfahren nach Anspruch I bis 4, dadurch gelcennzeichnet, daß man jeden der mit dem anderen unverträglichen Stoffe für sich in geschmolzenem Zustand oder in Lösung aui einen feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoff aufbringt, das Lösungsmittel gegebenenfalls ganz oder teilweise entfernt und die mit den einverleibten Stoffen beladenen Träger, gegebenenfalls unter weiterem Zusatz von feinteiligem, grenzflächenaktivem Stoff, mischt.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 550 914, 2 293 359; französische Patentschrift Nr. 6i 1 76o; britische Patentschrift Nr. 590 725; deutsche Patentschriften Nr. 720 557, 667 927; österreichische Patentschrift Nr. 125 837; schweizerische Patentschrift Nr. Iti 663.