DE859622C - Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsaeureester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsaeureesterInfo
- Publication number
- DE859622C DE859622C DEH9298A DEH0009298A DE859622C DE 859622 C DE859622 C DE 859622C DE H9298 A DEH9298 A DE H9298A DE H0009298 A DEH0009298 A DE H0009298A DE 859622 C DE859622 C DE 859622C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lactoflavin
- acid ester
- phosphoric acid
- production
- phenol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 title claims description 35
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 title claims description 21
- -1 lactoflavin phosphoric acid ester Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65618—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system, e.g. flavins or analogues
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsäureester Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung des Lactoflavin-phosphorsäureesters.
- Lactoflavin (Vitamin B2) ist schwerlöslich in Wasser (etwa 12 mg in ioo ccm Wasser bei z7,5° C). Die Salze des Lactoflavin-phosphorsäureesters sind dagegen recht gut löslich und eignen sich besonders für die orale oder parenterale Verabreichung von Lactoflavin. Die schwache Löslichkeit von Lactoflavin in den meisten Lösungsmitteln macht es aber sehr schwierig, die Lactoflavinester von anorganischen Säuren herzustellen. Die Schwierigkeit der Esterifizierung konnte wohl dadurch teilweise behoben werden, daß das Lactofiavin in Pyridinlösung esterifiziert wird. So beschreibt die britische Patentschrift 451938 ein Verfahren zur Herstellung von Lactoflavinphosphorsäureester, wonach das Lactoflavin mittels Phosphoroxychlorid in Pyridinlösung phosphoryliert wird. Immerhin ist die Verwendung von Pyridin nicht ohne Nachteile, denn Pyridin ist kein besonders gutes Lösungsmittel für Lactoflavin, so daß große Mengen davon gebraucht werden müssen. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung begegnet denn auch erheblichen Schwierigkeiten. Die genannte Patentschrift erwähnt auch beiläufig die Verwendung von Phosphorpentoxyd an Stelle des Phosphoroxychlorids, allerdings ohne Einzelheiten anzugeben. Phenol ist dagegen ein befriedigendes Lösungsmittel für Lactoflavin, und es ist als solches schon zur Veresterung von Lactoflavin mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, gebraucht worden (amerikanische Patentschrift 2 449 003); die Temperatur wird hierbei zwischen ioo und I85° C gehalten. Gemäß der vorlieg#enden Erfindung ist nun festgestellt worden, daß Lactoflavin-phosphorsäureester in guter Ausbeute durch Phosphorylierung von Lactoflavin bei wenig erhöhten Temperaturen mittels Phosphorpentoxyds in @lt_r@c;l, in welchem bei,-se löslich sind, hergestellt werden kann.
- Das erfindungsgemäße @."erfalircr zur Her@,tc>llung des Lactoflavin-pboaphorsäureester:; ist dadurd-r gekennzeichnet, daß in Pheitoi_ gelöstes Lactoflavin niit Phosphorpentoxyd beiTempera- t riren unterhalb _oo` C, zweckmäßig zwischen etwa -2r- und o' C, behandelt wird.
- Da Phenol bis zu I_3' C fest ist, kann es nötig sein, so viel inertes organisches Lösungsmittel zuzusetzen, daß das Phenol bei der erwünschten Reaktiontemperatur verflüssigt wird. Unter inerter Lösungsmitteln werden solche organischen Lösungsmittel verstanden, die weder mit üern Laetofiavin noch mit crem Phosphorpentoxyd bzw. dem Plierol chemisch reagieren.. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Äthylendichlorid und andere polyhalogenierte Alkane sowie Benzol.
- Zweckmäßigerweise wird das nötig durch Erwärmen, zunächst im Phenol bzw. in. einer Lösung von Phenol in einem inerten Lösungs mittel aufgelöst und die erhaltene Flüssigkeit sodann, nach Abkühlung auf die gewollt-- Reaktionstemperatur, mit dem Phosphorpentoxyd versetzt. Die Umsetzung ist nach etwa 5 Stunden öder weniger, je nach der Temperatur, beendet. Das arbeiten bei der bevorzugten Temperaturspanne bewirkt eine geringere Bildung von Nebenprodukten.
- Die Struktur des Endproduktes ist nicht mit Sicherheit bekannt, doch besteht es wahrscheinlich zur Hauptsache aus dem Lactoflavin-5'-phosphorsäüreester. Das erhaltene Produkt kann mit Vorteil über das entsprechende 1Ionodiäthanolaminsalz ,#,ereini%t werden. hrispie1 Eine Mischung von 3,76 Gewichtsteilen trockenem Lactoflavin, r-z(i Gewichtsteilen Phenol und so Raumteilen trockenem Chloroform wird unter Rühren erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält. Nach Kühlen auf 2o' C werden 5 Gef"clitsteiie Phosphorl,entoxy:dzugefügt und die 'eliscliung bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Die klare rote Lösung wird-hernach in 5oo Raumteilen trockenen Äther ge= gossen und die Mischung während 16 Stunden gekühlt. Der gelbe 'Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Äther gut gewaschen und sofort im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.
- Die trockene Masse wird in io Raumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst, und die klare rote Lösung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. 3o Raumteile Wasser werden zugegeben und die Mischung während 16 Stunden gekühlt. Der orangefarbige Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter 3 ii-5alzsäure und Aceton gewaschen und im s'al@uum über Phosphorpentosyd getrocknet. Das so erhaltene Produkt (3,i Gewichtsteile, 68 (l/o) besteht hauptsächlich aus Lactofla-#in-rnonophosphorsäureester. Bei potentiometrischer Titration zeigt die Säure pH-Sprünge-bei PH 4,.1- und pH 8,4; die Alkaliaufnahme beträgt -an diesen Stellen 92 °/o bzw. 87 °;a der theoretischen Werte.
- Das Produkt kann auf folgende Weise durch Um-«'andluil..Q in das hlonodiäthanolaminsalz weiter gereinigt werden: i,5 Gewichtsteile der rohen Säure werden mit einer Lösung von o,55 Gewichtsteilen Diäthanolamin in 2o Raumteilen destilliertem Wasser gerührt. -De.- erhaltene trübe Lösung wird durch Filtration durch Zellstoff geklärt. Das Filtrat und die -Waschwässer werden durch Verdampfen im Vakuum auf die Ausgangsmenge von 2o Raumteilen eingeengt, das pq der Lösung wird mit Essigsäure auf 4,9 eingestellt und das Salz durch Zusatz von 200 Raumteilen Alkohol ausgeschieden.. .Nach Stehen über Nacht wird die -überstehende Lösung dekantiert, der Rückstand wird filtriert und mit Alkohol und Aceton gewaschen. Das gewonnene Produkt (i,3 Gewichtsteile) hat einen Schmelzpunkt von Zog bis 2io' C und erweist sich bei der Analyse als Dihydrat des 'Vlonodiäthanolaniinsalzes - des Lactoflavin-monophosphorsäureesters.
Claims (2)
- PA-TEXTANSPRÜCHE:- i. Verfahren zur Herstellung von Lactofiavinphosphorsäureester, dädurch gekennzeichnet, daß in Phenol gelöstes Lactoflavin mit Phosphorpento:>yd bei einer -Temperatur unterhalb ioo= C behandelt wird. - ... .:. . _ _ _.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenol vorgängig der Reaktion mit einem mit Phenol mischbaren inerten organischen Lösungsmittel vermischt und die Reaktion bei= einer Temperatur ze ischen 2o und 4o' C durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB859622X | 1950-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE859622C true DE859622C (de) | 1952-12-15 |
Family
ID=10590827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEH9298A Expired DE859622C (de) | 1950-11-10 | 1951-08-02 | Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsaeureester |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE859622C (de) |
-
1951
- 1951-08-02 DE DEH9298A patent/DE859622C/de not_active Expired
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69104991T2 (de) | Mometason-furoate-monohydrat, verfahren zu seiner herstellung und das enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DE2065236B2 (de) | Phosphonsäuresalze, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE1302847C2 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin | |
| DE859622C (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsaeureester | |
| DE2819886C2 (de) | ||
| CH297192A (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsäureester. | |
| DE874447C (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Thion-1, 2-dithiolen | |
| DE2006484C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Creatinol-O-dihydrogenphosphat | |
| DE1081880B (de) | Verfahren zur Herstellung von Titan(III)-acetylacetonat | |
| DE1963318A1 (de) | Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
| DE719830C (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen hoehermolekularer Phosphatidsaeuren | |
| DE60007201T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsaüre-2-Monophosphat salz | |
| DE3102984A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten | |
| EP0104566A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-11-((4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl)-6H-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on | |
| DE945234C (de) | Verfahren zur Herstellung von Maleinsaeure-monoureid | |
| EP0239538B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diamino-2,3-dicyanoanthrachinonen | |
| DE856149C (de) | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Sexualhormonen | |
| DE1545946C3 (de) | (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1000810B (de) | Verfahren zur Gewinnung von Tetracyclinen aus ihren Loesungen | |
| DE861841C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Ascorbinsaeure aus 2-Ketogulonsaeureestern | |
| DE1670535A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Riboflavinphosphorsaeure | |
| DE2138802C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyluracil | |
| DE935365C (de) | Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen | |
| DE1569853C (de) | Verfahren zur Herstellung der alpha Kristallmodifikation des 6,13 Dihydrochin acndons | |
| DE2833967A1 (de) | Verfahren zur herstellung von apovincamin |