DE958559C - Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalkylamine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalkylamine

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DE958559C
DE958559C DEC10270A DEC0010270A DE958559C DE 958559 C DE958559 C DE 958559C DE C10270 A DEC10270 A DE C10270A DE C0010270 A DEC0010270 A DE C0010270A DE 958559 C DE958559 C DE 958559C
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Germany
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phenylpropyl
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chloride
morpholine
torr
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DEC10270A
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Dr Karl Kindler
Dr Herbert Oelschlaeger
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Chemische Fabrik Promonta GmbH
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Chemische Fabrik Promonta GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalkylamine Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Aufbau neuer Derivate von Phenylalkylaminen, die zwischen der Phenyl- und Aminogruppe eine Kette von wenigstens 2 Kohlenstoffatomen und im Benzolrest als q9-ständigen Substituenten eine Alkoxymethyl-, Aroxymethyl- oder Aralkoxymethylgruppe aufweisen. Diese Aminoäther, die therapeutische Bedeutung besitzen, z. B. als Lokalanästhetica, haben folgende allgemeine Formel: in der R eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkylgruppe, A einen sekundären Aminrest und n eine ganze Zahl größer als z bedeutet.
  • Versucht man, diese Körper nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Aminoäthern zu gewinnen, so würde man hierbei nur schlechte Ausbeuten erreichen und müßte ein umständliches Arbeiten in Kauf nehmen.
  • Nach der Erfindung werden Dichloride der Formel P-Cl - CHZ-CBH4(CHz),zCl, die sich durch Chlormethylieren von Phenylalkylchloriden C,HS(CHz)"Cl leicht und mit gutem Erfolg gewinnen lassen, mit Alkalialkoholaten bzw. Alkaliphenolaten zunächst bei erhöhter Temperatur und in Anwesenheit wasserfreier organischer Lösungsmittel zu der Verbindung P-R-0 - CH, - C,H4(CHz)n-Cl umgesetzt, worauf das Chloratom dieser Verbindung nach üblichen Methoden gegen einen Aminrest ausgetauscht wird. Als Alkoholate können beispielsweise die Na-Verbindungen von primären, sekundären oder tertiären aliphatischen und aliphatisch-aromatischen Alkoholen und von Alkoxyalkoholen dienen. So wurden unter anderem Äthylalkohol, Isopropylalkohol, tert. Butylalkohol, Benzylalkohol und Äthoxyäthylalkohol als Natriumalkoholate erfolgreich umgesetzt. Auch hochmolekulare und ungesättigte Alkohole, wie etwa n-Hexylalkohol, n-Octylalkohol und Allylalkohol, reagieren als Na-Alkoholate normal. Als cyclischer Alkohol kam Cyclohexanol zur Einwirkung.
  • An Phenolaten können benutzt werden die Natriumverbindung des Phenols selbst und die seiner Derivate, die als Substituenten elektronegative Reste, wie z. B. die Nitrogruppe, Chlor oder Brom bzw. elektropositive Reste, wie Methyl-, Isopropyl- oder Alkoxygruppen, aufweisen können, z. B. die Natriumverbindungen der folgenden aromatischen Hydroxylverbindungen : Phenol, p-Nitrophenol, 2-Chlor-, 4-Chlor- und 2, 4-Dichlorphenol, 2-Brom- und 4-Bromphenol, 3-Methyl-4-chlorphenol, z-Methyl-, 3-Methyl-und 4-Methylphenol, Thymol, 3-Methoxyphenol und ß-Naphthol. Als sekundäre Amine wurden Dialkylamine sowie Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin eingesetzt. A. 4-(Chlormethyl)-phenylalkylchloride i. 4-(Chlormethyl)-ß-phenyläthylchlorid: Ein. Gemisch von 703 Teilen ß-Phenyläthylchlorid, 75 Teilen Paraformaldehyd und 75 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid wird unter Erwärmen auf 50° etwa 45 Minuten kräftig gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 3o° abgekühlt und rasch unter heftigem Turbinieren mit getrocknetem Chlorwasserstoff gesättigt. Durch Kühlen wird dafür gesorgt, daß die Reaktionstemperatur 45° nicht überschreitet. Nach erfolgter Sättigung läßt man das Reaktionsgemisch im schwachen Chlorwasserstoffstrom unter Rühren erkalten. Der Kolbeninhalt wird im Scheidetrichter mit Petroläther durchgeschüttelt und die wäßrige Phase abgetrennt. Darauf wird die Petrolätherschicht nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogenkarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Chlorcalcium getrocknet, der Petroläther abdestilliert und der verbleibende Rückstand fraktioniert. .Im Vorlauf gewinnt man unverändertes ß-Phenyläthylchlorid zurück, außerdem werden 326 Teile 4-(Chiormethyl) ß-phenyläthylchlorid, Kp." i58 bis 16o° erhalten. Die Ausbeute beträgt 75 °/u der Theorie, berechnet auf umgesetztes ß-Phenyläthylchlorid. 2. 4-(Chlormethyl)-y-phenylpropylchlorid: In analoger Weise (s. A i) gewinnt man durch Einwirkung von Chlorwasserstoff auf ein Gemisch von 775 Teilen y-Phenylpropylchlorid, 75 Teilen Paraformaldehyd und 75 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid bei 40° 389 Teile 4-(Chlörmethyl)-y-phenylpropylchlorid vom KP." 176 bis z78°. Die Ausbeute beträgt 8o % der Theorie, wenn sie auf umgesetztes y-Phenylpropylchlorid berechnet wird.
  • B. 4-(Alkoxymethyl)-phenylalkamine und 4-(Aralkoxymethyl)-phenylalkamine i. N-[4-(Äthoxymethyl)-r-phenylpropyl]-morphohn: 2,3 Teile Natrium werden in 5o Teilen absolutem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 24 Teilen 4-(Chlormethyl)-y-phenylpropylchlorid wird 8 Stunden unter Rückfluß bei 8o° gerührt. Man saugt vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab, entfernt das überschüssige Äthanol und fraktioniert den Rückstand. Das 4-(Äthoxymethyl)-y-phenylpropylqhlorid siedet bei 172 bis i73° (2o Torr). Ausbeute 93 °/o der Theorie. io Teile des erhaltenen Äthers werden mit 18 Teilen Morpholin .24 Stunden unter Rückfluß und gelegentlichem Rühren auf 13o° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit überschüssiger Salzsäure versetzt und i- bis 2mal mit Äther durchgeschüttelt. Nach dem Alkalisieren der salzsauren Lösung extrahiert man das Amin und unterwirft es der fraktionierten Destillation. Das N-[4-(Äthoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin siedet zwischen 162 bis i64° (0,4 Torr). Ausbeute 79 °/o der Theorie.
  • 2. In analoger Weise gewinnt man mit Ausbeuten von 8o bis go °/o der Theorie z. B. folgende 4-(Alkoxymethyl)-phenylalkarnine a) N-[4-(Isopropoxymethyl)-y-phenylpropyl]-piperidin, Kp. 162 bis i64° (o,6 Torr).
  • b) N-[4-(tert. Butoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 198 bis 2oi° (o,6 Torr).
  • c) N-[4-(Benzyloxymethyl)-y-phenylpropyl]-pyrrolidin, Kp. igg bis 2o1° (o,6 Torr).
  • d) N-[4-(Äthoxyäthyloxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, KP- 225 bis 226° (1,5 Torr).
  • e) N-[4-(n-Hexoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 2oo bis 2oi° (o,6 Torr).
  • f) N-[4-(n-Octoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 211 bis 2i3° (o,6 Torr).
  • g) N - [4 - (Allyloxymethyl) -y - phenylpropyl] - morpholin, Kp. igi bis 193° (2 Torr).
  • h) N-[q.-(Cyclohexoxymethyl)@-phenylpropyl]-morpholin, KP- 214 bis 215° (o,6 Torr).
  • i) N-[4.-(Äthoxyäthyloxymethyl)-ß-phenyläthyl]-morphölin, Kp. 221 bis 222° (o,6 Torr). C. 4-(Aroxymethyl)-phenylalkamine i. N-[4-(Phenoxymethyl)-ß-phenyläthyl]-morpholin: 2,3 Teile Natrium werden in 50 Teilen Methanol gelöst. Nach Eintragen von 9,4 Teilen Phenol fügt man 23 Teile 4-(Chlormethyl)-ß-phenyläthylchlorid hinzu und rührt das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß bei 6o°. Darauf wird der Methylalkohol abdestilliert und dem Rückstand mit Äther das gebildete 4-(Phenoxymethyl)-ß-phenyläthylchlorid entzogen, Kp. 169 bis 171° (0,5 Torr), farblose Kristalle aus Petroläther vom Schmelzpunkt 49 bis 50°, Ausbeute 75 °/o der Theorie.
  • 15 Teile dieser Verbindung werden mit 43 Teilen Morpholin 24 Stunden unter Rückfluß auf 12g° erwärmt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Morpholins wird das gebildete Amin über sein Chlorhydrat in der üblichen Weise gereinigt. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 9i bis 92° aus Benzol-Petroläther, Ausbeute etwa 8o °/° der Theorie.
  • 2. In ähnlicher Weise gewinnt man mit analogen Ausbeuten z. B. folgende 4-(Aroxymethyl)-phenylalkamine a) N-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-ß-phenyläthylmorpholin, farblose Kristalle aus Benzol-Petroläther vom Schmelzpunkt 99 bis ioi°.
  • b) N-[4-(Phenoxy-methyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, farblose Kristalle aus n-Heptan, Schmelzpunkt 52 bis 53°.
  • c) N-[4-(4-Nitro-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 2oo bis 2o5° (0,3 Torr).
  • d) N-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 229 bis 232° (o,6 Torr).
  • e) N-[4-(4-Chlor-phenOxYmethy1)-y-phenylpropyl]-morpholin, farblose Kristalle aus Methanol vom Schmelzpunkt 7o0.
  • f) N-[4-(2, 4-Dichlor-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 285 bis 288° (3 "rorr).
  • g) N-[4-(2-Brom-phenoxymethyl)-.-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 257 bis 262° (i Torr).
  • h) N-[4-(4-Brom-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, farblose Kristalle aus n-Heptan vom Schmelzpunkt 77 bis 78°.
  • i) N-[4-(4-Chlor-3-methyl-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 252 bis 253° (i Torr).
  • j) N-[4-(2-Methyl-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 22o bis 223° (o,2 Torr).
  • k) N-[4-(3-Methyl-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 228° (0,4 Torr).
  • 1) N-[4-(4-Methyl-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, farblose Kristalle aus Petroläther vom Schmelzpunkt 54°.
  • rn) N-[4-(3-Methoxy-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-pyrrolidin, Kp. 232 bis 235° (o,7 Torr).
  • n) N-[4-(6-Isopropyl-3-methyl-phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 221 bis 223° (o,2 Torr). o) N-[4-(ß-Naphthoxymet4yl)-y-phenylpropyl]-morpholin, Kp. 276 bis 279° (o,8 Torr).
  • p) N-[4-(Phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-diäthylamin 22 Teile 4-(Phenoxymethyl)-y-phenylpropyl-chlorid werden mit 37 Teilen wasserfreiem Diäthylamin gemischt und im geschlossenen Gefäß 24 Stunden auf 14o° erwärmt. Nach Abkühlen und Abdestillieren des überschüssigen Diäthylamins wird der verbleibende Rückstand über das Chlorhydrat in der üblichen Weise gereinigt. Das N-[4-(Phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-diäthylamin siedet zwischen 182 bis i84° (0,4 Torr).
  • q) N-[4-(Phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-methylbutylamin 13 Teile 4-(Phenoxymethyl)-y-phenylpropylchlorid werden mit 17 Teilen N-Methyl-(n)-butylamin 48 Stunden auf z25° erwärmt. Die Aufarbeitung gemäß C 1 ergibt N-[4-(Phenoxymethyl)-y-phenylpropyl]-methylbutylamin vom Siedepunkt 0,3 192 bis z93°.
  • r) N-[4-(phenoxymethyl)-@-phenylbutyl]-morpholin: 8-Phenylbutylchlorid wird in analoger Weise wie ß-Phenyläthylchlorid undy-Phenylpropylchlorid chlormethyliert. Das gewonnene 4-(Chlormethyl)-8-phenylbutylchlorid siedet zwischen 169 und 17i° (1i Torr). Die Ausbeute beträgt 790,/o der Theorie, berechnet auf umgesetztes b-Phenylbutylchlorid.
  • 12 Teile Phenolnatrium werden in 7o Teilen Methylisobutylketon durch Erwärmen auf iio° gelöst. Unter Rühren läßt man in 30 Minuten 22 Teile 8-Phenylbutylchlorid zutropfen, turbiniert weitere 4 Stunden bei iio° und läßt das Reaktionsgemisch erkalten. Das Methylisobutylketon wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mehrfach mit Wasser gewaschen und über Chlorcalcium getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand bei 0,7 Torr destilliert, wobei 4-(Phennxymethyl)-8-phenylbutylchlorid zwischen i99 bis 21,33° übergeht.
  • 7 Teile dieser Verbindung werden mit 3o Teilen Xylol gelöst und mit 9 Teilen Morphohn 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Morpholins und Xylols wird das gebildete Amin über sein Chlorhydrat in der üblichen Weise gereinigt. Das N-[4-(Phenoxymethyl)-8-phenylbutyl]-morphohn schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 49 bis 50°.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalkylamine von der allgemeinen Formel: in der R eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl- ode# Aralkylgruppe, A einen sekundären Aminrest und n eine ganze Zahl größer .als i bedeutet, aus Chlormethyl-phenylalkylchloriden der Formel P - Cl - CH,CEH4(CH2)n-Cl, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst bei erhöhten Temperaturen und in Anwesenheit wasserfreier organischer Lösungsmittel durch Einwirkung von Alkalialkoholaten, -alkoxyalkoholaten oder -phenolaten nur das Chloratom der Chlormethylgruppe durch eine Alkoxy-, Aroxy-, Alkoxyalkoxy- oder Aralkoxygruppe ersetzt und anschließend das zweite Chloratom gegen einen Aminrest nach üblichen Methoden ausgetauscht wird.
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