DE60007201T2

DE60007201T2 - Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsaüre-2-Monophosphat salz

Info

Publication number: DE60007201T2
Application number: DE60007201T
Authority: DE
Inventors: Kazuhiro Chiba-shi Ohmori; Yuji Kawasaki-shi Kobayashi; Tomokazu Kawasaki-shi Soda
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2020-03-18
Also published as: EP1036795B1; ATE256689T1; EP1036795A3; DE60007201D1; JP2000264894A; JP4418995B2; EP1036795A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur vorteilhaften Herstellung eines Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salzes, insbesondere eines Salzes von L-Ascorbinsäure-2-monophosphat (nachstehend oft abgekürzt als "AsMP") in hoher Ausbeute durch Hydrolyse eines Ascorbinsäure-2-polyphosphats oder eines Salzes davon, insbesondere eines L-Ascorbinsäure-2-polyphosphats (nachstehend oft abgekürzt "AsPP") oder eines Salzes davon als Ausgangsmaterial in Gegenwart von Magnesiumionen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
L-Ascorbinsäure (Vitamin C) ist für seine verschiedenen physiologischen und pharmakologischen Wirkungen bekannt und L-Ascorbinsäure wird insbesondere wegen ihrer Wirkung zum Verhindern der Melamin-Pigmentierung in aufhellenden Kosmetika verwendet. Jedoch ist L-Ascorbinsäure gegenüber Sauerstoff oder Wärme instabil und es wurden bereits L-Ascorbinsäure-Derivate, die gegen Sauerstoff oder Wärme stabil sind, hergestellt, indem die Hydroxylgruppe in 2-Stellung in eine Phosphatgruppe umgewandelt wurde.
Ein Salz, speziell ein Magnesiumsalz von L-Ascorbinsäure-2-monophosphat (nachstehend wird "Magnesium-L-ascorbinsäure-2-monophosphat" oft als "APM" abgekürzt) wird als stabilisiertes Vitamin C-Derivat verwendet. APM zeigt ausgezeichnete Beständigkeit in kosmetischen Materialien und zersetzt sich kaum. Außerdem wird APM leicht durch die Haut absorbiert und durch die Einwirkung von im menschlichen Körper vorliegender Phosphatase wird L-Ascorbinsäure freigesetzt, so dass sie verschiedene physiologische Wirkungen verursacht, wie die Verhinderung der Melamin-Pigmentierung.
Hochreine AsMP-Salze eignen sich als stabilisiertes Derivat von L-Ascorbinsäure und können in Kosmetika, medizi nischen Produkten, Nahrungsmittelzusätzen, für Futtermaterialien und auf anderen verschiedenen technischen Gebieten verwendet werden.
Für die Monophosphorylierung von L-Ascorbinsäure sind drei nachstehend beschriebene Verfahren bekannt. Ein erstes Verfahren umfasst die Monophosphorylierung von L-Ascorbinsäure mit Hilfe von Phosphoroxychlorid als Phosphorylierungsmittel und dieses Verfahren ist beispielsweise in JP-B-45-30328 (die hier verwendete Bezeichnung "JP-B" bedeutet "geprüfte japanische Patentveröffentlichung"), JP-B-52-18191, JP-B-59-4438 und JP-A-2-27969 (die hier verwendete Bezeichnung "JP-A" bedeutet "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") und dergleichen beschrieben. Das zweite Verfahren umfasst die Übertragung der Phosphorsäuregruppe eines Phosphorsäure-Donors (z. B. Adenosintriphosphat, Pyrophosphorsäure und dergleichen) unter Verwendung eines Enzyms auf L-Ascorbinsäure und dieses Verfahren ist beispielsweise in JP-A-2-283283 beschrieben. Das dritte Verfahren umfasst die Umsetzung eines als Phosphorylierungsmittel verwendeten löslichen Salzes von Metaphosphorsäure mit L-Ascorbinsäure und Trocknen der wässrigen Lösung zur Herstellung eines AsMP-Salzes. Dieses Verfahren ist beispielsweise in der JP-A-5-155893 beschrieben.
Das erste Verfahren wird am häufigsten benutzt und gemäß Carbohydrate. Res., 67, 127–138 (1978) wird L-Ascorbinsäure-2-monophosphat als Hauptprodukt in Form eines Tricyclohexylaminsalzes in einer Ausbeute von 86% erhalten. Die Nebenprodukte sind L-Ascorbinsäure-3-monophosphat, L-Ascorbinsäure-2-diphosphat (nachstehend oft als "AsDP" abgekürzt) und 2,2'-Bis(L-Ascorbinsäure)-phosphat. Für die Reinigung dieser ist eine komplizierte Verfahrensstufe, wie Ionenaustauschchromatographie, erforderlich. L-Ascorbinsäure hat vier Hydroxylgruppen, die in der Reaktion mit Phosphoroxychlorid aktiv sind und Phosphoroxychlorid hat drei aktive Stellen, so dass zahlreiche Nebenprodukte gebildet werden. Außerdem ist die Menge des aus Phosphoroxychlorid bei der Reaktion gebil deten Chloridions die dreifache molare Menge des verwendeten Phosphoroxychlorids, wodurch eine Reinigung durch Elektrodialyse oder dergleichen erforderlich wird.
Das zweite Verfahren ist insofern vorteilhaft, dass die Bildung von Nebenprodukten verhindert wird, es hat jedoch den Nachteil einer niederen Produktivität. Gemäß de JP-A-2-283283 wird AsMP unter Verwendung eines an ein Ionenaustauscherharz fixierten Enzyms und unter Verwendung von Diphosphorsäure (Pyrophosphorsäure) als Phosphorsäuredonor hergestellt. Aber die Ausbeute von AsMP von 34% ist sehr niedrig. Auch ist die Menge des gebildeten AsMP so niedrig wie 1,7%, bezogen auf die Konzentration in der Reaktionslösung und es ist eine Reaktionsvorrichtung mit großen Abmessungen erforderlich. Um außerdem AsMP-Salz hoher Reinheit zu erhalten, ist eine mehrstufige Reinigung, wie die Entfernung einer großen Menge an Wasser und die Gewinnung von nicht umgesetzter L-Ascorbinsäure erforderlich.
Das dritte Verfahren ist ein Verfahren, bei dem L-Ascorbinsäure-2-triphosphat (nachstehend oft als "AsTP" abgekürzt) aus einer wässrigen Lösung getrocknet wird und dadurch stufenweise das gebundene Phosphat unter Bildung AsMP hydrolysiert wird. Gemäß JP-A-5-155893 wird AsMP hergestellt, indem eine wässrige Lösung von AsTP aus einem löslichen Salz von Metaphosphorsäure und L-Ascorbinsäure hergestellt wird, während pH-Wert auf etwa 5,5 bis 6,5 eingestellt wird und die Trocknung bei einer Temperatur von 120 bis 180°C durchgeführt wird. Wie anhand des pH-Werts der wässrigen Lösung bekannt ist, ist diese stufenweise Hydrolysereaktion des Phosphats eine Säure-Hydrolysereaktion. Obwohl dort angegeben ist, dass Natrium und Calcium vorteilhaft als in der wässrigen Lösung vorhandene Kationen sind, hat die alkalische Beschaffenheit des Kations keinen Zusammenhang mit der Säurehydrolyse, da der pH-Wert der wässrigen Lösung sauer ist.
Darüber hinaus hat das mit Hilfe dieses Herstellungsverfahrens als Produkt erhaltene AsMP extrem niedere Reinheit und seine Ausbeute ist ebenfalls niedrig. Wie aus der Zusam mensetzung des mit Hilfe dieses Verfahrens erhaltenen Produkts, die in den Beispielen beschrieben ist, ersichtlich ist, ist die Reinheit von AsMP 61% und die Ausbeute, bezogen auf AsTP, beträgt 66%. Außerdem sind große Menge an L-Ascorbinsäure, AsDP und AsTP als Nebenprodukte vorhanden. Das Vorliegen von L-Ascorbinsäure zeigt, dass die Säure-Hydrolysereaktion von AsTP über AsMP hinaus bis zu L-Ascorbinsäure abläuft.
Dies bedeutet, dass es nutzlos ist, die Hydroxylgruppe in 2-Stellung von L-Ascorbinsäure zu phosphorylieren, um die fehlende Stabilität von L-Ascorbinsäure gegenüber Sauerstoff oder Wärme zu verbessern. Außerdem zersetzt sich die in dem Produkt vorhandene L-Ascorbinsäure durch Sauerstoff oder Wärme, wodurch eine Verfärbung verursacht oder Oxalsäure gebildet wird, welche ein die Haut reizendes Mittel ist. Das Produkt kann nicht als solches in Kosmetika oder dergleichen verwendet werden. Daher müssen die Verunreinigungen mit Hilfe einer komplizierten Reinigungsmethode, wie durch Ionenaustauschchromatographie, entfernt werden. Aus diesem Grund ist dieses Herstellungsverfahren von AsMP durch Trocknen einer wässrigen Lösung von AsTP kein industriell brauchbares Verfahren.
Wie vorstehend beschrieben wurde, eignet sich AsMP-Salz als stabilisiertes Derivat von L-Ascorbinsäure, jedoch sind die Herstellungsverfahren dafür kompliziert und technisch nachteilig. Unter diesen Umständen ist ein vereinfachtes Herstellungsverfahren dafür erwünscht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis von ausgedehnten Untersuchungen zum Beseitigen der vorstehend beschriebenen Nachteile haben die Erfinder festgestellt, dass AsMP-Salz hoher Reinheit vorteilhaft in hoher Ausbeute hergestellt werden kann, indem AsPP oder ein Salz davon als Ausgangsmaterial in Gegenwart von Magnesiumionen, vorzugsweise unter Erhitzen, hydrolysiert wird.
Die vorliegende Erfindung stellt die folgenden Ausfüh rungsformen zur Herstellung eines Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salzes bereit:

(1) ein Verfahren zur Herstellung eines Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salzes, welches die Hydrolyse eines Ascorbinsäure-2-polyphosphats oder eines Salzes davon in Gegenwart von Magnesiumionen bei einem pH von 7 oder mehr umfasst;
(2) das vorstehend in (1) beschriebene Verfahren, welches die Hydrolyse eines Reaktionsprodukts von Ascorbinsäure und einer Polyphosphorsäure oder eines Salzes davon in Gegenwart von Magnesiumionen bei einem pH von 7 oder mehr umfasst;
(3) das vorstehend in (1) beschriebene Verfahren, welches die Hydrolyse unter Erhitzen eines Gemisches aus folgenden Bestandteilen umfasst:
(A) eines Ascorbinsäure-2-polyphosphats oder eines Salzes davon,
(B) Wasser,
(C) einer Magnesiumverbindung, die befähigt ist, Magnesiumionen in Wasser abzugeben, und
(D) einer Base, die zum Aufrechterhalten eines pH-Werts von 7 oder mehr erforderlich ist;
(4) das vorstehend in (3) beschriebene Verfahren, wobei das Ascorbinsäure-2-polyphosphat oder dessen Salz (A) eine oder mehr Verbindungen ist, die aus der aus L-Ascorbinsäure-2-triphosphat und Salzen davon, L-Ascorbinsäure-2-diphosphat und Salzen davon, und Gemischen dieser bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind);
(5) das vorstehend in (3) oder (4) beschriebene Verfahren, wobei die Magnesiumverbindung (C) eine oder mehr Verbindungen ist, die aus der aus Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumacetat, Magnesiumnitrat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Gemischen davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind);
(6) das vorstehend in (3), (4) oder (5) beschriebene Verfahren, wobei die Base (D) eine oder mehr Verbindungen ist, die aus der aus Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Erdalkalimetallhydroxiden, Erdalkalimetalloxiden, Erdalkalimetallcarbonaten, tertiären Aminen und Gemischen davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind);
(7) das vorstehend in (3), (4), (5) oder (6) beschriebene Verfahren, wobei die sowohl als Magnesiumkomponente (C) als auch als Base (D) dienende Verbindung eine oder mehr aus der aus Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat ausgewählte Verbindung ist;
(8) das vorstehend in (3), (4), (5), (6) oder (7) beschriebene Verfahren, wobei die Temperatur des Erhitzens 35°C bis zum Siedepunkt der wässrigen Reaktionslösung beträgt,
(9) das vorstehend in (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) oder (8) beschriebene Verfahren, welches nach Beendigung der Reaktion die Einstellung des pH-Werts durch Zugabe einer Säure zu der Reaktionslösung oder der verdünnten oder konzentrierten Lösung zur Ausfällung eines Phosphatsalzes und das Entfernen des Phosphatsalzes umfasst;
(10) das vorstehend in (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) oder (9) beschriebene Verfahren, welches nach Beendigung der Reaktion die Einste1'1ung des pH-Werts durch Zugabe einer Säure zu der Reaktionslösung oder der verdünnten oder konzentrierten Lösung, um ein Phosphatsalz auszufällen, und das Auflösen des ausgefällten Phosphatsalzes und, die Zugabe einer Base zu der Lösung, um das Phosphatsalz auszufällen, und das Entfernen des Phosphatsalzes umfasst;
(11) das vorstehend in (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) oder (10) beschriebene Verfahren, welches die Kristallisation eines Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salzes aus der wässerigen Reaktionslösung oder einer wässerigen Lösung nach dem Entfernen des Phosphats mit Hilfe eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels umfasst; und
(12) das vorstehend in (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) oder (11) beschriebene Verfahren, welches das Trocknen des feuchten Ascorbinsäure-2-monophosphat-Sal zes, das aus der wässrigen Reaktionslösung oder aus einer wässrigen Lösung nach dem Entfernen des Phosphats unter Verwendung eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels auskristallisiert wurde, umfasst, um das Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salz als Pulver zu erhalten.

Erfindungsgemäß kann die Struktur der Ascorbinsäure die L-Form, die D-Form und eine razemische Verbindung sein, die Erfindung wird jedoch nachstehend unter Bezugnahme auf die industriell wertvolle L-Form beschrieben.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine AsPP oder ein Salz davon enthaltende wässrige Lösung bei einem pH von 7 oder mehr in Gegenwart von Magnesiumionen vorzugsweise unter Erhitzen hydrolysiert und dadurch wird die Phosphorsäureester-Bindung von AsPP stufenweise alkalisch hydrolysiert, so dass AsMP gebildet wird. Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren sind Magnesiumionen vorhanden und der pH wird auf 7 oder mehr eingestellt, wobei die stufenweise Hydrolyse von AsPP zu AsMP im Hinblick auf das Ausmaß nahezu gleichmäßig abläuft und die Hydrolysereaktion von AsMP zu L-Ascorbinsäure kaum stattfindet.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das bei der Hydrolyse vorliegende Ion nicht gerade jedes Erdalkalimetallion sein, sondern es muß sich um Magnesiumionen handeln. Das Magnesiumion hat die Wirkung, die Hydrolysereaktion von AsPP zu AsMP zu beschleunigen, jedoch die Hydrolyse von AsMP zu L-Ascorbinsäure nicht zu beschleunigen. Der Grund dafür ist nicht klar verständlich, jedoch hält das Magnesiumion selbst unter stark alkalischen Bedingungen eine relativ milde Alkalinität aufrecht und hat geringe Wasserlöslichkeit. Es wird angenommen, dass diese Eigenschaften an der vorstehend beschriebenen Wirkung teilhaben.
Wenn beispielsweise Magnesiumoxid in der 1,7-fachen molaren Menge zu einer AsMP enthaltenden wässrigen Lösung gegeben wurde und die Lösung 6 Stunden auf 60°C erhitzt wurde, betrug die Menge des zurückbleibenden AsMP 100%. Wenn der gleiche Vorgang unter Verwendung von Calciumoxid anstelle von Magnesiumoxid durchgeführt wurde, war die Menge des verbliebenen AsMP 41 Gew.-%, was klar zeigt, dass die Bildung von L-Ascorbinsäure und darüberhinaus die Bildung von Oxalsäure durch Zersetzung von L-Ascorbinsäure stattgefunden hat. Bei dem überprüfenden Versuch, in dem Magnesiumchlorid in der 1,7-fachen molaren Menge zu einer AsMP-Natriumsalz enthaltenden Lösung gegeben wurde und 6 Stunden auf 60°C erhitzt wurde, betrug die Menge des verbliebenen AsMP ebenfalls 100 Gew.-%. Wenn jedoch der gleiche Vorgang unter Verwendung von Calciumchlorid anstelle von Magnesiumchlorid durchgeführt wurde, betrug die Menge des verbliebenen AsMP 63 Gew.-%. Die gleichen Ergebnisse wurden bei der Überprüfung unter Verwendung von Bariumionen anstelle von Calciumionen erhalten.
Magnesiumionen als solche haben die Wirkung, die Hydrolyse von AsMP nicht zu beschleunigen, jedoch Calciumionen und dergleichen haben eine davon verschiedene Wirkung.
Beispiele für das Phosphorylierungsmittel zur Herstellung von AsPP, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen Polyphosphorsäuren, wie Triphosphorsäure, Diphosphorsäure (Pyrophosphorsäure) und Metaphosphorsäure und Salze davon. Demnach umfasst AsPP gewöhnlich AsTP, AsDP und Salze und Gemische davon. Diese können mit Hilfe des Verfahrens hergestellt werden, das in der US-Patentschrift 5,149,829 und dergleichen beschrieben ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann in der Hydrolyse das Dehydratationsprodukt aus einer Ascorbinsäure und einer Polyphosphorsäure oder eines Salzes davon als solches eingesetzt werden.
Gemäß US-Patent 5,149,829 wurden L-Ascorbinsäure und ein Polyphosphatsalz, wie Natriumtrimetaphosphat, bei einer Temperatur von 33 bis 35°C umgesetzt, während der pH mit Hilfe von NaOH oder KOH auf 10,5 bis 10,7 eingestellt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die anorganische Phosphorsäureverbindung durch Ausfällen als Calciumsalz unter Verwendung von Calciumchlorid bei einer niederen Temperatur, wie 10°C, entfernt. Danach wurde der Rückstand konzentriert, aus Ethanol kristallisiert und getrocknet, um das gewünschte AsPP-Salz als Gemisch von AsMP-Salz, AsDP-Salz und AsTP-Salz zu erhalten. Bei dem Verfahren des US-Patents 5,149,829 wird die ausgefällte organische Phosphorsäureverbindung entfernt, jedoch erfindungsgemäß kann anorganische Phosphorsäure dem AsPP-Salz zugemischt sein. Wenn beabsichtigt ist, AsPP als Säure, jedoch nicht als Salz einzusetzen, kann die Säure durch Auflösen eines AsPP-Salzes in Wasser und Dekationisieren dieses erhalten werden, indem die Lösung bei niederer Temperatur durch ein stark saures Kationenaustauscherharz geleitet wird. Auch wenn beabsichtigt wird, nur reines AsTP oder nur reines AsDP als Ausgangsmaterial einzusetzen, kann das Ausgangsmaterial durch Reinigen von AsPP mit Hilfe von Chromatographie erhalten werden.
Erfindungsgemäß ist die AsPP-Konzentration, z. B. in Wasser, in geeigneter Weise etwa 1 bis 80 Gew.-%. Wenn die AsPP-Konzentration niedrig ist, läuft die Reaktion langsam ab, während dann, wenn sie übermäßig hoch ist, die Viskosität ansteigt oder das Magnesiumsalz von AsPP ausfällt. Daher ist vorzugsweise die AsPP-Konzentration im Bereich von etwa 5 bis 50 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 10 bis 30 Gew.-%.
Danach werden Magnesiumionen zu der wässrigen Lösung von AsPP oder eines Salzes davon zugesetzt. Wenn das AsPP als Salz vorliegt, wird vorzugsweise eine wasserlösliche Magnesiumverbindung, wie Magnesiumchlorid, verwendet. Wenn das AsPP als Säure vorliegt, wird vorzugsweise eine Magnesiumverbindung, die alkalische Reaktion zeigt, wie Magnesiumoxid, verwendet. Beispiele für Verbindungen, die Quellen für Magnesiumionen sind, umfassen Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumacetat, Magnesiumnitrat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Diese Verbindungen können ohne Problem einzeln oder als Gemisch verwendet werden.
Die Menge der zugesetzten Magnesiumionen ist die äquimolare Menge oder mehr, bezogen auf die Phosphorsäuregruppe von AsPP. Wenn die Alkalihydrolyse von AsPP fortschreitet, wird in der wässrigen Reaktionslösung Phosphorsäure gebildet und die gebildete Phosphorsäure reagiert mit in der wässrigen Reaktionslösung vorliegenden Magnesiumionen unter Bildung von Magnesiumhydrogenphosphat oder Magnesiumphosphat. Diese Magnesiumsalze der Phosphorsäure haben sehr geringe Löslichkeit in Wasser und scheiden sich daher ab. Infolgedessen nimmt die Menge der Magnesiumionen in der wässrigen Lösung, die für die Hydrolysereaktion notwendig sind, ab. Um daher Magnesiumionen in dem Reaktionssystem beizubehalten, auch wenn die Hydrolysereaktion von AsPP fortschreitet, ist es notwendig, dass Magnesiumionen in einer äquimolaren Menge oder mehr, bezogen auf die Phosphorsäuregruppe von AsPP vorhanden sind. Bei dieser Reaktion hat die Menge der zugesetzten Magnesiumionen keine obere Grenze, jedoch hat das Vorliegen von überschüssigen Magnesiumionen keine Wirkung auf die Reaktion und ist daher nicht von Vorteil. Die Menge des zugesetzten Magnesiums beträgt daher vorzugsweise etwa 1,1 bis 2,0 Mol, stärker bevorzugt 1,3 bis 1,8 Mol, bezogen auf die Phosphorsäuregruppe von AsPP.
Bei dem Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung wird der pH-Wert in geeigneter Weise auf 7 oder mehr eingestellt. Wenn der pH weniger als 7 beträgt, wird die stufenweise Hydrolysereaktion gemäß der Erfindung eine Säurebeschleunigte Hydrolyse und infolgedessen wird auch die Hydrolyse des angestrebten Produkts AsMP beschleunigt und dieses zersetzt sich zu L-Ascorbinsäure und Phosphorsäure. Daher muss die wässrige Reaktionslösung unter Verwendung einer geeigneten alkalischen Substanz auf einen pH-Wert von 7 oder mehr eingestellt werden. Beispiele der hier verwendeten alkalischen Substanz umfassen Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetalloxide, Erdalkalimetallcarbonate, tertiäre Amine und Gemische von zwei oder mehreren dieser. Wenn die verwendete Erdalkalimetallverbin dung Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid oder Magnesiumcarbonat ist, können der wässrigen Reaktionslösung Magnesiumionen zugeführt werden und gleichzeitig kann eine Beschleunigung der Hydrolyse von AsPP erreicht werden. Gemäß der Erfindung tritt praktisch kein Problem auf, solange der pH-Wert 7 oder mehr beträgt. Jedoch findet die Reaktion indem alkalischen Bereich, der nahe dem Neutralpunkt liegt, langsam, während die Reaktion unter stark alkalischen Bedingungen eine alkalibeständige Vorrichtung erfordert. Daher beträgt der pH-Wert vorzugsweise 8 bis 13, stärker bevorzugt 9 bis 11.
Außerdem wird erfindungsgemäß vorzugsweise ein Erhitzen durchgeführt. Wenn die Reaktion bei niederer Temperatur vorgenommen wird, ist eine sehr lange Zeit bis zur Vervollständigung der Reaktion erforderlich und die Anlage wird nicht wirksam ausgenutzt, was nachteilig ist. Daher wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 35°C bis zu dem Siedepunkt der wässrigen Reaktionslösung, stärker bevorzugt von 50 bis 90°C, durchgeführt.
Die so erhaltene AsMP enthaltende wässrige Lösung wird auf eine geeignete AsMP-Konzentration verdünnt oder konzentriert und unerwünschtes Phosphatsalz wird ausgefällt (beispielsweise ein Alkalisalz der Phosphorsäure) und durch fest-flüssig-Trennung entfernt. Zu diesem Zeitpunkt wird der pH-Wert mit einer geeigneten Säure eingestellt, um das Phosphatsalz wirksam abzuscheiden. Beispiele für diese Säure sind konzentrierte oder verdünnte Chlorwasserstoffsäure. Alternativ kann das ausgefällte Phosphatsalz mit einer Säure oder Wasser gelöst werden und durch Zugabe einer Base erneut ausgefällt werden.
In der wässrigen Lösung nach dem Entfernen des ausgefällten Phosphatsalzes, die hochreines AsMP-Salz enthält, wird das AsMP-Salz unter Verwendung eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels ausgefällt. Beispiele für das hier verwendete wasserlösliche organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton und dergleichen. Unter diesen wird Ethanol im Hinblick auf die Kosten und die leichte Wiedergewinnung bevorzugt.
Das so erhaltene feuchte AsMP-Salz wird durch Vakuumtrocknung oder Fluidbett-Trocknung getrocknet, wobei AsMP-Salz in hoher Ausbeute erhalten wird. Speziell das AsMP-Magnesiumsalz hat ausgezeichnete Beständigkeit gegenüber Wärme oder Licht und wird daher nicht nur für kosmetische Puder oder Lotionen, sondern auch beispielsweise für medizinische Produkte (z. B. Zubereitungen für die Mundhöhle, Augentropfen, Badeprodukte und dergleichen), Kosmetika (z. B. Lotionen, Emulsionen, Cremes, Packungen und dergleichen), Nahrungsmittel (z. B. Brot und dergleichen) und Tierfutter (z. B. Futter für das Züchten von Garnelen, Lachs, Yellow Tail, Aal, Karpfen und dergleichen) verwendet.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben, jedoch sollte die Erfindung nicht auf diese beschränkt angesehen werden. In den Beispielen bedeutet "%" "Gewichts-%" (Gew.-%).
Beispiel 1
300 g (1,7 Mol) L-Ascorbinsäure wurden in 1050 ml Ionenaustauscherwasser gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 48%iger NaOH auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 710 g (2,3 Mol) Natrium-trimetaphosphat zugesetzt und die Reaktion wurde 24 Stunden vorgenommen, wobei die Temperatur bei 30 bis 35°C gehalten wurde. Während der Reaktion wurde die Einstellung des pH-Werts mit 48%igem NaOH fortgesetzt, so dass der pH-Wert der wässrigen Reaktionslösung bei 10,5 bis 10,7 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 1750 ml Ionenaustauscher-Wasser zugesetzt und die resultierende Lösung wurde auf 10°C gekühlt. Zu dieser wässrigen Lösung wurden 100 ml einer 2,5 m wässrigen Calciumchlorid-Lösung zugesetzt und der pH-Wert wurde dann auf etwa 7 eingestellt, um anorganische Phosphatsalze auszufällen. Das Filtrat wurde konzentriert, um weiterhin anorganische Phosphatsalze durch Ausfällen zu 'entfernen und danach wurde AsPP-Salz mit Hilfe von Ethanol ausgefällt und zentrifugiert, wobei feuchtes AsPP-Salz erhalten wurde. Das erhaltene feuchte Salz wurde mit 50%igem Ethanol gewaschen und dann vakuumgetrocknet, wobei das als Ausgangsmaterial dienende AsPP-Salz dieses Beispiels als Gemisch von AsMP-Salz, AsDP-Salz und AsTP-Salz erhalten wurde (Ausbeute: 87%).
Danach wurden 300 g AsPP-Salz in 1500 ml ionenausgetauschtem Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde durch ein stark saures Kationenaustauscherharz geleitet und in AsPP übergeführt. Diese wässrige Lösung wurde mit ionenausgetauschtem Wasser verdünnt, so dass eine AsPP-Konzentration von 10% erreicht wurde.
Zu 1000 ml einer wässrigen Lösung, die 10% AsPP enthielt (AsMP : AsDP : AsTP = 0,035 Mol : 0,052 Mol : 0,175 Mol), wurden 48 g (1,2 Mol) Magnesiumoxid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Dann wurde die resultierende Lösung mit 48%igem NaOH auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt und 4 Stunden lang kontinuierlich erhitzt, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 75 bis 80°C gehalten wurde und wobei der pH in geeigneter Weise mit 48%igem NaOH eingestellt wurde, so dass der pH während der Reaktion ständig bei 9,5 oder mehr gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Produkt durch HPLC (Hochleistungs-Flüssigchromatographie) analysiert. Dabei wurde gefunden, dass die Menge des gebildeten AsMP 0,26 Mol betrug, dass AsTP in Spurenmengen vorhanden war und AsTP völlig abwesend war. Diese Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur (etwa 20–30°C) gekühlt und der Niederschlag wurde mit Hilfe eines Zentrifugalabscheiders entfernt.
Zu etwa 950 ml der so erhaltenen, das AsMP-Salz enthaltenden Lösung wurden über 4 Stunden 1900 ml 95%iges Methanol tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde eine Stunde lang weitergerührt, um die Lösung reifen zu lassen, und das ausgefällte feuchte AsMP-Salz wurde durch Filtration gewonnen und mit 300 ml 95%igem Methanol gründlich gewaschen.
Das erhaltene feuchte Salz wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet, wobei 94,5 g (Ausbeute 93%) AsMP-Magnesiumsalz (APM·5H₂O) mit einer Reinheit von 98% erhalten wurde.
Beispiel 2
Das als Ausgangsmaterial verwendete AsPP-Salz wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Danach wurden 300 g des AsPP-Salzes in 1500 ml ionenausgetauschtem Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde durch ein stark saures Kationenaustauscherharz geleitet und in AsPP übergeführt. Diese wässrige Lösung wurde mit ionenausgetauschtem Wasser verdünnt, so dass sie eine AsPP-Konzentration von 10% hatte.
Zu 1000 ml einer wässrigen Lösung, die 10% AsPP enthielt (AsMP : AsDP : AsTP = 0,035 Mol : 0,052 Mol : 0,175 Mol), wurden 83 g (0,86 Mol) Magnesiumcarbonat unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dann wurde der pH-Wert der resultierenden Lösung mit 40%igem KOH auf 10,5 eingestellt und es wurde kontinuierlich während 8 Stunden erhitzt, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 55 bis 60°C gehalten wurde und wobei der pH in geeigneter Weise mit 48%igem KOH eingestellt wurde, so dass der pH-Wert während der Reaktion stets bei 10,5 oder mehr gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann wurde der Niederschlag durch Einstellen des pH-Werts auf etwa 3 mit 35%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Zu der Lösung wurde Magnesiumoxid zugegeben, bis der pH-Wert 10 erreichte und danach wurde der Niederschlag mit Hilfe eines Zentrifugalabscheiders entfernt.
Zu etwa 1000 ml der so erhaltenen, das AsMP-Salz enthaltenden Lösung wurden über 4 Stunden 2000 ml 95%iges Methanol tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde eine Stunde lang weitergerührt, um die Lösung reifen zu lassen, und das ausgefällte feuchte AsMP-Salz wurde durch Filtration gewonnen und mit 300 ml 95%igem Methanol gründlich gewaschen. Das resultierende feuchte Salz wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet, wonach 92,4 g (Ausbeute 91%) AsMP-Magnesiumsalz (APM·5H₂O) mit einer Reinheit von 98% erhalten wurden.
Beispiel 3
Das als Ausgangsmaterial verwendete AsPP-Salz wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Danach wurden 300 g des AsPP-Salzes in 750 ml ionenausgetauschtem Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde durch ein stark saures Kationenaustauscherharz geleitet und in AsPP übergeführt. Der pH-Wert dieser wässrigen Lösung wurde durch Zugabe von 48%igem NaOH auf 8,5 eingestellt, um das AsPP-Natriumsalz herzustellen. Außerdem wurde die Lösung mit ionenausgetauschtem Wasser bis zu einer AsPP-Konzentration von 20% verdünnt.
Zu 1000 ml einer AsPP-Natriumsalz enthaltenden wässrigen Lösung (AsMP : AsDP : AsTP = 0,070 Mol : 0,104 Mol : 0,35 Mol), die einen AsPP-Gehalt von 20% hatte, wurden 227 g (2,4 Mol) Magnesiumchlorid zugesetzt, während bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Die resultierende Lösung wurde dann mit 48%igem NaOH auf einen pH von 8,5 eingestellt und 10 Stunden lang kontinuierlich erhitzt, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 65 bis 70°C gehalten wurde und der pH-Wert in geeigneter Weise mit 48%igem NaOH eingestellt wurde, so dass der pH während der Reaktion stets bei 8,5 gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, der pH wurde mit 48%igem NaOH auf 10 eingestellt und der Niederschlag wurde mit Hilfe eines Zentrifugalabscheiders entfernt.
Der Rückstand wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 kristallisiert, wobei AsMP-Salz in einer Ausbeute von 85 erhalten wurde.
Beispiel 4
Das als Ausgangsmaterial verwendete AsPP-Salz wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Danach wurden 600 g des AsPP-Salzes in 1500 ml ionenausgetauschtem Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde durch ein stark saures Kationenaustauscherharz geleitet und in AsPP übergeführt. Der pH-Wert dieser wässrigen Lösung wurde durch Zugabe von 40%igem KOH auf 7,5 eingestellt, um das AsPP-Kaliumsalz zu bilden. Außerdem wurde die Lösung mit Hilfe eines Verdampfers konzentriert, so dass eine AsPP-Konzentration von 30% erhalten wurde.
Zu 1000 ml einer AsPP-Kaliumsalz enthaltenden wässrigen Lösung (AsMP : AsDP : AsTP = 0,105 Mol : 0,156 Mol : 0,525 Mol), die einen AsPP-Gehalt von 30% hatte, wurden 308 g (2,6 Mol) Magnesiumsulfat in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Lösung wurde dann mit 40%igem KOH auf einen pH von 7,5 eingestellt und 16 Stunden lang kontinuierlich erhitzt, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 45 bis 50°C gehalten wurde und wobei der pH-Wert mit 40%igem KOH in geeigneter Weise eingestellt wurde, so dass der pH während der Reaktion stets bei 7,5 oder mehr gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, 1000 ml ionenausgetauschten Wassers wurden zugesetzt, der pH wurde mit 40%igem KOH auf 10 eingestellt und der Niederschlag wurde mit Hilfe eines Zentrifugalabscheiders entfernt.
Der Rückstand wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 kristallisiert, wobei AsMP-Salz in einer Ausbeute von 81 erhalten wurde.
Vergleichsbeispiel 1
Das als Ausgangsmaterial verwendete AsPP-Salz wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wonach AsPP unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes hergestellt wurde.
Die Reaktion wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Calciumoxid anstelle von Magnesiumoxid verwendet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der Niederschlag wurde mit Hilfe eines Zentrifugalabscheiders entfernt.
Die so erhaltene das AsMP-Salz enthaltende Lösung wurde mit Methanol kristallisiert und getrocknet, wonach AsMP-Salz mit einer Reinheit von 74% in einer Ausbeute von 41% erhalten wurde. In dieses AsMP-Salz war eine große Menge an Oxalsäure eingemischt.
Nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann ein Ascorbinsäure-2-monophosphatsalz mit hoher Reinheit und verminderter Verfärbung in günstiger Weise und in hoher Ausbeute hergestellt werden.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens erhaltenen Ascorbinsäure-2-phosphatsalze, wie Magnesium-L-ascorbinsäure-2-monophosphat, können in Kosmetika, Futtermitteln, medizinischen Produkten, Nahrungsmittelzusätzen und dergleichen verwendet werden.
Die Erfindung wurde ausführlich und mit Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen beschrieben, es ist jedoch für den Fachmann ersichtlich, dass sie verschiedenen Änderungen und Modifizierungen unterworfen werden kann, ohne dass von dem Konzept und dem Bereich der Erfindung abgewichen wird.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salzes, welches die Hydrolyse eines Ascorbinsäure-2-polyphosphats oder eines Salzes davon in Gegenwart von Magnesiumionen bei einem pH von 7 oder mehr umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die Hydrolyse eines Reaktionsprodukts von Ascorbinsäure und einer Polyphosphorsäure oder eines Salzes davon in Gegenwart von Magnesiumionen bei einem pH von 7 oder mehr umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, welches die Hydrolyse unter Erhitzen eines Gemisches aus folgenden Bestandteilen umfaßt: (A) eines Ascorbinsäure-2-polyphosphats oder eines Salzes davon, (B) Wasser, (C) einer Magnesiumverbindung, die befähigt ist, Magnesiumionen in Wasser abzugeben, und (D) einer Base, die zum Aufrechterhalten eines pH-Werts von 7 oder mehr erforderlich ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Ascorbinsäure-2-polyphosphat oder dessen Salz (A) eine oder mehr Verbindungen ist, die aus der aus L-Ascorbinsäure-2-triphosphat und Salzen davon, L-Ascorbinsäure-2-diphosphat und Salzen davon, und Gemischen dieser bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind).
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Magnesiumverbindung (C) eine oder mehr Verbindungen ist, die aus der aus Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumacetat, Magnesiumnitrat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Gemischen davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind).
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei die Base (D) eine oder mehr Verbindungen ist, die aus der aus Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Erdalkalimetallhydroxiden, Erdalkalimetalloxiden, Erdalkalimetallcarbonaten, tertiären Aminen und Gemischen davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind).
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei das Erhitzen bei einer Temperatur von 35°C bis zum Siedepunkt der wässerigen Reaktionslösung erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches nach Beendigung der Reaktion die Einstellung des pH-Werts durch Zugabe einer Säure zu der Reaktionslösung oder der verdünnten oder konzentrierten Lösung, um ein Phosphatsalz auszufällen, und das Entfernen des Phosphatsalzes umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, welches nach Beendigung der Reaktion die Einstellung des pH-Werts durch Zugabe einer Säure zu der Reaktionslösung oder der verdünnten oder konzentrierten Lösung zur Ausfällung eines Phosphatsalzes und das Auflösen des ausgefällten Phosphatsalzes und die Zugabe einer Base zu der erhaltenen Lösung zur Ausfällung des Phosphatsalzes und das Entfernen des Phosphatsalzes umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welches die Kristallisation eines Ascorbinsäure-2-monophosphat-Salzes aus der wässerigen Reaktionslösung oder einer wässerigen Lösung nach dem Entfernen des Phosphats mit Hilfe eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels umfaßt.