CH297192A - Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-phosphorsäureester. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     Lactoflavin-phosphorsäureester.       Die     vorliegende    Erfindung     betrifft    die  Herstellung des     Lactoflavin-phosphorsäure-          esters.     



       Lactoflavin    (Vitamin     B2)    ist schwer lös  lich in Wasser (etwa 12 mg in 100 cm' Wasser  bei     17,5     C). Die Salze des     Lactoflavin-phos-          phorsäureesters    sind dagegen recht gut lös  lich und eignen sich besonders für die orale  oder     parenterale        Verabreichung    von     Lacto-          flav    in.

   Die schwache     Löslichkeit    von     Lacto-          flav    in in den meisten Lösungsmitteln macht  es aber sehr schwierig, die     Lactoflavinester     von     anorganischen.    Säuren herzustellen. Die  Schwierigkeit der     Esterifizierung    konnte wohl       dadurch    teilweise behoben werden, dass das       Lactoflavin        in        Pyridinlösung        esterifiziert     wird.

   So ist in der Literatur ein Verfahren zur  Herstellung von     Lactoflavin-phosphorsäure-          ester    beschrieben, wonach das     Lactoflavin          mittels        Phosphoroxychlorid    in     Pyridinlösung          phosphoryliert    wird.     Immerhin    ist die Verwen  dung von     Pyridin    nicht ohne Nachteile, denn       Pyridin    ist kein besonders gutes Lösungsmit  tel für     Lactoflavin,    so dass grosse Mengen da  von gebraucht werden müssen.

   Die Aufarbei  tung der Reaktionsmischung begegnet denn  auch erheblichen     Schwierigkeiten.    Die Ver  wendung von     Phosphorpentoxyd    an Stelle des       Phosphoroxychlorids    ist in der     Beschreibung     dieses Verfahrens auch erwähnt, allerdings  ohne Einzelheiten.

   Phenol ist dagegen ein be  friedigendes     Lösungsmittel    für     Lactoflavin,     und es ist als solches schon zur     Veresterung       von     Lactoflavin    mit organischen Säuren,     wie          Zitronensäure,    Weinsäure     und        Maleinsäure,     gebraucht worden     (amerikanische    Patent  schrift Nr. 2449003) ; die     Temperatur        wird     hierbei zwischen 100  C und 185  C gehalten.  



  Es     wurde    nun gefunden, dass     Lactoflavin-          phosphorsäureester    in guter Ausbeute durch       Phosphorylierung    von     Lactoflavin    bei wenig  erhöhten Temperaturen mittels     Phosphor-          pentoxyd    in Phenol, in welchem beide     löslich     sind, hergestellt werden kann.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her  stellung des     Lactofiavin-phosphorsäureesters     ist dadurch gekennzeichnet, dass in Phenol  gelöstes     Lactoflavin    mit     Phosphorpentoxyd     bei     Temperaturen    unterhalb 100  C, zweck  mässig zwischen etwa 20  C und 40 C, be  handelt     wird.     



  Da Phenol bis zu 43  C fest ist, kann es  nötig sein, so viel     inertes        organisches    Lö  sungsmittel     zuzusetzen,    dass das Phenol bei  der erwünschten Reaktionstemperatur ver  flüssigt     wird.    Unter     inerten        Lösungsmitteln     werden solche organischen     Lösungsmittel    ver  standen, die weder mit dem     Lactofiavin    noch  mit dem     Phosphorpentoxyd    bzw. dem Phe  nol chemisch reagieren.

   Solche Lösungsmit  tel sind beispielsweise Chloroform,     Äthylen-          dichlorid    und andere     polyhalogenierte        Alkäne          sowie    Benzol.  



       Zweckmässigerweise        wird    das     Lactoflavin,     wenn nötig, durch Erwärmen, zunächst im  Phenol bzw. in     einer    Lösung von Phenol     in         einem     inerten    Lösungsmittel aufgelöst, und  die erhaltene Flüssigkeit sodann, nach Ab  kühlung auf die gewollte Reaktionstempera  tur, mit dem     Phosphorpentoxyd    versetzt. Die  Umsetzung ist nach etwa 5 Stunden oder       weniger,    je nach der Temperatur, beendet.  Das Arbeiten bei der     bevorzugten    Tempera  turspanne bewirkt eine geringere Bildung von  Nebenprodukten.  



  Die     Struktur    des     EndprodlLktes    ist nicht       mit    Sicherheit bekannt, doch besteht es wahr  scheinlich zur Hauptsache aus dem     Lacto-          flavin-.5'-phosphorsäureester.    Das erhaltene  Produkt kann mit Vorteil über das entspre  chende     Monodiäthanolaminsalz    gereinigt  werden.  



       Beispiel:     Eine Mischung von 3,76 Gewichtsteilen  trockenem     Lactoflavin,    120 Gewichtsteilen  Phenol und 40 Raumteilen trockenem Chlo  roform wird unter Rühren erhitzt, bis man  eine klare Lösung erhält. Nach Kühlen auf  20 C werden 5 Gewichtsteile     Phosphorpent-          oxyd    zugefügt und die     Mischung    bei Raum  temperatur während 5 Stunden gerührt. Die  klare rote Lösung     wird    hernach in 500 Raum  teilen trockenen Äther gegossen und die Mi  schung während 16 Stunden gekühlt.

   Der  gelbe Niederschlag wird     abfiltriert,    mit     trok-          kenem    Äther gut gewaschen und sofort im  Vakuum über     Phosphorpentoxyd    getrocknet.  



  Die trockene Masse wird in 10 Raumteilen       konzentrierter    Salzsäure gelöst, und die klare  rote Lösung     wird    während 2 Stunden bei  Raumtemperatur gehalten. 30 Raumteile  Wasser werden zugegeben und die Mischung  während 16 Stunden gekühlt.

   Der orange  farbige Niederschlag wird     abfiltriert,    mit ver  dünnter     3-n-Salzsäure    und Aceton gewaschen  und im Vakuum über     Phosphorpentoxyd          getrocknet.    Das so erhaltene Produkt (3,1  Gewichtsteile,     68 /o)    besteht     hauptsächlich     aus     Lactoflavin-monophosphorsäureester.    Bei       potentiometrischer        Titration    zeigt die Säure         p"    -Sprünge bei PH 4,4 und     pH    8,4; die Alkali     -          aufnahme    beträgt an diesen Stellen 92% bzw.

         87der    theoretischen Werte.  



  Das Produkt kann auf folgende Weise  durch Umwandlung in das     Monodiäthanol-          aminsalz    weiter gereinigt werden:  1,5 Gewichtsteile der rohen Säure werden  mit einer Lösung von     0,55    Gewichtsteilen     Di-          äthanolamin    in 20 Raumteilen destilliertem  Wasser gerührt. Die erhaltene trübe Lösung  wird durch Filtration durch Zellstoff     -.Marke           Hyflo     geklärt.

   Das Filtrat und die Wasch  wasser werden durch Verdampfen im Va  kuum auf die Ausgangsmenge von 20 Raum  teilen eingeengt, das     p,    der Lösung wird mit  Essigsäure auf 4,9 eingestellt und das Salz  durch Zusatz von 200 Raumteilen Alkohol  ausgeschieden. Nach Stehen über Nacht     wird     die     überstehende    Lösung dekantiert, der  Rückstand wird filtriert und mit Alkohol und  Aceton gewaschen.

   Das gewonnene     Produkt.     (1,3     Gewichtsteile)    hat. einen Schmelzpunkt  von ?09-210  C und erweist sich bei der Ana  lyse als     Dihydrat    des     Monodiäthanolamin-          salzes    des     Lactoflavin-monophosphorsäure-          esters.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Lacto- flavin-phosphorsäureester, dadurch gekenn zeichnet, dass in Phenol gelöstes Lactoflavin -mit Phosphorpentoxyd bei einer Temperatur unterhalb 100 C behandelt wird. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Phenol vor gängig der Reaktion mit einem mit Phenol mischbaren inerten organischen Lösungsmit tel vermischt und die Reaktion bei einer Tem peratur zwischen 20 C und 40 C durch geführt wird.