-
Verfahren zur Herstellung tertiärer Amine, die einen Thiophenrest
enthalten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen
tertiären Aminen, die einen Thiophenrest enthalten, und zwar von tertiären Aminen
der Formel
in der Ri ein Phenyl-, Pyridyl- oder Picolinylrest ist, R. ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest mit I #is 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R, ein Alkylrest
ist, der i bis 3 Kohlenstoffatome enthält, während R, ein Wasserstoffatom,
ein Chlor- oder Bromatom bzw. eine Methyl- oder Äthylgruppe -darstellt und
R, und R, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten. Ist R, in der oben angeführten
Formel ein Pyridylrest, so kann dieser als a-Pyridyl-, ß-Pyridyl- oder y-Pyridylrest
an das zentrale Stickstoffatom gebunden sein. Falls R, ein Picolinylrest in obiger
Formel ist, so kann der dem a-, ß- oder y-Picolin entsprechende Rest über eiii beliebiges
kernständiges unsubstituiertes Kohlenstoffatom des eine Methylgruppe tragenden Pyridinrings
an das zentrale Stickstoffatom der angegebenen Konstitutionsformel gebunden sein.
-
Zur Darstellung der bezeichneten Verbindungen wird ein 2-Thenylchlorid
oder ein ?,-Thenylbromid,
das in den oben angegebenen Stellungen
durch die Substituenten R, R.5 und R, von der angegebenen Bedeutung substituiert
ist, mit einem Äthylendiaminabkömmling der allgemeinen Zusammensetzung
worin R., R, und R, die eingangs angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoff-
oder Alkalimetallatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, umgesetzt;
gewünschtenfalls werden die anfallenden tertiären Amine in ihre Salze mit anorganischen
Säuren übergeführt.
-
Diejenigen Erzeugnisse des erflitdungsgemäßen Verfahrens, in denen
R2 und R, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste sind, können zum Beispiel dargestellt
%verden durch Erhitzen von -.-Thenylchlorid oder 2-Thenylbromid mit einer benzolischen
Lösung eines N-R1-N', N'-Dialkyl-äthylendiamins, in dem die Alkylreste
2 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und in dem R, ein Substituent der
oben erläuterten Gattung ist.
-
Die Verbindungen vorliegender Erfindung, in denen R, und R, Methylreste
sind, können dargestellt werden, indem man zuerst das Monohydrochlorid eines N-R,-l#l',
X'-Dimethyl-äthylendiamins, in dem R, die oben angegebene Bedeutung hat, herstellt,
zum Beispiel indem man eine Lösung des Diamins in Benzol mit der äquivalenten Menge
Ammoniumchlorid am Rückflußkühler kocht, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört,
worauf man anschließend die Aufschlämmung von Monohydrochlorid, die so gebildet
wird, mit 2-Thenylchlorid oder 2-Thenylbromid erhitzt.
-
N-Phenyl-N', N'-dialkyl-äthylendiamine und N-Phenyl-N'-alkyl-äthylendiamine,
die zum Gebrauch bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt
sind, können durch Erhitzen von 9, Mol Anilin mit o,2 Mol des geeigneten
N, N-Dialkyl-ß-chloräthylamin-hydrochlorids oder N-Monoalkyl-ß-chloräthylamin-hydrochlorids
hergestellt werden.
-
N-Pyridyl-N', N'-dialkyl-äthylendiamine, N-Picolinyl-N', N'-diall-,yl-äthylendiamine
und die entsprechenden N'-Monoalkyl-äthylendiamine können zum Beispiel hergestellt
werden, wenn man die geeigneten Aminopyridine oder Aminopicoline mit Natriumamid
und dem geeigneten N, N-Dialkyl-ß-chloräthylamin oder N-Mono2,lkyl-ß-chloräthylamin-hydrocWorid
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, erhitzt.
-
Die Salze, zum Beispiel die Monohydrochloride, Sulfate und Phosphate,
der freien basischen Verbindungen sind therapeutisch wirksam und ihre Herstellung
bildet einen Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Salze können nach irgendeiner
geeigneten, an sich bekannten Methode hergestellt werden, zum Beispiel durch Zugabe
einer geeigneten Säure oder einer Lösung derselben in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Äther oder Toluol, zu einer Lösung des freien basischen Produkts in einem geeigneten
Lösungsmittel. Das Salz wird dann aus der Lösung gewonnen. Die neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen sind als therapeutische Mittel nützlich, insbesondere wirken sie als
Antihistamine. Die Verbindungen, die für diesen Zweck am meisten erwünscht sind,
sind diej enigen, bei denen der Substituent R, in der eingangs angeführten Konstitutionsforinel
ein Pyridyl-, Phenyl- oder Picolinylrest ist, bei denen R, und R" jeweils Methyl-
oder Äthylreste sind, R" Chlor oder Brom und Rr, und R, Wasserstoff sind.
-
Die folgenden Beispiele soHen dazu dienen, die Erfindung zu erläutern,
ohne sie darauf zu beschränken. Beispiel i Eine Mischung von 186,2 g (2 Mol)
Anilin und 28,8 g (o,2 Mol) N, N-Dimethyl-ß-chloräthylaminhydrochlorid
wurde unter Umrühren 2 Stunden auf roo' erhitzt, auf 6o' abgekühlt, mit 40
g einer 500/,igen Natriumhydroxydlösung und 40 em3 Wasser behandelt und bei
6o' i Stunde lang umgerührt. Alkali im Überschuß wurde zugegeben. Die Mischung wurde
gerührt und die ölige Schicht abgetrennt und fraktioniert. Ausbeute an N-Phenyl-N',
N'-dünethyläthylendiamin 2o,8 g, Siedepunkt 117 bis 118'/8mm.
-
Zu einer Lösung von 26,6 g N-Phenyl-N', N'-dimethyl-äthylendiainin
in ioo em3 Benzol wurden 8,7 g
Ammoniumchlorid und o,5 cm3 Wasser zugefügt.
Die Mischung wurde io Stunden lang am Rückflußkühler gekocht, wobei Ammoniak entwickelt
wurde. Die Mischung wurde auf 3o' abgekühlt, eine Lösung von 10,7 g 2-Thenylchlorid
in 35 cm3 Benzol zugefügt und die Mischung bei 65 bis 7o' 51-/, Stunden
erhitzt. Darauf wurden 40 9 5o')/,iger Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser
zugefügt, die Mischung heftig i Stunde bei 55 bis 6o' gerührt. Dann wurde
die Benzolschicht abgetrennt und destiläert. Das Erzeugnis war N-Phenyl-N-(2-thenyl)-N',
N'-dimethyl-äthylendiamin von der Formel
Gelbes Öl, Ausbeute 7,o g, Siedepunkt 185 bis 188'/ 8 mm. Das
Öl wurde in einer Mischung von Kohlenstofftetrachlorid und Aceton gelöst
und der Lösung wurde trockner Chlorwasserstoff zugefügt, ausreichend, um das Monohydrochlorid
zu bilden. Eine Ausbeute von 7,8 g N-Phenyl-N-(2-thenyl)-N', N'-diinethyläthylendiamin-monohydrochlo,rid
wurde erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton, das 4 0/, Wasser enthielt, wurde
der Schmelzpunkt des Monohydrochlorids bei 183 bis 184' (korrigiert) festgestellt.
Beispiel 2 N-Phenyl-N', N'-diäthyl-äthylendiamin wurde aus Anilin und
N, N-Diäthyl-ß-chloräthylanün-hydrochlorid nach dem in Beispiel i beschriebenen
Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 14,5 9 (0,109 MO1) von 2-Thenylchlorid
in 143 cm3 Benzol wurde tropfenweise
einer Lösung von 41,9
9 (o,2i8 Mol) X-Phenyl-N', N'-diäthyl-äthylendiamin in 218 cm.3 Butanol bei
gewöhnlicher Temperatur in 3 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde bei gewöhnlicher
Temperatur ig Stunden lang gerührt. Danach wurden ioo cm3 Wasser und 8,7
cm3 5o0/,iger Natriumhydroxydlösung zugegeben und die Mischung 45 Minuten gerührt.
Die Schichten wurden getrennt und mit Wasser gewaschen. Das Benzol in der Butanolschicht
wurde destilliert. Man erhielt 23,7 g N-Phenyl-N- (2 - thenyl)
- N', N'- diäthyl - äthylendiamin von der Formel
Siedepunkt wesentlich bei 164 bis 168'/'3 mm. Das Produkt hatte nach der wiederholten
Destillation einen Siedepunkt von 157 bis 16o'/2 mm. Ausbeute 68,5 "/" berechnet
auf die Menge an N-Phenyl-N', N'-diäthyl-äthylendiamin. Das Dihydrochloridsalz,
Schmelzpunkt 144 bis 146' (korrigiert), wurde nach dem in Beispiel i beschriebenen
Verfahren unter Anwendung der geeigneten Chlorwasserstoffmenge hergestellt. Beispiel
3
Zu einer Aufschlämmung von Natriumamid in 200 CM3 Toluol, entsprechend
6,7 g Natrium, wurden bei 3o bis 40' 32,3 9 (0,31 MOI) 2-Aminopyridin
zugefügt. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt und il/, Stunden am Rückflußkühler
behandelt. Der sich ergebenden Mischung wurde innerhalb von annähernd i Stunde eine
Lösung von 32 9 frisch destilliertem N, N-Dimethyl-ß-chloräthylamin
in 40 bis 5o cm3 wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann
2 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Danach wurden 200 CM3 Wasser zugefügt,
die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Toluol wurde aus der
Mischung durch Destillation abgetrennt und der Rückstand unter vermindertem Druck
destilliert. Das Destillat wurde erneut fraktioniert und der bei 93 bis 103'/1
mm übergehende Teil gewonnen. Ausbeute an N-(2-Pyridyl)-N', N'-dimethyl-äthylendiamin
6o 0/0.
-
Eine Lösung von 2o g (OJ2I MOI) N-(2-Pyridyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamin
in 25 cm3 Toluol wurde einer Aufschlämmung von Natriumamid in WO CM3
Toluol, entsprechend 2,8 g Natrium, zugegeben. Die Mischung wurde i Stunde
am Rückflußkühler behandelt. Zu dieser Mischung wurde im Zeitraum von über
l/.. Stunde eine Lösung von 16 g
(0,121 MOI) 2-Thenylchlorid in
25 cm3 Toluol zugegeben. Das sich ergebende Reaktionsgernisch wurde
3 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt. Darauf wurde Wasser zugegeben,
die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Toluol wurde dann durch
Destillation abgetrennt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Die Hauptfraktion wurde erneut destilliert. Die Ausbeute an N-(2-Pyridyl)-N-(2-thenyl)-N'N'-dimethyl-äthylendiamin
von der Formel
betrug 69 0/,. Siedepunkt 13o bis 140'/0,4 mm. Ein Teil des Produl,--ts wurde
in Äther gelöst und eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff zugegeben. Das Monohydrochlorid
von N-(2-Pyridyl)-N-(2-thenyl)-N', N'-dimethyl-äthylendiamin, das sich abtrennte,
wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Beispiel 4 Das Verfahren nach Beispiel
3 wurde wiederholt, wobei 32,3 9 3-Aminopyridin an Stelle von 2-Aminopyridin
bei der Herstellung von N-(3-Pyridyl)-N', N'-dimethyl-äthylendiamin gebraucht wurden.
Das so erhaltene Produkt wurde dann mit 2-Thenylchlorid, in der Art wie in Beispiel
3 beschrieben, umgesetzt. Ein Teil des sich ergebenden Produkts, nämlich
das N-(3-Pyridyl)-N-(2-thenyl)-N', N'-dimethyl-äthylendiamins, wurde nach dem in
Beispiel 3
beschriebenen Verfahren in das Monohydrochlorid umgewandelt.. Beispiel
5
Es wurde analog dem Verfahren nach Beispiel 3
gearbeitet, wobei
32,3 9 4-Aminopyridin an Stelle von 2-Aminopyridin zur Herstellung von N-(4-Pyridyl)-N',
N'-dimethyl-äthvlendiamin benutzt wurden. Dieses Produkt wurde dann mit 2-Thenylchlorid
gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 3 zur Reaktion gebracht und so N-(4-Pyridyl)-N-(2-thenyl)-N',
N'-diinethyläthylendiamin der folgenden Formel hergestellt-.
Ein Teil des sich ergebenden Produkts wurde in das Monohydrochlorid entsprechend
den in Beispiel 3
beschriebenen Maßnahmen umgewandelt. Beispiel
6
An Stelle von 2-Aminopyridin in Beispiel 3 werden zur Herstellung
von N-(3-a-Picolinyl)-N', N'-dimethyläthylendiamin 33,5 9 (0,31 MOI) 2-MethY1-3-aminopyridin
benutzt. Das erhaltene Produkt wurde dann mit 2-Thenylchlorid zur Reaktion gebracht,
entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Vorgang,
zur
Herstellung von N-(3-a-Picolinyl)-N-(2-thenyl)-NI, NI-dimethyl-äthylendiamin von
der Formel
Ein Teil dieses Produkts wurde nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise
in das Monohydrochlorid umgewandelt. Beispiel 7
An Stelle von 2--Arninopyridin
in Beispiel 3 wurden 33,5 g von 2-Amino-3-methylpyridin zur Herstellung
von N-(2-ß-Picolinyl)-N', N'-diineth,vl-äthvlendiamin, entsprechend dem Vorgang
nach Beispicl 3, benutzt. Das Produkt wurde dann mit 2-Thenylchlorid entsprechend
der Arbeitsweise des Beispiels 3 zur Herstellung von N-(2-ß-Picolinyl)-iN-(9--thenyl)-N',
N'-dimethyl-äthylendiamin zur Reaktion gebracht. Dieses hat die Formel
Ein Teil. des Endprodukts wurde in das Monohydrochlorid durch die in Beispiel
3 beschriebenen Maßnahmen umgewandelt.
-
Beispiel 8
Zu einer Aufschlämmung von Natriumamid in 200 CM3
Toluol, entsprechend 2,6 g Natrium, wurden bei 3o bis 400 32,3 g 2-Aminopyridin
zugegeben. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt und annähernd il/, Stunden am Rückflußkühler
behandelt. Der sich ergebenden Mischung wurde in einem Zeitraum von annähernd i
Stunde eine Lösung von 28,8 g
frisch destilliertem N-Methyl-N-äthyl-ß-chloräthylamin-hydrochlorid
in 4o bis 50 cm' wasserfreiem Toluol zugegeben. Die Mischung blieb dann über
Nacht stehen. Danach wurden 2oo ccm3 Wasser zugegeben, die Toluolschicht abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Das Toluol wurde dann durch Destillieren abgetrennt und
der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das Destillat wurde erneut fraktioniert
und das Produkt N-(2-Pyridyl)-N'-methyl-N'-äthyl-äthylendiamin gewonnen.
-
Eine Lösung von zo g (o,i2i Mol) N-(2-Pyridyl)-N'-methyl-N'-äthyl-äthylendiamin
in 25 cm.3 Toluol wurde einer Aufschlämmung von Natriumamid in
WO CM3 Toluol, entsprechend 2,8 g Natrium, zugegeben. Die Mischung
wurde i Stunde am Rückflußkühler behandelt. Zu dieser Mischung wurde während % Stunde
eine Lösung von 16 g (o,i2i Mol) 2-Thenylchlorid in 2,5 cm,' Toluol
zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückflußkühler
behandelt, Darauf wurde Wasser zugegeben, die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser
gewaschen. Das Toluol wurde dann durch Destillation abgetrennt und der Rückstand
bei vermindertem Druck destilliert. Das sich ergebende Produkt war N-(2-Pyridyl)-N-(?,-thenyl)-N'-methyl-N'-äthyl-äthylendiamin
der Formel
Das Monohydrochlorid dieses Produkts wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel
3 gewonnen. Beispiel 9
Eine Mischung von :186,2, g (2 Mol) Aililin
und 28,8 g (o,2 Mol) N,N-Dimethyl-ß-chloräthylaminhydrochlorid wurde unter
Umrühren 2 Stunden bei ioo' gehalten, auf 6o' abgekühlt, mit 40 9 5o0/,iger
Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser versetzt und bei 6o' i Stunde gerührt. Alkali
im Überschuß wurde zugegeben. Die Mischung wurde umgerührt, die Ölschicht wurde
abgetrennt und fraktioniert. Ausbeute an N-Phenyl-N', N'-dimethyl-äthylendiamin
2o,8 g. Siedepunkt 117 bis 118'/8mm.
-
Zu einer Lösung von 26,6 g N-Phenyl-N',N'-dimethyl-äthylendiamin
in ioo cm3 Benzol wurden 8,7 g Ammonchlorid und o,5 cm3 Wasser zugegeben.
Die Mischung wurde io Stunden am Rückflußkühler behandelt und in dieser Zeit Ammonialz
entwickelt. Die Mischung wurde auf 30' abgekühlt, eine Lösung von 13,5
g 2-Chlormethyl-5-chlorthiophen in 35 CM3 Benzol zugegeben und die
Mischung auf 65 bis 7o' während 51h, Stunden erhitzt. Darauf wurden 40
9 einer 500/,igen Natriumhydroxydlösung und 40 CM3 Wasser zugefügt, die Mischung
bei 55
bis 6o' i Stunde lang kräftig umgerührt und die Benzolschicht abgetrennt
und destilliert. Das erhaltene Produkt war N-Phenyl-N-(5-chlor-2-thenyl)-N', N'-dimethyl-äthylendiamin
der Formel
Das Produkt wurde in einer Mischung von Kohlenstofftetrachlorid und Aceton aufgelöst,
der Lösung trockner Chlorwasserstoff in einer zur Bildung des Monohydrochlorids
ausreichenden Menge zugegeben. Das erhaltene Produkt war N-Phenyl-N-(5-chlor-2-thenyl)-N',
N'-dünethyl-äthylendiamin-monohydrochlorid. Das Produkt wurde aus Aceton, das
404
Wasser enthielt, auskristallisiert. An Stelle von 2-ChlormethY1-5-chlorthi.ophen
in obigem Verfahren kann 2-Brommethyl-5-chlorthiophen angewandt werden.
-
Beispiel io Zu einer Aufschlämmung von Natriumamid in 200 cms Toluol,
entsprechend 7,1 g Natrium, wurden bei 3o bis 40' 29,2 9 (0,31 MO1)
2-Aminopyridin zugegeben. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt und il/, Stunden
am Rückflußkühler behandelt. Zu der sich ergebenden Mischung wurde während eines
Zeitraums von etwa i Stunde eine Lösung von 32 9
frisch destilliertem
N, N-Dünethyl-fl-chloräthylamin in 4o bis 5o cm3 wasserfreiem Toluol zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wurden 2oo cm3 Wasser zugegeben. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und mit
Wasser gewaschen. Das Toluol wurde aus der Mischung durch Destillation abgetrennt
und der Rückstand bei vermindertem Druck abdestilliert. Das Destillat wurde erneut
fraktioniert und der Anteil, der bei 93 bis IOAI mm übergeht, gewonnen. Ausbeute
an N-(2-Pyridyl)-N', N'-dimethyl-äthylendiamüi: 6o 0/,.
-
Eine Lösung von 213 9 (0,13 Mol) N-(2-Pyridyl)-N', N'-dünethyl-äthylendiamin
in 25 cms wasserfreiem Toluol wurde zu 3,2 g Natriumhydrid in 150
cmä Toluol zugegeben. Die Mischung wurde i Stunde am Rückflußkühler behandelt. Dieser
Mischung wurde innerhalb % Stunde eine Lösung von 2o g (o,i2 Mol)
2-ChlormethY1-5-chlorthiophen in 25 cm3 Toluol zÜgegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Darauf wurde Wasser zugegeben
und die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Toluol wurde dann
durch Destillation abgetrennt und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert.
Die Hauptfraktion wurde erneut destilliert. Die Ausbeute an N-(2-Pyridyl)-N-(5-chlor-2-thenyl)-N',
N'-dimethyl-äthylendiamin der Formel
betrug 13,3 9, Siedepunkt i8o bis 185'/3 mm. Ein Teil des Produkts wurde
in einer Mischung von Äther und Methyläthylketon aufgelöst und eine ätherische Lösung
von Chlorwasserstoff zugefügt. Das Monohydrochlorid des N-(2-Pyridyl)-N-(5-chlorz-thenyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamins,
welches sich absonderte, wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Die entsprechende
Verbindung N-(2-Pyridyl)-N - (5 - brom - 2 - thenyl)
- N', N'- dimetyl - äthylendiamin von der Formel
wurde nach dem Verfahren des vorliegenden Beispiels hergestellt, wobei man 2-ChlormethY1-5-bromthiophen
an Stelle von 2-ChlormethY1-5-chlorthiophen benutzte. An Stelle von 2-Chlorrnethyl-5-bromthiophen
kann 2-BrommethY1-5-bromthiophen benutzt werden. In gleicher Weise wurde das entsprechende
Monohydrochlorid des N-(z-Pyridyl)-N-(5-brom-2-thenyl)-N', N'-diinethyl-äthylendiamins
hergestellt.