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Verfahren zur Herstellung von sterilen, Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum
enthaltenen Wundverbänden Die Erfindung betrifft die Herstellung von sterilen, Antibiotica
mit breitem Wirkungsspektrum enthaltenden Wundverbänden, insbesondere für Oberflächenwunden,
wie Verbrennungen, Abschürfungen, Hautverpflanzungen, oder zur Verwendung nach chirurgischen
Eingriffen.
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Eine Wunde sondert immer etwas Feuchtigkeit ab, die das Bakterienwachstum
fördert und dadurch die Heilung unter dem Verband stört. Deshalb muß der Verband
des öfteren gewechselt werden, wodurch die Heilung verzögert wird.
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Aus der britischen Patentschrift 559 o27 war bekannt, Verbandstoff
dadurch herzustellen, daß Gaze unter sterilen Bedingungen mit einer wäßrigen Emulsion
bestrichen wird, die ein Sulfonamid und Vaseline oder Lanolin sowie gegebenenfalls
ein Dispergiermittel enthält. Aus der französischen Patentscbrift 9I8 904 war bekannt,
Wundverbände durch Imprägnieren von Fasermaterial mit einer wäßrigen Lösung von
Penicillin und anschließendes Trocknen herzustellen. Diese Verbände haben jedoch
den Nachteil, daß sie nur wenig Feuchtigkeit
aufzunehmen vermögen
oder leicht an der Wunde festkleben.
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Bei Verwendung von Zusammensetzungen aus Vaseline und/oder Lanolin
mi £ geringen Mengen an Zusatzstoffen, wie Triglyceriden (Fettsäureestern), Mineralöl,
Wachs und Talkum, als Grundlage für Salben, die zur Anwendung auf Wunden, wie Verbrennungen,
auf sterile Gaze aufgetragen werden, trägt das Lanolin, ein Wasser-in-Ol-Emulgator
dazu bei, die Salbe in der Gegend um die Wunde in den anwesenden Körperflüssigkeiten
dispergiert zu halten und dadurch die Mazerisierung und das Wachstum von Bakterien
zu verhindern. So sind in Hager, Handbuch der pharm.
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Praxis, Bd. 2 (I949), S. 887 wasserfreie Salbenmulle beschrieben,
bei denen die Salbengrundlage aus 70°/oLanolin, etwa 30/0 Wachs, und bis zu 2Q°/o
Talkum besteht und auf S. 888 Salbenzusammensetzungen, die neben Lanolin oder Vaseline
als Hauptbestandteil 5 bis 10 O/o 01 enthalten.
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Es wurde nun gefunden, daß die schützende Wirkung solcher Salben
noch beträchtlich verbessert werden kann, wenn man ihnen bestimmte andere Dispergiermittel,
wie sie im folgenden beschrieben sind, zusetzt.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sterilen,
Antibiotica mit breitem Wirkungsspektrum enthaltenden Verbänden. Sie besteht darein,
daß eine wasserfreie, sterile Salbenmischung auf einen sterilen Träger aufgebracht
wird, die neben einem Antibiotikum mit breitem Wirkungsspoktrum wasserfreies Lanolin,
Vaseline, ein Wachs, gewünschtenfalls ein Mineralöl und ein Dispergiermittel enthält,
das bewirkt, daß die Salbe eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl bildet, wenn der Verband
auf der Wunde liegt, und daß man den enstandenen Wundverband vorzugsweise steril
in einem Behälter verschließt. Die Salbe hat die Eigenschaften, beim Mischen mit
Wasser eine Wasser-in-Öl-Emulsion zu bilden; wodurch ein Wundverband erhalten wird,
der I. die Wunde trocken hält, 2. die Mazerisierung vermindert, 3. für lange Zeit
ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum abgibt und 4. das Festkleben des Verbandes
an der Wunde auf ein Minimum herabsetzt. Weil Plasma oder andere wäßrige Flüssigkeiten
von dem Salbenverband absorbiert und dadurch dauernd von der Wunde entfernt werden,
bleibt die Wunde steril, sauber und trocken und heilt deshalb schneller als bei
Verwendung der bisher bekannten Wundverbände.
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Die Unterlage bzw. der Träger für die Salbe kann chirurgische Gaze
aus Baumwolle, Superpolyamiden, Celluloseazetat usw. sein oder ein dichtes gewebtes
Tuch oder saugfähige Watte, insbesondere verfilzte oder andere ungewebte Textilien,
oder plastische Substanzen, wie z. B. ölfester synthetischer Gummi, oder poröse
Kunststoffe oder irgendein anderes Material. Vorzugsweise wird ein möglichst feinmaschiges
Gewebe verwendet, um ein Gewebewachstum durch die Zwischenräume herabzusetzen. Normalerweise
wird Baumwollgaze mit etwa I7 X 14 Fäden pro Zentimeter verwendet. Eine solche Gaze
ist sehr weich und schmiegsam. Beim Entfernen von der Wunde bleiben nur minimale
Mengen an Fasern zurück.
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Eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl wird bei der Berührung mit dem
Wundsekret erhalten, wenn man für die Herstellung des Salbenverbandes wasserfreies
Lanolin, vorzugsweise mit Säure gewaschenes Lanolin und ein Dispergiermittel, wie
z. B. Glyzerinmonostearat oder ein Cholesterinester verwendet. Aber auch andere
Glyzerinmonoester von langkettigen Fettsäuren sind gute Dispergiermittel. Glyzerinmonolaureat
ist ebenfalls ein brauchbares Dispergiermittel. Das Glyzerinmonostearat und das
wasserfreie Lanolin sollen in einer Ölgrundlage suspendiert werden. Man bevorzugt
eine Mischung von weißer oder gelber Vaseline und Mineralöl, zusammen mit einem
Wachs, wie z. B. Bienenwachs, Ceresin oder Paraffin. Aus Agar-Plattentesten ergibt
sich, daß Antibiotica mit breitem Wirkungsspektrum sich in der Salbe etwas schneller
verteilen, wenn Ceresin an Stelle von Bienenwachs oder Paraffin verwendet wird.
Das Verhältnis zwischen Vaseline Mineralöl und Wachs soll so gewählt werden, daß
beim Zumischen des Dispergiermittels und des wasserfreien Lanolins eine Salbengrundlage
erhalten wird, die wenig über Körpertemperatur flüssig ist. Die Salbengrundlage
soll zwischen 33 und 440, vorzugsweise zwischen 37 und 430, schmelzen. Der Fachmann
kann das Verhältnis zwischen Mineralöl, Vaseline und Wachs so wählen, daß der Schmelzpunkt
in dem gewünschten Bereich liegt.
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Für die Salbe kann irgendein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum,
wie z. B. Chlortetracylin, Chloramphenicol od.er Terramycin, oder Mischungen von
diesen in therapeutisch gebräuchlichter Form verwendet werden, z. B. Chlortetracyclin
als Salz einer Säure, wie z. B: Salzsäure oder Schwefelsäure, oder als freie Base
oder als Salz einer anorganischen oder stickstoffhaltigen organischen Base, wie
das Calciumsalz oder das Äthylendiaminsalz von Chlortetracyclin, die durch Behandeln
von Chlortetracyclin mit Calciumhydroxyd oder Äthylendiamin hergestellt- werden,
oder in einer anderen stabilen therapeutisch wirksamen Form, wie z. B. als'laurylsulfat
oder Aluminiumglycinat. Normalerweise wird Chlortetracyclinhydrochlorid bevorzugt,
weil es gut pulverisiert haltbar ist. Der Grad der Pulverisierung kann variieren.
Eine befriedigende Verteilungsform enthält beispielsweise annähernd 35 Gewichtsprozent
Teilchen mit einer Größe von 5 5 bis 1o,u, annähernd ooO/o von 3 bis 5,z und annähernd
5 0/o unter 3 ,u.
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Die Salbe wird auf deri Träger aufgetragen und der fertige Verband,
wie z. B. Gaze mit Salbe, in einem passenden sterilen Behälter aufbewahrt.
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Es wurde gefunden, daß beispielsweise ein Behälter aus Aluminiumfolie,
dessen Innenfläche mittels eines geeigneten Klebstoffes mit einem Film aus einem
Mischpolymerisat aus Vinylchlorid und
Vinylacetat überzogen ist,
eine gut verschließbare, sterile Umhüllung darstellt, die an ihrer Innenseite einen
bei Anwendung von Wärme schließenden Überzug besitzt.
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Bei der Herstellung des Verbandes wird vorzugsweise chirurgische
Gaze verwendet, wie z. B. eine gekochte und gebleichte Gaze von I7 X I4 Fäden pro
cm, die normalerweise 6 oder 7 O/o Feuchtigkeit enthält. Diese kann in die Aluminiumumhüllung,
die an drei Seiten verschlossen ist, gegeben und 10 Stunden bei einer Temperatur
von annähernd IIoO sterilisiert werden, während sie an einem Ende noch offen ist.
Dadurch werden sowohl die Gaze als auch die Umhüllung getrocknet und sterilisiert.
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Vorzugsweise werden das Glyzerinmonostearat, das wasserfreie Lanolin,
weiße Vaseline und Ceresin und gewünschtenfalls ein Teil des Mineralöls in einer
Salbenmühle gemischt, bis die Mischung homogen ist und anschließend 10 Stunden bei
IIoO sterilisiert. Getrennt davon wird Chlortetracyclinhydrochlorid fein zerpulvert,
mit Mineralöl oder mit dem Rest Mineralöl homogenisiert und diese Mischung 10 Stunden
bei IIoO sterilisiert. Die beiden Bestandteile der Salbe können dann aseptisch vermischt
und die benötigte Menge der sterilen fertigen Salbe auf die sterile Gaze in der
Alumininmumhüllung unter Aufrechterhaltung der Sterilität aufgebracht werden. Anschließend
kann die Luft aus der Umhüllung herausgepreßt werden und die Umhüllung entlang der
offenen Kante durch eine Verschließmaschine bei einer geeigneten Temperatur, wie
z. B. 2000, verschlossen werden.
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Nachdem die Salbe zu der Gaze gegeben und die Umhüllung verschlossen
ist, kann gleichmäßig auf etwa 50 bis 600 erhitzt werden. Die Umhüllung wird noch
warm ein- oder zweimal leicht, aber fest in jeder Richtung gewalzt, um die Salbe
gleichmäßig über die Gaze zu verteilen.
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Es wurde auch gefunden, daß die Salbe geschmolzen werden kann und
daß man, während die Salbe im geschmolzenen Zustand gehalten wird, die Gaze oder
sonstigen Träger durch die Schmelze hindurchziehen kann, um ihn damit zu imprägnieren.
Die Temperatur der Schmelze und die Geschwindigkeit; mit welcher die Gaze oder der
Träger durchgezogen wird, und die Natur des Trägers bestimmen die Menge der Salbe
auf dem Träger.
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Eine feinmaschige Gaze wird sich mit mehr Salbe beladen als eine grobmaschige
Gaze. Zur Begrenzung der aufgetragenen Menge kann ein Spatel oder ein Abstreifer
verwendet werden. All diese Operationen müssen steril ausgeführt werden, so daß
der so hergestellte kontinuierliche Gazestreifen in Stücke geschnitten und steril
in Behälter verpackt werden kann.
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Das Endprodukt ist steril und ergibt einen chlortetracyclinhaltigen
Verband, der zur Wundbehandlung verwendet werden kann. Während das Chlortetracyclin
in die Gewebeflüssigkeit abgegeben wird, ermöglicht die Salbengrundlage die Diffusion
von wäßrigen Flüssigkeiten aus der Wunde. Salbenreste, die nach Verwendung des Verbandes
zurückbleiben, können durch Waschen mit Wasser von der Oberfläche der Wunde entfernt
werden.
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Es wurde gefunden, daß die Wachstumshemmung auf Bakterien durch den
erfindungsgemäßen Verband auf Agarplatten viel größer als bei den üblichen Verbänden
ist, weil er in weit größerem Ausmaß die Diffusion des Antibiotikums ermöglicht.
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Das erfindungsgemäße Erzeugnis kann zwei Wochen auf 560 gehalten
werden, ohne daß eine merkliche Zerstörung des Chlortetracyclins erfolgt.
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Dies entspricht einer Lagerfähigkeit zwischen zwei und drei Jahren
und beweist, daß das Erzeugnis unter üblichen Verwendungsbedingungen lagerbeständig
ist.
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Die Zusammensetzung der S-albe für Verbände bei Verbrennungen kann
in weiten Grenzen variieren. Zum Beispiel kann das Glyzerinmonostearat in Mengen
von I bis 10 O/o, das Lanolin von 5 bis 20°/o, die Vaseline von 10 bis 30°/o, das
Wachs von 5 bis 20 20°/o, das Mineralöl von 30 bis 60 O/o und das Chlortetracyclin
von o,I bis 5 O/o vorhanden sein. Andere Antibiotica mit breitem Wirkungsspektrum
können gewünschtenfalls mit größerer Konzentration verwendet werden. Die Variation
der einzelnen Komponenten ist so zu verstehen, daß die Gesamtsumme gleich 100 Olo
ist. Der Schmelzpunkt der Salbe sollte zwischen 33 bis 440, vorzugsweise zwischen
37 und 430 liegen. Insbesondere durch Wahl der Wachsmenge kann der Schmelzpunkt
in den gewünschten Grenzen gehalten werden.
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Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes kann das Antibiotikum
mit breiterh Wirkungsspektrum auf die gewünschte Teilchengröße gemahlen werden,
bevor es mit dem Mineralöl gemischt wird, oder es kann in dem Mineralöl gemahlen
werden.
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Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, wie z. B. Chlortetracyclinhydrochlorid,
scheinen unerwünschtes Bakteriumwachstum zu beschränken, und es ist klinisch gezeigt
worden, daß die Anwendung des erfindungsgemäßen Salbenverbandes die Zerstörung von
haemolytischen Organismen bewirkt, die für die Verzögerung der Wundheilung verantwortlich
sind, und das Anwachsen bei Hautverpflanzungen verhindern. Der Verband kann entweder
zur Einschränkung vorhandenen Bakterienwachstums bei einer Wunde verwendet werden
oder prophylaktisch, um eine saubere Wunde zu schützen und vor unerwünschtem Bakterienwachstum
zu bewahren. Wenn das Wachstum der Monilia zum Problem wird, können auch Substanzen,
wie z. B. Alkylester der Para-Oxybenzosäure, dem Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum
einverleibt werden.
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Im Gegensatz zu so vielen schwefelhaltigen Arzneien und früher verwendeten
Materialien stören die Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum die Wundheilung
und Epithelbildung nicht. Ihre Wirkung und insbesondere die des Chlortetracyclinhydrochlorids
ist überraschend, und die Beschleunigung der Wundheilung kann zum Teil dem Anti-
biotikum
selbst zugeschrieben werden. Der Verband klebt gewöhnlich nicht an der Wunde fest,
auch wenn er eine oder zwei Wochen ohne Unterbrechung darauf gelassen wird, und
behält während dieser Zeit eine hohe Konzentration an Antibiotikum. Mit Chlortetracyclin
wird eine Konzentration erzielt, die ausreicht, das Wachstum selbst so widerstandsfähiger
Organismen wie Proteus einzuschränken.
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Die Salbenmenge, die für den Verband gebraucht wird, kann in weiten
Grenzen variieren. Es wurde gefunden, daß 15 bis 20 ccm Salbe einen sehr befriedigenden
Überzug für eine einfache Schicht medizinischer Gazebandage von der Größe 20 X 30
cm liefert. Für dünnere Bandagen oder für leichtere Wunden kann eine viel geringere
Menge verwendet werden. Für eine Mehrschichtenbandage, oder wenn die imprägnierte
Schicht einen Teil der Mehrschichtbandage bildet, kann eine größere Menge Salbe
gebraucht werden. Die Salbe kann auch direkt auf Wunden aufgebracht werden.
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Es wurde gefunden, daß eine erfindungsgemäß hergestellte Einschichtenbandage
aus ihrem sterilen Behälter entnommen, in Berührung mit der Oberfläche der Wunde
gebracht und dann durch medizinische Tampons oder mehrere Schichten von Gazebinden
verstärkt und schließlich zwecks Herstellung eines Druckverbandes mit einer elastischen
Binde umwickelt werden kann. Ein solcher Verband kann sogar bei tiefen Brandwunden
eine oder zwei Wochen an Ort und Stelle belassen werden, und nach dieser Zeit kann
man feststellen, daß die meisten Wunden vollkommen ausgeheilt sind.
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Als Erläuterung der Erfindung seien im folgenden einige Beispiele
angegeben.
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Beispiel I Salbe 5 g Glyzerinmonostearat, 10 g wasserfreies Lanolin,
20 g weiße Vaseline und 15 g gereinigtes Ceresinwachs werden in einer Salbenmühle
bei I00° gemischt, bis eine glatte, dünne, homogene Mischung erhalten wird. Die
Mischung wird dann 10 Stunden auf IIoO erhitzt.
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Getrennt davon wird eine Mischung von 49 g Mineralöl und 1 g feinpulverisiertem
Chlortetracyclinhydrochlorid hergestellt. Wenn das Chlortetracyclinhydrnchlorid
mit dem Mineralöl gemischt ist, wird 10 Stunden bei IIoO sterilisiert.
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Die beiden sterilen Mischungen werden unter aseptischen Bedingungen
bei Zimmertemperatur vermischt, bis eine glatte, homogene Salbe erhalten wird. Die
Salbe wird steril aufbewahrt und vollkommen steril gehandhabt.
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Beispiel 2 Vollständiger Verband Ein Einschichten-Gazeverband ven
20 X 30 cm und I7 X I4 Fäden pro cm wird in der üblichen Weise gefaltet und in eine
Umhüllung von 7,5 X 10 cm eingepaßt, die aus einer heiß verschließbaren, mit Kunstharz
ausgefütterten, an drei Seiten verschlossenen Aluminiumfolie besteht. Die gefaltete
Gaze in der Umhüllung wird 10 Stunden bei IIoO sterilisiert. Anschließend werden
15 ccm Salbe, hergestellt nach dem vorigen Beispiel, aseptisch zugegeben. Dann wird
die Umhüllung längs der noch offenen Kante verschlossen.
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Durch Erwärmen der geschlossenen Umhüllung auf 550 und durch zweimaliges
Rollen mit einem Rollholz in jeder Richtung wird die Salbe gleichmäßig durch den
Verband verteilt, und der Verband ist für Verbrennungen oder -andere- Wunden gebrauchsfertig.
Zum Gebrauch wird die Umhüllung aufgerissen und die Bandage unter sterilen Bedingungen
entnommen und auf die Wunde aufgelegt.
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Beispiel 3 3 g kristallisiertes Chlortetracyclinhydrochlorid werden
in 30 g Mineralöl gemahlen, bis es vorwiegend eine Teilchengröße zwischen 3 bis
IO,u aufweist. Das pulverisierte Material in dem Mineralöl wird 10 Stunden auf IIoO
erhitzt. Aus 5 g Glyzerinmonostearat, 10 g wasserfreiem Lanolin, 20 weißer Vaseline,
15 g Ceresinwachs und 27 g Mineralöl wird eine zweite sterile Mischung hergestellt.
Diese Mischung wird in einer Salbenmühle gemahlen, bis sie homogen ist und dann
10 Stunden bei IIoO sterilisiert. Die beiden sterilen Mischungen werden unter aseptischen
Bedingungen bei Zimmertemperatur zu einer glatten, homogenen, sterilen Salbe vereinigt.
Die Salbe wird auf 50° erwärmt und kontinuierlich eine etwa 12 cm breite chirurgische
Gaze durch sie hindurchgezogen. Die Menge der Salbe auf der Gaze wird reguliert,
indem man den Verband zwischen Walzen laufen läßt. Die Salbe wird in einer Menge
von etwa I ccm auf 32 cm2 des Verbandes aufgebracht. Anschließend wird der Verband
in einem sterilen Behälter bis zum Gebrauch aufbewahrt.
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Beispiel 4 5 g Glyzerinmonostearat, 10 g wasserfreies Lanolin, 20
g weiße Vaseline und 15 g gereinigtes Ceresinwachs werden in einer Salbenmühle zu
einer glatten, homogenen Mischung gemisclit, wonach 10 Stunden bei IIoO sterilisiert
wird. Getrennt davon wird eine Mischung von 47 g sterilem Mineralöl und 3 g sterilisiertem
feinpulverisiertem Terramycinhydrochlorid steril hergestellt, und zu dieser sterilen
Mischung wird die oben erwähnte Mischung steril zugegeben. Die sterile Mischung
kann dann in der Menge von 0,04 ccm pro cm2 auf Gazeverband aufgebracht und der
Verband bis zum Gebrauch in einem sterilen Behälter aufbewahrt werden.
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Beispiel 5 Verfahren nach Beispiel 4 unter Verwendung von Chloramphenicol
an Stelle von Terramycinhydrochlorid.
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Beispiel 6 I650 g feinpulverisiertes Chlortetracyclinhydrochlorid
werden in etwa 20 Liter Mineralöl in einer Kolloidmühle, die auf 0,005 cm eingestellt
ist, suspendiert. Die Mischung wird dann durch Erhitzen sterilisiert. Eine zweite
Mischung wird aus II 550 g wasserfreiem Lanolin, I7 325 g Ceresinwachs, 23 100 g
weiße Vaseline, 5775 g Glyzerinmonostearat und so viel Mineralöl hergestellt, daß
von beiden Mischungen insgesamt go 600 g vorhanden sind. Die Mischung wird gerührt,
bis sie homogen ist, und dann sterilisiert. Die beiden Mischungen werden dann vorzugsweise
bei Zimmertempeatur zusammengegeben und in einer Menge von etwa 0,033 ccm pro cm2
auf chirurgische Gaze aufgetragen. Die auf diese Weise hergestellte Gaze wird in
einzelne Bandagen verschnitten, steril in Folienbehälter gebracht und die einzelnen
Folienbehälter verschlossen. Der so hergestellte Wundverband wird in hermetisch
abgeschlossenen Folienbehältern bis zum Gebrauch steril aufbewahrt.
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Wenn in den Patentansprüchen Prozente angegeben werden, so beziehen
sich diese Prozentangaben auf die. fertige Salbenzusammensetzung, die auf den Träger
aufgebracht ist.